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Dissertations / Theses on the topic 'Toxicologic pathology'
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1
Hard, Gordon Charles. "Renal Carcinogenesis: Animal Models, Toxicologic Pathology And Risk Assessment." Thesis, The University of Sydney, 2015. http://hdl.handle.net/2123/13990.
Full textAbstract:
This thesis presented for Doctor of Veterinary Science is a collection of 50 papers dealing with aspects of experimental renal carcinogenesis published in peer-reviewed cancer research, pathology and toxicology journals, or in one case, in a WHO International Agency for Research on Cancer (IARC) volume. The work, conducted from 1979 since award of Doctor of Science to the present (2014), concerns the further development of animal models of kidney cancer, the modes-of-action of certain chemical compounds in the induction of renal toxicity and carcinogenesis, and toxicologic pathology of the rodent renal response to chemically-mediated injury. For the last decade or more, the intent of the papers has been to help inform the risk assessment process by defining the relevance of certain aspects of laboratory animal renal carcinogenesis for assessing chemical hazard in humans. Hence, the title selected for this thesis is “Renal Carcinogenesis: Animal Models, Toxicologic Pathology, and Risk Assessment”. The papers are presented in 10 sections, the first of which continues the theme of developing animal models of renal cancer. The papers in Section 2 represent an extension of previous studies with an in vivo model of chemical induction of renal tumors in rats by administration of a single dose of dimethylnitrosamine (DMN). DMN is capable of inducing two types of tumors with high incidence in rats, renal mesenchymal tumor (RMT) and renal tubule tumor (RTT). One of the papers in this section traces the sequence of target cell events involved in the acute toxicologic response of rat kidney to the carcinogen. The DMN model also enabled development of in vitro correlates of these two tumor types, and the present (as well as some previous) studies confirmed that malignant mesenchymal or epithelial cell lines could be established from DMN-treated rats within a few hours or days following administration of the single dose of carcinogen. The papers in Section 3 comprise an extension of this in vitro work, focusing on renal tubule tumor as it has greater significance for humans. Section 4 contains papers representing research on hyaline droplet nephropathy and its involvement in renal tubule tumor induction in the male rat. One paper, a review of the syndrome and its pathology, was used for the US Environmental Protection Agency statement on the science policy for chemicals inducing renal tubule tumors through this mechanism. Section 5 describes the Author’s work supporting the conclusion that spontaneous progressive nephropathy (CPN), a frequent confounding factor for kidney in rat safety evaluation studies, is, in itself, a risk factor for a low incidence of renal tubule tumor development in rats. Dose-related exacerbation by chemicals of CPN to advanced stages of severity is often associated with a low incidence of renal tubule tumors, an outcome which can be attributed as a direct effect of the chemical, and in consequence, misclassification of the chemical as a renal carcinogen. Section 6 contains papers that have contributed to the recognition of a morphologically distinctive form of renal tubule tumor encountered in rat toxicology studies that is of spontaneous origin and independent of chemical treatment. Section 7 contains papers studying the pathology of certain fungal toxins exhibiting toxicity for the kidney, including ochratoxin A and fumonisin B1. For some time ochratoxin A has been considered to be involved in the etiology of Balkan Endemic Nephropathy (BEN), a chronic renal condition linked with renal pelvic carcinoma, occurring in subsistence-farming communities along the tributaries of the Danube River in certain parts of Eastern Europe. Section 8 contains papers either reviewing the information on mechanisms of renal carcinogenesis in rodents, or papers contributing to recognition of key events in chemically-induced rodent kidney carcinogenesis for use in hazard evaluation in human risk assessment. In Section 9 the papers describe the toxicologic pathology induced by several unrelated chemicals in rat kidney, namely ethoxyquin, ethylene glycol, and melamine. In the case of ethoxyquin, lesions in the rat kidney had been previously (and incorrectly) considered to be preneoplastic, while ethylene glycol was studied to determine the potential contribution of toxicokinetic differences as a basis for variability in rat strain sensitivity. Melamine was involved in an epidemic of kidney injury in infants in China due to consumption of adulterated infant milk formula. The last section of papers, Section 10, contains publications solicited mainly by the Society of Toxicologic Pathology, or IARC, providing diagnostic guidelines for toxicologic pathology of non-proliferative and proliferative lesions of the rat and mouse kidney. Section 11 is a list of titles of invited book chapters reviewing aspects of renal carcinogenesis and toxicologic pathology, while Section 12 provides a list of other paper titles published in the peer-reviewed literature during the period covered by this thesis, that is, from 1979 to 2014.
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Frank, Evan A. "Toxicology and Mechanisms of Lung Responses to Carbon Nanotube Exposures." University of Cincinnati / OhioLINK, 2015. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=ucin1448037426.
Full text
3
Sargeant, Aaron Matthew. "Preclinical Efficacy and Safety Evaluation of Novel Small-Molecule Targeted Agents for the Prevention and Treatment of Prostate Cancer." The Ohio State University, 2009. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=osu1243948876.
Full text
4
Lourens, Denise. "The epidemiology, pathology and toxicology of suicide." Master's thesis, University of Cape Town, 1998. http://hdl.handle.net/11427/26780.
Full textAbstract:
Complete suicides and parasuicides are a major cause of death and disability in South Africa and the rest of the world. The epidemiology, pathology and toxicology of complete suicides were investigated in this study. All the complete suicide cases, which were presented to Salt River Medicolegal Laboratory over a period of one year (1 January 1997 - 31 December 1997), were analysed. The candidate personally conducted 148 of the alleged 180 suicide cases that presented in this time period (82%). The candidate did all the follow up investigations herself. The main findings were: 1. The male to female ratio was 5: 1. (131: 26) 2. Shooting and hanging were the most commonly used methods. 3. The racial distribution of violent deaths showed a high rate of suicides amongst the White population. 4. Suicides accounted for the Joss of young lives, the average age being 37,8 years. The mean age was 34 years. 5. Most victims committed suicide in and around their own homes. 6. The majority did not leave suicide notes. 7. Psychiatric disorders, poor health, arguments with close family members and friends, financial problems and long-standing relationship problems were the most common reasons for the suicides. 8. Suicides by prisoners accounted for 3,8% of the study (6 cases). 9. Two cases of double suicide (group suicide) were identified. 10. Five cases of homicide-suicide were identified in the study material. 11. One case of an attempted suicide by means of a high-speed motor vehicle accident, followed by the successful suicide by other means, was identified.
5
Xavier, Fabiana Galtarossa. "Intoxicação por aldicarb (\"chumbinho\"): I. Estudo das alterações post mortem microscópicas em cães e gatos - II. Avaliação dos efeitos tóxicos agudos em camundongos." Universidade de São Paulo, 2008. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/10/10133/tde-22122008-145055/.
Full textAbstract:
O presente trabalho propôs estudar as alterações microscópicas observadas em 100 casos de intoxicação por aldicarb em cães e gatos e os efeitos agudos (14 dias) induzidos por esse praguicida em camundongos após a administração de dose única oral, avaliando-se as alterações clínicas, laboratoriais, microscópicas e ultraestruturais. As principais lesões microscópicas em cães e gatos foram observadas nos pulmões (congestão, edema, hemorragia, enfisema e atelectasia), fígado (congestão, degeneração vacuolar e hemorragia) e rins (congestão, hemorragia e nefrose). Nos demais órgãos, apenas alterações circulatórias (congestão e hemorragia) foram encontradas. Em ambas espécies, considerando as alterações significantes de acordo com a faixa etária, observou-se que os animais idosos apresentaram o maior grau de intensidade de degeneração vacuolar hepática e que a congestão renal foi mais intensa nos adultos. Em camundongos, observou-se que: 1) doses superiores a 0,08 mg/kg de aldicarb promoveram a morte de todos os animais em 2,6 - 4,7 minutos após a exposição, sendo o óbito precedido por convulsões; 2) a dose de 0,08 mg/kg promoveu o rápido aparecimento dos sinais clínicos clássicos da intoxicação por anticolinesterásicos, com duração de 45 - 120 minutos, sendo esta a dose escolhida para os demais experimentos in vivo; 3) os camundongos expostos mostraram consumo de água superior ao do grupo controle até o 5° dia após a exposição e inferior a partir do 10° dia até o término do experimento (14º dia); 4) quanto ao consumo de ração, de forma geral, camundongos expostos ao praguicida consumiram menos que os não expostos, sendo o ganho de peso inferior ao do grupo controle nas primeiras 48 horas após a intoxicação; 5) as alterações histopatológicas, como observado em cães e gatos, ocorreram principalmente nos pulmões (edema, congestão e hemorragia), fígado (congestão e degeneração vacuolar, principalmente em zona 3) e rins (congestão, hemorragia e nefrose), sendo que as alterações degenerativas em fígado e rins foram significantemente mais intensas até 48 horas após a exposição; 6) na avaliação ultraestrutural (microscopia eletrônica de transmissão) após 24 e 48 horas da exposição, foi observada a presença de tumefação celular e mitocondrial e, após 48 horas, a presença de vacúolos citoplasmáticos hepáticos, os quais continham gordura pela avaliação histoquímica; nos rins foram observadas também desorganização, tumefação e despregamento celulares, além da presença de conteúdo intratubular; 7) os principais achados do hemograma foram a diminuição no número de hemácias após 24 horas da exposição e leucopenia, que persistiu ate o 7° dia da intoxicação; 8) entre as alterações bioquímicas relevantes estão o aumento da glicemia e da amilase após 24 horas da exposição, bem como dos triglicerídeos e da creatinina até 48 horas após o quadro agudo; 9) os principais achados nos ensaios de imunotoxicidade foram o aumento do peso relativo do timo e da celularidade do baço, bem como a diminuição da celularidade da medula óssea nas primeiras 48 horas após a exposição; 10) avaliando-se a indução de morte celular por apoptose e/ou necrose pelo aldicarb em hepatócitos e leucócitos in vitro, constatou-se que o aldicarb promove tanto apoptose quanto necrose de leucócitos de camundongos e que é capaz de aumentar a porcentagem de hepatócitos com apoptose, tanto in vivo quanto in vitro. Tomando-se estes resultados em conjunto, foi possível constatar que a exposição oral aguda grave ao aldicarb produz efeitos nocivos graves, principalmente nos pulmões, fígado, rins, pâncreas e sistema imune, notadamente nas primeiras 48 horas após a exposição.The present study evaluated microscopic post mortem findings in 100 cases of aldicarb intoxication in dogs and cats and the acute toxicity in mice induced by a single dose of aldicarb, assessing the clinical, laboratorial, microscopic and ultrastructural alterations caused by aldicarb up to 14 days after exposition. The most commonly affected organs in dogs and cats were lung (congestion, edema, hemorrhage, emphysema and/or atelectasy), liver (congestion, vacuolar degeneration and/or hemorrhage) and kidney (congestion, hemorrhage and/or nephrosis); the other organs showed circulatory alterations, as congestion and hemorrhage. Considering both species and age we observed that old animals had the most intensity of hepatic vacuolar degeneration and the adult animals the most intensity of renal congestion. Experimental oral aldicarb poisoning resulted in death if mice were exposed to more than 0.08mg/kg, preceded by seizures. Rapid and classical symptoms of anticholinesterase poisoning occurred within 45 minutes to 2 hours after exposure to 0.08mg/kg of oral aldicarb. Animals exposed to 0.08mg/kg of aldicarb presented increased water intake until day 5, followed by decreased water intake from day 10 to day 14 after exposure to the drug in comparison to control animals. Food intake was also decreased in the experimental group. Blood analyses revealed decreased erythrocyte count and leukopenia started 24 hours after exposure and persistent for 7 days. Hyperglycemia, hypertriglyceremia, elevation of amylase and creatinine happened after 24 to 48 hours after exposure. Microscopic evaluation revealed: (i) lung edema, pulmonary congestion and/or pulmonary hemorrhage; (ii) liver congestion and zonal vacuolar degeneration of the liver; (iii) renal congestion, nephrosis and/or kidney hemorrhage. Those alterations were more prominent after 24 to 48 hours of exposure to aldicarb. Ultrastructural analysis (transmission electron microscopy) demonstrated: (i) cellular edema and mitochondrial swelling after 24 and 48 hours after exposure to aldicarb; (ii) lipid vacuoles in hepatocytes after 48 hours of exposure; (iii) renal tubular epithelium disorganization with swelling and intratubular cell exfoliation. Increased thymus/body weight ratio and spleen cellularity and decreased bone marrow cellularity were also found after 48 hours of aldicarb exposure. Aldicarb was able to induce leukocyte dead by necrosis and/or apoptosis in vitro and hepatocyte apoptosis in vivo and in vitro. Altogether, our findings demonstrated that acute oral exposure to aldicarb induces toxic effects mainly to the lungs, liver, kidneys, pancreas, and immune system. Those effects are more evident up to 48 hours after intoxication.
6
Doit, Catherine. "Toxicologie de la D-pénicillamine." Paris 5, 1988. http://www.theses.fr/1988PA05P095.
Full text
7
Jepson, Paul David. "Pathology and toxicology of stranded harbour porpoises (Phocoena phocoena in UK waters." Thesis, Royal Veterinary College (University of London), 2003. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.406450.
Full text
8
Allen, Jeremy George. "Studies of the pathogenesis, toxicology and pathology of lupinosis and associated conditions." Thesis, Allen, Jeremy George (1989) Studies of the pathogenesis, toxicology and pathology of lupinosis and associated conditions. PhD thesis, Murdoch University, 1989. https://researchrepository.murdoch.edu.au/id/eprint/53693/.
Full textAbstract:
Lupinosis is caused by phomopsins, which are toxic metabolites of the fungus Phomopsis leptostromiformis. This thesis records a series of studies of aspects of the pathogenesis, toxicology and pathology of lupinosis and associated conditions.
A sheep bioassay developed for the estimation of phomopsins-associated toxicity in feed samples infected with Phomopsis leptostromiformis is described. Toxicity ratings provided by this bioassay were compared with results provided by a nursling rat bioassay and a chemical assay for phomopsin A. There was a poor correlation between the results from the two bioassays, but results from the sheep bioassay correlated well with those from the chemical assay.
The procedure for scoring microscopic liver damage in the sheep bioassay was modified to enable assessment of the severity of lupinosis in sheep grazing toxic lupin stubbles for various periods. Individual sheep were awarded liver injury scores as a measure of the severity of their lupinosis. The microscopic changes assessed had a dynamic interrelationship with each other, and with other parameters including the daily intake of phomopsins and the period over which they were consumed. For this reason liver injury scores could only be used to compare the severity of lupinosis in sheep in individual experiments, and at the same times during experiments. Nevertheless, liver injury scores proved to be a valuable experimental tool and were used in several of the investigations reported in this thesis.
The roles of copper and the hepatic microsomal enzymes in the pathogenesis of lupinosis were examined. It was established that copper accumulates in the liver of sheep with subacute and chronic lupinosis. The concentration of copper in the liver was positively correlated with the degree of liver injury. It was also found that the degree of liver injury was correlated positively with the concentration of selenium and negatively with the concentration of zinc.
Induction of the hepatic microsomal enzymes with DDT and phenobarbitone, and inhibition with SKF 525A and carbon disulphide, did not alter the toxicity of phomopsin A in rats. However, the toxicity in both males and females was significantly increased when hepatic microsomal enzymes were inhibited by adrenalectomy, and was significantly increased in males only when they were inhibited by cobalt chloride.
Toxicological studies established 50% lethal doses for phomopsin A in sheep and pigs following a single subcutaneous administration, and in sheep following a single oral administration and daily oral administrations. Sheep were approximately 40 times more susceptible than pigs to phomopsin A, and in sheep phomopsin A was approximately 65 times more toxic following a single subcutaneous injection rather than a single oral administration.
It was demonstrated that only the Biotype A strains of P. leptostromiformis were toxicogenic when grown on autoclaved wheat. The different strains of this biotype had varying potentials to produce phomopsin A. Evidence for a toxic phomopsin additional to phomopsins A and B is presented, and it was referred to as phomopsin C.
Aspects of the pathology, clinical chemistry and haematology of experimental phomopsins toxicosis in sheep and rats, which complemented or differed from previous descriptions, are reported. Special attention was given to lupinosis-associated spongy degeneration of the brain and lupinosis-associated myopathy in sheep. Specific experiments conducted to study the pathogenesis and pathology of these conditions are documented.
9
Dezfulian, A. Rahman. "Microscopical application of design based stereological methods in histopathology and toxico-pathology." Thesis, University of Liverpool, 1995. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.284162.
Full text
10
Dorlhiac, Bénédicte. "Rôle des acariens domestiques en pathologie allergique." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2M193.
Full text
11
Eppert, Bryan L. "Autoimmune Mechanisms in Cigarette Smoke-Induced Inflammation and Pathology." University of Cincinnati / OhioLINK, 2013. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=ucin1382950967.
Full text
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Thurmond, Thane S. "Indomethacin Reduces Splenic Red Pulp Macrophage Populations in Female New Zealand White Rabbits." Digital Commons @ East Tennessee State University, 1995. https://dc.etsu.edu/etd/2807.
Full textAbstract:
In an effort to elucidate the mechanism by which indomethacin (IN) attenuates the stimulatory effect of estradiol (E$\sb2$) on rabbit splenic red pulp macrophages (RPM), thirty-nine female New Zealand White rabbits were divided into 10 groups: ovariectomized (OVX), OVX/IN at 0.1 and 5.0 mg/kg body weight (bw)/day; sham OVX (SOVX), SOVX/IN at 0.1 and 5.0 mg/kg bw/day; OVX/25 mg E2, OVX/25 mg E$\sb2$/IN at 0.1 and 5.0 mg/kg bw/day; intact Control. Quantitative changes in RPM population in response to the treatments were measured using a 0 to 4 histologic grading scale. Estradiol treatment resulted in increased RPM grade when compared to the OVX non-E$\sb2$ groups. Indomethacin addition decreased mean RPM grade in the SOVX/IN 5.0 group when compared to its E$\sb2$ control group. Indomethacin administration had no significant effect on levels of PGE$\sb2$ in the spleen, blood or urine (p $>$.05). Hematocrits were reduced in both OVX and OVX/E$\sb2$ groups and this decrease was exacerbated by the high IN dose. The results from this study suggest that the effect of IN on E$\sb2$-induced RPM activation may be mediated through a non-prostaglandin pathway. The observed hematocrit changes are possibly the result of direct action of IN and E$\sb2$ on erythrocytes. To further investigate whether a direct interaction of IN and E$\sb2$ with rabbit erythrocytes may be responsible for the decreases in hematocrit observed in vivo, an in vitro study was conducted to determine the effect of these drugs on erythrocyte fragility characteristics. Two ml aliquots of treated New Zealand White rabbit whole blood were assayed as; Control, IN (9.6 $\mu$g/ml), E$\sb2$ (500 pg/ml) and IN plus E$\sb2$, for changes in erythrocyte fragility. Osmotic (OF) and mechanical (MF) fragility were evaluated under approximate physiological conditions by measurement of hemoglobin release at 545 nm. Blood samples at 39.5$\sp\circ$C were assayed immediately after drug addition (initial) and again 4 hours after incubation (final). Eight replicates of each experiment were run. Results of the OF assays showed a significant increase (p $<$.05) in mean 50% hemolysis point between IN (final) and IN plus E$\sb2$ (final) when compared to their mean initial values and to the mean final Control value. The OF hemolysis dispersion was increased by IN and IN plus E$\sb2$ treatment when final values were compared to initial values. The mean final values for MF increased with IN, E$\sb2$ and IN plus E$\sb2$ treatment versus the mean final Control value (p $<$.05). While the increase in MF from IN was greater than that from E$\sb2$, the MF from the combination (IN plus E$\sb2$) was not greater than from IN alone (p $>$.05). The IN-induced increases in both OF and MF indicate a difference in degrees of interaction with the erythrocyte from that of E$\sb2$, which only affected MF and whose effect was not additive or synergistic with that of IN. The in vitro experimental results demonstrate that the increased fragility produced by IN and E$\sb2$ on rabbit erythrocytes may account for the observed in vivo reduction in hematocrit. Increased erythrocyte fragility would also lead to their accelerated clearance from the circulation by splenic RPM and subsequent increases in activity of these macrophages. This elevation in splenic RPM population may also be enhanced by direct E$\sb2$ stimulation of macrophage proliferation.
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Hanna, Robert Edmund Barrie. "Studies of the functional morphology, immunogenicity, epizootiology and toxicological pathology of Fasciola spp. and other helminth parasites of veterinary significance." Thesis, Queen's University Belfast, 2016. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.706686.
Full textAbstract:
The peer-reviewed publications presented in this thesis are organized in seven 'themes’, each presenting a collation of related studies dealing with a particular aspect of structure, physiology, immunology, biology or toxicological pathology of the liver fluke Fasciola spp., or other helminth parasites of clinical / economic significance for domestic livestock and fish. Theme 1 addresses the development of in vitro methods for the study of Fasciola, including cytological and immunological investigations on adult worms and on juvenile migrating stages. In Theme 2, the structure and immunogenicity of the tegument of Fasciola is examined in detail, and the application of novel approaches such as immunogold labelling and monoclonal antibody technology is introduced. Theme 3 presents international collaborative studies on the biology, structure and ecology of paramphistomes (rumen flukes) of buffaloes, cattle, sheep and goats in India. The principles of population analysis for larval trematodes are further developed in Theme 4. The studies compiled in Theme 5 describe the structure and biology of certain trematode flukes that are parasitic on marine and freshwater food fishes in India. In Theme 6, a series of studies describing the morphological and ultractructural changes that occur in liver flukes subjected to treatment with anthelmintic drugs in vitro and in vivo present new evidence on the biochemical mode of action of such chemotherapeutic agents, and on the ability of fluke populations to develop drug resistance to them. Certain of these studies have revealed hitherto unreported aspects of fluke reproduction such as facultative parthenogenesis. In the studies collated in Theme 7, anthelmintic resistance and strategic control of helminth infections in ruminants in Northern Ireland are examined using archived diagnostic records and analysis of questionnaires distributed to farmers throughout the province. Theme 8 compiles published review articles in Parasitology, while Theme 9 presents a few studies unrelated to Parasitology.
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Grabowski, Nadège. "Toxicologie pulmonaire de nanoparticules biodégradables : effets cytotoxiques et inflammatoires sur cellules épithéliales et macrophages." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01016697.
Full textAbstract:
Ce projet de thèse se propose d'évaluer le devenir, la cytotoxicité et la réponse inflammatoire pulmonaire in vitro suite à l'exposition aux nanoparticules, et plus particulièrement vis-à-vis de la région alvéolaire.Les nanoparticules étudiées sont formulées à base d'acide poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) (polymère biodégradable), stabilisées, ou non, par différents polymères de surface (alcool polyvinylique (PVA), chitosane (CS), pluronic F68 (PF68)). Les nanoparticules ont une taille d'environ 200 nm, et présentent des charges de surface neutre (PLGA/PVA), positive (PLGA/CS) ou négative (PLGA/PF68 et PLGA sans stabilisant). Des nanoparticules non-biodégradables de dioxyde de titane (TiO2) et de polystyrène ont été choisies comme contrôle positif. Pour mimer les conditions alvéolaires, la lignée cellulaire A549 d'épithélium alvéolaire humain a été utilisée en mono-culture et en co-culture en contact direct avec des macrophages différenciés de monocytes humains (lignée THP-1). Les caractérisations phénotypique et microscopique de la co-culture, ont confirmé la présence de deux types cellulaires viables et en contact. Le CD14, récepteur membranaire exprimé uniquement par les macrophages, sera utilisé pour identifier chaque sous-population cellulaire. D'autre part, l'analyse du récepteur CD54 a montré la présence d'interactions intercellulaires en co-culture : exprimé uniquement par les macrophages en mono-culture, il est exprimé par les deux sous-populations cellulaires en co-culture. Ces interactions ont été confirmées lors de la quantification des cytokines sécrétées après exposition au lipopolysaccharide: les niveaux de sécrétions en co-culture étant jusqu'à 5 fois supérieurs aux niveaux théoriques (issus de la somme des sécrétions en mono-culture).L'analyse en microscopie confocale a confirmé que les nanoparticules sont internalisées par chaque type cellulaire, Les cinétiques d'internalisation suivies en cytométrie en flux ont montré que les nanoparticules de charge de surface négative sont internalisées en plus grande quantité que les autres, quelque soit le type cellulaire, en mono ou en co-culture, selon un mécanisme énergie-dépendant. Enfin, en co-culture, les macrophages internalisent davantage de nanoparticules que les cellules épithéliales.La cytotoxicité des nanoparticules a été évaluée par la mesure de l'activité mitochondriale, l'étude de l'intégrité membranaire, et le type de mort cellulaire. Les résultats montrent qu'à faible concentration toutes les nanoparticules de PLGA induisent une cytotoxicité généralement faible (60 à 80 % de viabilité), avec une mort exclusivement nécrotique, sans induire de forts dommages à la membrane. La toxicité des nanoparticules de PLGA/CS peut être expliquée par la toxicité propre du chitosane. A forte concentration, le cas des nanoparticules de PLGA sans stabilisant mérite d'être noté, car elles n'induisent aucune cytotoxicité vis-à-vis des macrophages, contrairement aux nanoparticules stabilisées. La cytotoxicité des nanoparticules de TiO2 est plus importante, mais peu de dommages à la membrane sont causés. La réponse inflammatoire a été évaluée par la quantification des cytokines sécrétées après 24 h d'exposition aux nanoparticules (0,1 mg/mL). En mono-culture, seules les nanoparticules de PLGA/PF68 induisent une réponse inflammatoire sur les cellules A549, corrélée à leur plus grande internalisation. En co-culture, la réponse inflammatoire est peu prononcée. En revanche, ni les polymères de surface ni les nanoparticules de PLGA sans stabilisant, n'induisent de réponse inflammatoire spécifique.Ces résultats montrent la faible toxicité des nanoparticules de PLGA vis-à-vis des conditions alvéolaires, et soulignent l'importance du recouvrement de surface. En conclusion, les nanoparticules de PLGA testées présentent un fort intérêt pour une application biomédicale, modulée par l'ajustement des propriétés de surface.
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Monahan, Jennifer L. "Skeletal Pathology of Tibiotarsi in Chick Embryos Exposed to Platinum Group Metals by Micro-Raman Spectroscopy." Wright State University / OhioLINK, 2010. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=wright1278554763.
Full text
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Hatlelid, Kristina Mary 1967. "In vitro investigation of the toxic mechanism of action of arsine on the erythrocyte." Diss., The University of Arizona, 1996. http://hdl.handle.net/10150/282124.
Full textAbstract:
A novel test system using isolated erythrocytes (red blood cells, RBCs) and arsine (AsH₃ gas dissolved in aqueous solution was characterized which allows for the quantitation of RBC exposure to AsH₃ in vitro and for in vitro study of the toxicity of AsH₃. AsH₃ was found to be rapidly and strongly associated with RBCs. Toxicity, measured as hemolysis, was time- and dose-dependent and exhibited a lag phase of about 30 minutes in both dog and rat RBCs. Hemolysis of dog RBCs was completely blocked by carbon monoxide preincubation and was reduced by pure oxygen. Sodium nitrite induction of methemoglobin (metHb) in intact rat RBCs decreased hemolysis, confirming the importance of hemoglobin in the mechanism of AsH₃-induced hemolysis. Spectrophotometric studies of the reaction of AsH₃ with purified dog hemoglobin revealed that AsH₃ reacted with reduced and oxygenated hemoglobin (HbO₂) to produce metHb and degraded Hb, characterized by gross precipitation of the protein. AsH₃ did not alter the spectrum of deoxyHb and did not cause degradation of metHb in oxygen, but bound to and reduced metHb in the absence of oxygen. Oxidative reactions as the putative cause of hemolysis were investigated. AsH₃ caused a slight decrease in cellular glutathione levels in dog RBCs, but only after hemolysis had reached maximum levels. Hydrogen peroxide (H₂O₂) was detected in aqueous solutions containing AsH₃ and HbO₂ or AsH₃ alone but not in intact red blood cells or lysates suggesting that cellular defenses were adequate to detoxify the amount formed. Additionally, high activity catalase or glutathione peroxidase added to solutions of HbO₂ and AsH₃ had little effect against AsH₃-induced damage. The differences between the visible spectra of HbO₂ treated with either AsH₃ or H₂O₂ suggest that two different degradative processes occur. Superoxide anion was not detected in AsH₃ mixtures and superoxide dismutase did not affect AsH₃-induced HbO₂ damage. Other antioxidants, mannitol, DMSO, ascorbate, and glutathione, had no effect against HbO₂ damage. These results indicate that the superoxide anion, the hydroxyl radical, and H₂O₂ are not responsible for AsH₃-induced HbO₂ damage and the subsequent hemolysis. A mechanism by which an arsenic species is the hemolytic agent is proposed.
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Martinez, Lindsey. "The Optimization of the Nuclear Protein in Testis (NUT) Antibody and its Importance and Impact in the Pathology Lab." Scholar Commons, 2017. http://scholarcommons.usf.edu/etd/6726.
Full textAbstract:
Optimization in immunohistochemistry is often a time consuming and complex process. There are a varying array of moving parts to consider all while preserving the sensitivity and specificity of the test. When optimizing an antibody it is important to consider the fixation of the tissue and the type of epitope retrieval that would be best suited for the test. The dilution of the primary antibody is a key marker for the efficiency and effectiveness of the laboratory protocol. The purpose of this study was to produce an optimized antibody for the nuclear protein in testis to detect NUT midline carcinoma that provides a sensitive and specific test but is also efficient and can be useful for everyday pathological dedications.
The midline carcinoma defined by the translocation of the NUT gene on chromosome 15q14 that bonds with BRD4 or BRD3 commonly known as NUT midline carcinoma (NMC) is a rapidly aggressive and fatal disease. Commonly a fluorescent in situ hybridization (FISH) test is used to diagnosis this carcinoma. This test takes longer than traditional IHC and can delay the treatment of the patient. Therefore this is why, irrespective of the levels of tumor markers, immunohistochemistry for the NUT marker should be performed in any case where there is poorly differentiated carcinomas that do not have glandular differentiation that come from midline structures.
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Cartiser, Nathalie. "Intérêts et limites de l'analyse de la moelle osseuse en toxicologie médicolégale : contribution à l'interprétation quantitative des concentrations médullaires." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00847114.
Full textAbstract:
L'objectif de cette thèse était de faire le point sur la place de l'analyse de la moelle osseuse (MO) en tant que matrice alternative au sang en toxicologie médicolégale. Une méthode analytique a été développée et validée pour la quantification du citalopram, du diazepam et ses métabolites (nordazepam, temazepam, oxazepam) dans la MO et 10 autres matrices d'intérêt médicolégal. Cette procédure a été appliquée avec succès dans des cas réels pour l'analyse de matrices dégradées et a permis l'établissement d'une cinétique tissulaire chez l'animal au cours d'une étude pharmacocinétique. Cette cinétique animale a été intégrée dans une modélisation PBPK afin de prédire chez l'homme la distribution tissulaire du citalopram, du diazepam et son métabolite principal, le nordazepam, après administration orale thérapeutique. Ces simulations donnent des clefs intéressantes pour l'interprétation quantitative des concentrations tissulaires en toxicologie médicolégale. Une étude a été conduite pour déterminer l'influence du site de prélèvement sur la détermination des concentrations médullaires de caféine et sur la corrélation de ces concentrations avec les dosages sanguins. Elle montre que le site de prélèvement de MO est un paramètre important à prendre en considération dans l'interprétation quantitative des analyses de MO. L'ensemble de ce travail confirme l'intérêt de la MO en toxicologie médicolégale. Des études expérimentales ont permis d'approfondir les connaissances de cette matrice autour des problématiques du prélèvement, de l'analyse et de la distribution ante mortem afin de contribuer à l'interprétation qualitative et quantitative des analyses réalisées sur la MO
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Serra, Pagès Mariona. "Selective EP2 agonism attenuates hdm-induced murine airway pathology and mast cell activity, and triggers intracellular inhibitory signaling in mast cells." Doctoral thesis, Universitat Autònoma de Barcelona, 2012. http://hdl.handle.net/10803/84009.
Full textAbstract:
L'asma al lèrgica és una malaltia respiratòria crònica amb una alta prevalença en
els països desenvolupats. Els tractaments actuals no aturen el procés al lèrgic
subjacent ni aconsegueixen el control dels símptomes de la malaltia. El tractament
més eficaç és l'ús de corticoesteroids, que es basen en modificacions químiques de
potents hormones endògenes antiinflamatòries. L'estudi de vies antiinflamatòries
endògenes és una estratègia experimental eficaç per descobrir noves dianes
terapèutiques potencials contra l'asma. Una d'aquestes vies endògenes és la de la
ciclooxigenasa (COX). Prostaglandina (PG) PGE2, un producte de la COX, s'ha
suggerit que exerceixen un efecte protector en els pulmons. En particular, els
estudis experimentals en pacients amb asma van revelar que la PGE2 inhalada
redueix la hiperreactivitat bronquial i la inflamació. Aquest efecte de protecció de la
PGE2 també s'ha demostrat, directament i indirectament, en ratolins sensibilitzats
amb OVA o HDM. Els mecanismes subjacents als efectes beneficiosos de la PGE2 en
l'asma no es coneixen. Una de les característiques més constants de la PGE2 és la
seva capacitat de modular l’activitat dels mastòcits in vitro. Els nostres darrers
estudis in vivo van mostrar que la PGE2 també inhibeix l’activitat dels mastòcits en
ratolins sensibilitzats a HDM i que aquest efecte modulador sobre els mastòcits és
paral lel a la sobreexpressió del receptor EP2. D’aquests resultats sorgeix la
hipòtesi que la PGE2 podria interactuar amb els receptors EP2 dels mastòcits de la
superfície bronquials i així exercir una acció protectora enfront la patologia
impulsada pels al lèrgens en contactar amb les vies respiratòries. El coneixement
precís d’aquests mecanismes sens dubte ajudarà a descobrir potencials molècules
diana contra l'asma.
L'objectiu general d'aquesta tesi és establir preclínicament la rellevança del
receptor EP2 mastocitari en l’efecte beneficiós de la PGE2 en l'asma al lèrgica, i
descobrir els mecanismes moleculars que resulten d’aquesta activació selectiva del
receptor. Per aconseguir aquest objectiu hem dut a terme diversos abordatges in
vitro i in vivo.
En primer lloc, determinar el patró d’expressió dels receptors EP de la PGE2 en
diferents poblacions de mastòcits humans i murins, i es va avaluar a partir de
llavors (a) si aquestes diferències en l’expressió relativa dels receptors de EP 1-4
influïa en la capacitat de PGE2 per modular la degranulació dels mastòcits i la
mobilització del calci i (b) si els mastòcits humans es van comportar de manera
similar als murins en diferents escenaris d'expressió dels receptors EP. Els resultats
van apuntar a EP2 com el principal contribuent a l’efecte inhibitori de la PGE2 sobre
els mastòcits murins i humans. Quan EP2 es va suggerir com a el receptor primari
de protecció, vam abordar la importància de l’activació selectiva d’EP2 (a) en la protecció de la patologia de les vies respiratòries induïda per HDM en ratolins, i (b)
la correlació d’aquesta patologia amb la capacitat de l’agonista selectiu EP2 en
prevenir l’activitat de mastòcits in vivo. Hem demostrat que un agonista selectiu
d’EP2 impedia el desenvolupament de l’AHR i la inflamació, i que aquest efecte
estava relacionat amb la capacitat d'aquesta acció de l’agonista selectiu per atenuar
l’activitat dels mastòcits de les vies respiratòries. A continuació, es van estudiar
possibles mecanismes inhibitoris de senyalització implicats en aquest efecte de
bloqueig intervingut per EP2. Hem observat que l’agonisme d’EP2 inhibeix in vivo i
in vitro, l'activitat dels mastòcits. Hem descrit que la interacció amb PGE2-EP2
inhibeix la degranulació mastocitària a través de la supressió de la mobilització de
calci intervinguda per la inhibició de la via Src-Fyn, i cAMP/PKA.
Les nostres observacions ressalten que l’eix "la PGE2" - "l’EP2 mastocitari" - "les
vies respiratòries" és una via endògena que condueix a una protecció natural contra
la patologia de les vies respiratòries induïda pels aeroal lergens i ajuda a dilucidar
els mecanismes precisos que descobreixen molècules diana objectiu de possibles
nous tractaments antiasmàtics.Allergic asthma is a chronic respiratory disease with a high prevalence in developed countries. Current treatments do not halt the underlying allergic process and do not always control the symthomps of the disease. The most effective treatment is the use of glucocorticoids, which are based on chemical modifications of potent natural endogenous anti-inflammatory hormones. Studying endogenous anti-inflammatory pathways to explore new therapeutic targets is an efficient experimental strategy to uncover potential novel targets against asthma. One of such endogeneous pathways are cyclooxygenase (COX)-mediated. Prostaglandin (PG) PGE2, a COX product, has been suggested to exert a protective effect in the lungs. Notably, experimental studies with asthma patients revealed that inhaled PGE2 reduces airway hyperresponsiveness and inflammation. This protective PGE2 effect has also been demonstrated, directly and indirectly, in mice sensitized to OVA or HDM. The mechanisms underlying the beneficial effect of PGE2 in asthma are not understood. One of the most consistent features of PGE2 is its ability to modulate mast cell activity in vitro. Our recent in vivo studies showed that PGE2 also prevents mast cell activity in HDM sensitized mice and that this mast cell modulatory effect was paralleled by EP2 receptor overexpression. These results brought up the hypothesis that PGE2 might interact with EP2 receptor on the bronchial mast cells surface to exert a protective action against allergen-driven airway pathology. The precise understanding of such mechanisms will certainly help uncover potential anti-asthma target molecules along the way. The general objective of this thesis was to establish preclinically the relevance of the mast cell EP2 receptor to PGE2 beneficial effect in allergic asthma, and to uncover molecular mechanisms resulting from this receptor selective activation. To achieve this objective we have undertaken several in vitro and in vivo approaches. We first determined the PGE2 EP receptors expression pattern on different human and murine mast cell population, and thereafter assessed (a) whether such differences in the relative expression of EP receptors 1 to 4 influenced the ability of PGE2 to modulate mast cells degranulation and calcium mobilization, and (b) whether human mast cells behaved similarly to murine mast cells under different EP receptors expression scenarios. The results pointed at EP2 as the main contributor to mediate the inhibitory effect of PGE2 on both murine and human mast cells. Once EP2 had been suggested to be the primary protective receptor, we addressed the relevance of selective EP2 activation to (a) protection against HDMinduced airway pathology in mice, and (b) correlation of such pathology to the ability of selective EP2 agonism to prevent mast cells activity in vivo. We showed that a selective EP2 agonist prevented AHR and inflammation from developing, and that such effect was linked to the ability of such selective agonistic action to attenuate airway mast cell activity. We then studied potential inhibitory signaling mechanisms involved in such EP2-mediated blocking effect. We observed that EP2 agonism inhibited in vivo and in vitro, mast cell activity. We described that the PGE2-EP2 interaction on mast cells inhibiting mast cell degranulation through the supression of calcium influxes mediated by an inhibition of the Src-Fyn pathway, and cAMP/PKA. Our observations highlight that the “PGE2”-“mast cells EP2”-“airway” axis is an endogeneous pathway leading to natural protection against aeroallergens-induced airway pathology, and helps elucidate the precise mechanisms that will uncover clue molecules to be targeted by potential novel antiasthma treatments.
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Vaissette, Isabelle. "Hospitalisations imputables à une pathologie iatrogène d'origine médicamenteuse : étude prospective sur 147 dossiers cliniques." Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P165.
Full text
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Barbeau, Damien. "Le 3-hydroxybenzo(a)pyrène urinaire en tant qu'indicateur biologique de l'exposition aux hydrocarbures aromatiques polycycliques." Phd thesis, Université de Grenoble, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01061819.
Full textAbstract:
Les Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP) sont responsables de cancers du poumon, de la vessie et de la peau. Parmi eux, seul le benzo(a)pyrène (BaP) est classé cancérogène certain pour l'homme. La surveillance biologique de leur exposition passe par le dosage du 1-hydroxypyrène urinaire (1-OHP), métabolite du pyrène non cancérogène. L'objectif de cette thèse était de développer un nouveau biomarqueur plus proche du risque cancérogène. Le 3-hydroxybenzo(a)pyrène (3-OHBaP) est apparu comme le meilleur candidat car c'est le métabolite majoritaire du BaP, car ses concentrations sont liées aux taux d'adduits à l'ADN mesurés dans le poumon de rat et car son dosage est réalisable dans les urines de sujets exposés. Nous avons développé une méthode analytique de routine associant l'extraction en phase solide à la chromatographie liquide avec une détection en fluorescence, qui nous a permis d'atteindre une limite de détection 0,02 ng/L. La médiane des concentrations de 3-OHBaP dans les urines de sujets fumeurs atteignait 0,02 nmole/mole de créatinine et était deux fois plus élevée que chez les non-fumeurs. Dans les secteurs de production du silicium, des cathodes et des anodes, de 30 à 70% des niveaux étaient supérieurs à la valeur recommandée en France, ce qui confirme le risque sanitaire lié à ces activités professionnelles. Lors d'une exposition répétée aux HAP pendant une semaine de travail, le prélèvement des urines doit être réalisé en fin de semaine fin de poste, du fait de l'atteinte d'un équilibre entre les doses de BaP absorbées et celles de 3-OHBaP éliminées. La corrélation entre les niveaux urinaires de 3-OHBaP et de 1-OHP est variable en fonction du secteur et des activités professionnelles. Ceci démontre la difficulté d'établir une seule valeur limite professionnelle en lien avec le risque cancérogène des HAP pour le 1-OHP et souligne tout l'intérêt de doser le 3-OHBaP.
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Massaro, Renato Ramos. "Efeito do 4-nerolidilcatecol na citotoxicidade e inibição de invasão nas linhagens de glioma humano A172 e T98G." Universidade de São Paulo, 2009. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-29092009-154905/.
Full textAbstract:
Os gliomas apresentam comportamento amplamente infiltrativo e a invasão para o tecido cerebral sadio adjacente ao tumor o tornam um grande desafio para intervenções clínicas agressivas. Estudos recentes dos mecanismos de invasão de gliomas sugerem que as metaloproteinases (MMPs) desempenham papel crítico neste processo. As MMPs são super-expressas em quase todos os tumores humanos e vastos dados pré-clínicos as apontam como contribuintes do desenvolvimento maligno; portanto, a inibição de atividade de MMPs poderia ser adotada como uma estratégia de terapêutica anti-câncer. A atividade inibitória de MMP-2 e MMP-9 do extrato liofilizado da raiz de P. umbellata foi avaliada em estudos prévios de nosso laboratório por Ropke e colaboradores. Assim, esta dissertação teve como objetivo, primeiramente, explorar a citotoxicidade do extrato de P. umbellata e posteriormente, a avaliar o efeito do 4-neroridilcatecol (o princípio ativo isolado do extrato) quanto à citotoxicidade e potencial de inibição de MMPs durante o processo de invasão de duas linhagens de glioma humano, caracterizadas pelos diferentes níveis de invasividade. Os resultados revelam os índices de citotoxicidade do extrato bruto da raiz de P. umbellata e do composto 4-NC presente nesse extrato. Ensaios de invasão tumoral in vitro em concentrações não citotóxicas mostraram que há forte inibição desse processo pelo composto. Interessantemente, o 4-NC não alterou significativamente a atividade e expressões gênicas e protéicas de MMPs envolvidas na invasão deste tipo de tumor, nem de seus reguladores. O ensaio de fragmentação do DNA nos indica que a morte das células é, em parte, devido à apoptose, além da participação do processo autofágico. Ensaios analisando a expressão de proteínas e genes envolvidos na via de autofagia mostraram que há indução deste processo pelo composto estudado. Quando este processo é inibido farmacologicamente há incremento na morte celular causada pelo 4-NC. Considerando que em câncer, a autofagia é um processo essencial na modulação da resistência a quimioterápicos, descrevemos aqui, que 4-NC, a exemplo de seu poder citotóxico em melanomas, atua no processo invasivo de gliomas e induz morte celular além de desencadear o processo autofágico.Gliomas present extensive invasive behavior and the invasion to healthy adjacent neural tissue makes this type of tumor a great challenge for aggressive clinical intervention. Recent studies concerning glioma invasion mechanisms suggest that metalloproteinases (MMPs) have a critical role in this process. MMPs are overexpressed in almost all types of human tumors and many pre-clinical data point to them as functional enhancers to malignant development; then, the inhibition of MMP activity could be adopted as an anti-cancer therapeutic strategy. P. umbellate root extract inhibitory activity over MMPs-2 and 9 was previously evaluated in studies from our group by Ropke et al. Thus, this dissertation has as an objective to evaluate the cytotoxic effect of 4-nerolidylcatechol (a compound purified from the P. umbellate extract), and its potential for MMP inhibition during the invasive process of two human glioma cell lines, characterized for their different invasive levels. Our results show the cytotoxic levels of the crude extract from the root of P. umbellate and from the 4-NC isolated from the extract. In vitro tumor invasion assay in non-cytotoxic drug concentrations indicate a strong inhibition of this process by the compound. Interestingly, 4-NC did not significantly alter enzyme activity, genetic or proteic expression of the MMPs involved in glioma invasion, or its regulators. The DNA fragmentation assay shows that cells die, in part, due to apoptosis, but autophagy pathway is also involved in cell death. Assays showing expression of proteins and genes involved in the autophagy pathway showed an increase of this process by the compound studied. Pharmacological inhibition of this process leads to an increase in cell death caused by 4-NC. Considering that in cancer, autophagy plays an essential role in the modulation of chemoresistance, we describe here that 4-NC, as described previously for melanomas, acts on glioma invasive process, induces cell death and is capable of up-regulating autophagic process.
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Shirazi, Farshad 1963. "Metabolic aspects of neonatal rat cardiomyocyte hypertrophy." Diss., The University of Arizona, 1997. http://hdl.handle.net/10150/282447.
Full textAbstract:
The consensus view is that cardiac hypertrophy is an adaptive response to increased work caused by a variety of stimuli. While hypertrophy can be defined as an increase in cell mass without an increase in cell number, not all increases are equivalent in type and amount of protein accumulated. Our goal in this study was to identify the common steps in the process of cardiac hypertrophy. Our working hypothesis was that in all forms of cardiac hypertrophy glucose utilization increases and that the percentage of energy derived from fatty-acid oxidation decreases. The first part of this study entailed the development and characterization of a neonatal rat heart cell model. The model had to provide uniform culture conditions for rapid development of hypertrophy by agents acting at different sites in the cardiomyocytes. The second part of this study was composed of an assessment of hypertrophy caused by four pharmacologically distinct agents: norepinephrine, angiotensin-II, endothelin-I and tetradecylglycidic acid. In this part we compared the quantity of protein accumulation and quality of hypertrophy cause by each agent. This task was accomplished by examining the effect of each agent on selected mRNA messages and alteration in DNA content of cardiomyocytes. Here we also examined the effect of protein kinase-C, endothelin-I and angiotensin-II inhibitors on hypertrophy caused by each agent. In the final part of this study, metabolic alteration in hypertrophy caused by each agent was assessed for a potential common pathway to hypertrophy. As part of this analysis, we examined changes in glucose and palmitate oxidation, glucose uptake and role of pentose pathway in hypertrophy resulting from treatment of cardiomyocyte by each agent.
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Gosselin, Catherine. "Inhalation d'anhydride sulfureux et pathologie respiratoire : à propos d'un cas d'inhalation aiguë accidentelle survenu en milieu de travail (CHR de Caen)." Caen, 1990. http://www.theses.fr/1990CAEN3103.
Full text
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Zhang, Xuan. "ANDROGEN INCREASES ANGIOTENSIN RECEPTOR TYPE 1A ON SMOOTH MUSCLE CELLS TO PROMOTE ANGIOTENSIN II-INDUCED ABDOMINAL AORTIC ANEURYSMS." UKnowledge, 2011. http://uknowledge.uky.edu/gradschool_diss/140.
Full textAbstract:
The purpose of this study was to determine whether androgen promotes AT1aR expression on smooth muscle to confer high prevalence of AngII-induced AAAs in hyperlipidemic mice. In addition, we also investigate the role of androgen in the progression of established AngII-induced AAAs.
First, we sought to examine the role of endogenous androgen in the growth of established AngII-induced AAAs. By castrating male mice, we demonstrated that removal of endogenous androgen significantly decreased the progressive lumen dilation of established AngII-induced AAAs in male ApoE-/- mice, but had no effect on external AAA diameters. These results suggest that androgen contributes to the progression of established AAAs through distinct mechanisms that differentially influence aortic lumen and wall diameters.
We also investigate whether androgen regulates aortic AT1aR expression to promote AngII-induced AAA formation. Our data demonstrated that in male and female mice, both endogenous and exogenous androgen stimulate AT1aR level particularly in abdominal aortas. This androgen-dependent enhanced expression of abdominal aortic AT1aR was correlated with increased AngIIinduced AAA formation in male and female mice. Smooth muscle AT1aR deficiency significantly reduced luminal and external diameters of abdominal aortas as well as the incidence of AngII-induced AAAs in adult female mice administered exogenous androgen. Collectively, these results indicate that in adult mice androgen stimulate smooth muscle AT1aR expression to promote AngII-induced AAA formation.
To determine the role of androgen during development on AT1aR expression on SMC and AngII-induced vascular pathologies, we exposed neonatal female mice to one single dose of testosterone. Our data demonstrated that neonatal testosterone administration dramatically increased AngII-induced AAA, atherosclerosis and ascending aortic aneurysms in adult female mice. In addition, smooth muscle AT1aR deficiency reduced effects of neonatal testosterone to promote AAAs, but had no effect on the other two AngII-induced vascular pathologies.
In summary, our findings demonstrated that androgen, both in adult life and during development, stimulate smooth muscle AT1aR expression and promote AngII-induced AAA in female hyperlipidemic mice.
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Shbair, Mohammed K. S. "Contribution of mass spectrometry for the detection of xenobiotics implicated in cases of drug-facilitated crimes and the quantitation of urinary metabolites of polycyclic aromatic hydrocarbons." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00647316.
Full textAbstract:
Les méthodes actuelles d'analyse pour rechercher des xénobiotiques et/ou leurs métabolites dans les liquides biologiques peuvent dans certaines occasions manquer de sensibilité. Ainsi, il est souvent difficile de mettre en évidence les substances utilisées par des agresseurs pour commettre des actes délictuels sur leurs victimes (vols ou encore viols), parce que ces substances administrées en très faibles quantités ont généralement des demi-vies courtes, ou que les recherches de ces substances se font plusieurs jours après l'agression. De même dans le cadre de l'exposition aux polluants de l'environnement et particulièrement aux hydrocarbures aromatiques polycycliques, il est difficile de mettre en évidence l'importance de l'exposition de salariés ou encore de la population générale à ces composés. Dans le cadre de la soumission chimique, l'utilisation de la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (MS / MS) permet d'obtenir une sensibilité suffisante notamment en mode MRM pour détecter des substances ou leurs métabolites dans les liquides biologiques de victimes. L'utilisation de la même technologie permet de rechercher les métabolites hydroxylés des hydrocarbures aromatiques polycycliques. Les objectifs du travail ont été de montrer l'applicabilité de la spectrométrie de masse dans deux domaines. Le premier se rapporte à la soumission chimique, domaine dans lequel après avoir rappelé, les définitions, la prévalence des cas de soumission chimique en Europe et dans les pays anglophones, la liste des substances psychoactives incriminées, les difficultés couramment rencontrées lors des investigations et les recommandations pour améliorer la détection des substances aux niveau des analyses toxicologiques, est rapporté un cas de soumission chimique par le diéthylamide de l'acide lysergique ou LSD, par mise en évidence de ce composé et de son métabolite principal par UPLC-MS/MS. Au cours du travail sur la mise en évidence des substances de la soumission chimique, nous avions préparé les extraits biologiques en mélangeant des extraits effectués à pH acide et alcalin et en ionisant les molécules en mode électrospray négatif et positif. Il est vite apparu que certaines molécules avaient une limite de détection trop élevée. Nous avons alors développé une méthode spécifique pour ces molécules afin d'améliorer leur détection. Le second domaine d'application a été la mise en évidence des métabolites hydroxylés des hydrocarbures aromatiques polycycliques. Dans un premiers temps, nous avons réalisé une revue générale de ces substances polluantes de l'environnement, puis nous avons validé par chromatographie liquide de haute performance couplée à la spectrométrie de masse une méthode qui permet d'identifier et de doser ces métabolites dans l'urine de sujets exposés ou non à ces HAP.
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Delahaye, Catherine. "Incidents et accidents imputables aux médicaments à visée cardiovasculaire : enquête de 3 mois dans le service de cardiologie de l'hôpital Beaujon." Paris 5, 1988. http://www.theses.fr/1988PA05P189.
Full text
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Molinier, Jean-François. "Sténose caustique de l'oesophage après ingestion d'alendronate monosodique (fosamax[R]) : à propos d'un cas et revue de la littérature." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON11161.
Full text
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Huffman, Olivia G. "Drug Discovery: identification of Anticancer Properties of Podophyllotoxin Analogues." Youngstown State University / OhioLINK, 2020. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=ysu1588874335556129.
Full text
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Lake, April D. "Hepatic stress response mechanisms in progressive human nonalcoholic fatty liver disease." Thesis, The University of Arizona, 2013. http://pqdtopen.proquest.com/#viewpdf?dispub=3590010.
Full textAbstract:
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become a worldwide, chronic liver disease of increasing clinical significance. It is closely associated with the rising epidemics of obesity and insulin resistance. Up to 17% of the United States population may progress from the disease stage characterized as simple, benign steatosis to the more severe, inflammatory stage of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). This progression occurs through 2nd 'hits' of increased oxidative stress and inflammation to a liver that has been sensitized by lipotoxic stress. NASH is also characterized by increased collagen deposition resulting in fibrosis and architectural rearrangement of the liver. Progressive NAFLD is currently recognized as an important contributor to the development of cryptogenic cirrhosis and subsequent liver-related mortalities (estimated at 30-40% in these patients).
The pathological progression of NAFLD, as described by the 'two hit' hypothesis, characterizes the different stages of liver injury. However, the mechanism(s) responsible for the progression to NASH are unknown. Profiling global gene expression and metabolite patterns in human liver samples representing the full spectrum of progressive human NAFLD may reveal potential mechanisms of progressive disease. Human liver samples representing each stage of NAFLD progression were analyzed by methodologies such as high-throughput microarrays, high resolution mass spectrometry, and protein immunoblot techniques. Bioinformatics tools and gene expression/regulation database software were utilized in several studies to characterize the altered hepatic profiles of these patients.
Hepatic transcriptomic profiles of ADME (absorption, distribution, metabolism and elimination) and ER (endoplasmic reticulum) stress response genes exhibited initiated hepatoprotective responses in patients with NASH. The endogenous pathways of BA (bile acid) synthesis and BCAA (branched chain amino acid) metabolism also showed evidence of coordinately regulated alterations in response to disease-induced stress in NASH. The transcriptional regulation of the investigated pathways was confirmed by transcription factor binding sites enrichment analysis. The collective response to hepatic stress in human NAFLD, demonstrates a coordinated, hepatoprotective intent that may be utilized for future therapeutics in the battle against progressive liver disease.
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Baker, Katherine. "Optimising cueing to improve walking and functional activities in people with Parkinson's disease when on and off medication." Thesis, Northumbria University, 2009. http://nrl.northumbria.ac.uk/1874/.
Full textAbstract:
Gait problems in Parkinson's disease (PD) are complex and not adequately addressed by current medical and surgical options. The focus of this thesis was a desire to optimise the effectiveness of cues after experience of delivering cueing therapy in the context of a multi-centre RCT. Cues provide information on how to adapt the stepping pattern either through external prompts or internally through focussing attention. Cues are known to improve gait in PD but there is a compromise between strategies which have large effects but limited practical application and those which are easily applied in complex situations but have more modest effects. A laboratory study explored the feasibility of a cueing strategy combining an external rhythmical cue with a focussed instruction to increase step size, targeting both temporal and spatial parameters. A group of 15 PD and 12 age and sex matched controls were tested and gait was measured with an instrumented walkway which uses pressure activated sensors. The combination cue was compared with two single parameter cueing strategies, a rhythmical auditory cue and an attentional strategy asking subjects to walk with large steps. Gait was assessed under single and dual tasks to establish the attentional demands of the different cues. Walking speed and step amplitude significantly increased with the attentional strategy and combination cue in single and dual tasks in PD and controls (see chapter 3). The combination cue had an additional benefit in significantly reducing stride time and double limb support time variability in PD subjects, whilst variability increased in controls (see chapter 4). The effects of cues on and off medication was tested in the home in a group of 50 PD subjects using the same dual task paradigm to explore the mechanisms underlying cueing compared to dopamine on gait control. Gait was measured using an in-shoe footswitch system allowing reliable gait data to be collected in the home. Walking speed and stride amplitude significantly improved with all cues in the single and dual tasks on medication and with the attentional strategy and combination cue off medication suggesting that cues have a different mechanism to dopamine. The greatest improvements were seen with the combination of cues and medication. Gait variability responded differently to cues on and off medication. The combination cue reduced variability on and off medication for single and dual tasks, the auditory cue reduced variability in all conditions except for single task on mediation and the attentional strategy increased variability in the single task on mediation and had no effect in other conditions (see chapter 5). Cues which are delivered externally result in different mechanisms of gait control than those generated internally. Measures of gait variability reflect the attentional cost of movement and underlying neural control but there is limited knowledge on their validity. The final stage of the research examined the clinical characteristics associated with increased gait variability to increase understanding of these variables. Non-cued gait variability was strongly associated with disease severity, but cued gait variability was not adequately explained suggesting involvement of more diverse parameters (see chapter 6). These findings provide new knowledge on the mechanism underlying cued gait, the involvement of dopaminergic pathways and the attentional cost of different cues. Focussed instruction can alter the response to an external cue in the form of a rhythmical auditory tone, targeting both temporal and spatial gait parameters and reducing the attentional cost of walking.
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Bin, Sayeed Muhammad Shahdaat. "Studies on the role of Cofilin signaling in Hemin induced Microglial activation." University of Toledo Health Science Campus / OhioLINK, 2016. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=mco1461856537.
Full text
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Marks, William D. "The effects of the HIV-1 Tat protein and morphine on the structure and function of the hippocampal CA1 subfield." VCU Scholars Compass, 2017. https://scholarscompass.vcu.edu/etd/5168.
Full textAbstract:
HIV is capable of causing a set of neurological diseases collectively termed the HIV Associated Neurocognitive Disorders (HAND). Worsening pathology is observed in HIV+ individuals who use opioid drugs. Memory problems are often observed in HAND, implicating HIV pathology in the hippocampus, and are also known to be exacerbated by morphine use. HIV-1 Tat was demonstrated to reduce spatial memory performance in multiple tasks, and individual subsets of CA1 interneurons were found to be selectively vulnerable to the effects of Tat, notably nNOS+/NPY- interneurons of the pyramidal layer and stratum radiatum, PV+ neurons of the pyramidal layer, and SST+ neurons of stratum oriens. Each of these interneuron subsets are hypothesized to form part of a microcircuit involved in memory formation. Electrophysiological assessment of hippocampal pyramidal neurons with Tat and morphine together revealed that Tat caused a reduction in firing frequency, however, chronic morphine exposure did not have any effect. When morphine was removed after chronic exposure, non-interacting effects of Tat and morphine withholding on firing frequency were observed, suggesting that a homeostatic rebalancing of CA1 excitation/inhibition balance takes place in response to chronic morphine exposure independently of any Tat effects. Additionally, differential morphological effects of Tat and morphine were observed in each of the three major dendritic compartments, with SR being less affected, suggesting complex circuit responses to these insults reflecting local change and potentially changes in inputs from other brain regions. Behaviorally, Tat and morphine interactions occur in spatial memory, with morphine potentially obviating Tat effects.
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Guipouy, Delphine. "Exploration fonctionnelle de l'activité cytotoxique de lymphocytes T humains en contexte de pathologie et de thérapie." Thesis, Toulouse 3, 2017. http://www.theses.fr/2017TOU30263/document.
Full textAbstract:
Plusieurs populations de cellules immunitaires possèdent une activité cytotoxique permettant l'élimination de cellules altérées. Cette fonction cellulaire est ainsi déterminante dans le contrôle des infections, des processus tumoraux, ou encore des maladies inflammatoires chroniques. Mon projet de thèse se concentre sur des aspects fondamentaux de l'activité lytique de deux populations de lymphocytes T cytotoxiques : les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes T CD4+ régulateurs de type 1. Pour cela, l'exploration des mécanismes de cette activité a été conduite au travers de deux modèles, pathologique et thérapeutique, à différentes échelles biologiques : au niveau de la population ou de la cellule individuelle, mais aussi différentes échelles d'organisations moléculaires : cellulaire et nanoscopique. Nous avons pu démontrer que l'activité de lyse de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques face à un excès de cellules cibles est efficace sur des temps prolongés, reposant sur une capacité individuelle fortement hétérogène à effectuer une lyse multiple. L'importance de cette activité de lyse soutenue a été renforcée par l'identification d'un défaut lytique particulièrement prononcé sur le long- terme chez des lymphocytes T CD8+ issus de patients atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich. Ce défaut est lié à une activation réduite de l'intégrine LFA-1 et un délai dans la délivrance du coup létal. De plus, la protéine WASP permet de restreindre LFA-1 de haute-affinité en nanoclusters denses ainsi que de permettre l'organisation en un ring de LFA-1 et la localisation des granules lytiques à l'intérieur de celui-ci. Par ailleurs, les lymphocytes T CD4+ régulateurs de type 1 développés dans le cadre d'une thérapie cellulaire (Ovasave(r)) démontrent une capacité de lyse envers les cellules myéloïdes, en complément d'une activité immunosuppressive sur les lymphocytes T conventionnels. Cette activité est mise en place sur du long-terme, jusqu'à atteindre une efficacité optimale, lié à un délai dans la délivrance du coup létal. De manière surprenante, malgré une spécificité pour l'ovalbumine, l'activité cytotoxique semble être indépendante de l'activation du TCR. En outre, la lyse est granzyme-dépendante mais perforine-indépendante. Ainsi ces lymphocytes T thérapeutiques manifestent une activité cytotoxique alternative. Pour conclure, mon projet de thèse a permis de caractériser une activité de lyse soutenue basée sur une capacité individuelle hétérogène. Cette habilité à soutenir une lyse sur du long-terme implique une stabilité de la synapse, où WASP joue notamment un rôle clé pour l'activation et l'organisation de LFA-1. Les lymphocytes T régulateurs thérapeutiques démontrent aussi une activité de lyse soutenue, cependant les acteurs moléculaires sont non conventionnels. De manière générale, une activité de lyse soutenue permettrait de calibrer une réponse cytotoxique prolongée en rapport à la taille de la population cible, ainsi que le partage avec d'autres fonctions cellulaires comme la sécrétion de cytokinesDuring different pathological conditions such as infections, tumoral processes or chronic inflammation diseases, altered cells are eliminated through a cytotoxic activity mediated by several immune cell populations. This cellular function is therefore crucial for carrying out the action of the immune system. My thesis project focuses on fundamental aspects of the lytic activity of two cytotoxic lymphocyte populations: CD8+ T cells and type-1 CD4+ regulatory T cells. To explore the mechanisms of this activity, this study has been driven on two cases, pathological and therapeutic models, at the population and single-cell levels and also at the cellular and nanoscopic scales of the molecular organisation. We have been able to demonstrate that the CD8+ T cell lysis activity against an excess of target cells is effective over prolonged periods, relying on a highly heterogeneous individual capacity to perform multiple lysis. The importance of this sustained cytotoxic activity was reinforced by the identification of a lytic defect, particularly pronounced on a long time period, of CD8+ T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients. This defect is related to a reduced activation of the LFA-1 integrin and delay in the lethal hit delivery. In addition, the WASP protein allows to restrict high affinity LFA-1 to dense nanoclusters as well as the assembly of LFA- 1 ring and the localization of the lytic granules inside this ring. Moreover, type-1 CD4+ regulatory T cells from a cellular therapy (Ovasave(r)) demonstrated a cytotoxic activity toward myeloid cells, additionally to an immunosuppressive activity on conventional T cells. This activity is implemented over long time periods, until reaching optimal efficiency, and is related to a delay in the lethal hit delivery. Surprisingly, despite a specificity for ovalbumin, the cytotoxic activity measured in absence of the antigen suggests a TCR independence. In addition, lysis is not mediated by perforin but is exclusively granzyme-dependent. Thus, these therapeutic T cells exhibit an alternative cytotoxic activity. To conclude, my thesis project permits to characterize a sustained lysis activity relying on a heterogeneous individual capacity. This ability to sustain a lytic activity involves stability of the synapse, where WASP plays a key role towards the activation and organization of LFA-1. The therapeutic regulatory T lymphocytes also demonstrated a sustained cytotoxic activity, however the molecular actors are unconventional. On the whole, sustained lytic activity would be key to the calibration of cytotoxic responses in relation to the size of the target population, as well as sharing with other cellular functions such as cytokine secretion
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Peebles, Brian Christopher. "Pulmonary Toxicity of Manufactured Nanoparticles." The Ohio State University, 2010. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=osu1274902471.
Full text
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Elshafae, Said Mohammed Abbas. "Pathogenesis and Treatment of Canine Prostate Cancer." The Ohio State University, 2017. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=osu1492081831172341.
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Correa, Gabriel Laizola Frainer. "Estudo retrospectivo das causas de morte de ovinos diagnosticados no Setor de Patologia Veterinária-UFRGS: 2002-2012." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2014. http://hdl.handle.net/10183/95375.
Full textAbstract:
Foram pesquisados os arquivos do Setor de Patologia Veterinária da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e revisados os diagnósticos de causa morte de ovinos realizados entre os anos de 2002 a 2012. No período estudado foram realizados 53.988 exames de animais domésticos e silvestres. Desses, 12.888 correspondiam a necropsias e 41.100 a exames histopatológicos realizados em materiais enviados por veterinários. Quarenta e nove necropsias e 230 casos de exames histopatológicos em ovinos correspondiam a experimentos e, portanto, foram excluídos do estudo. Foram excluídos também os 37 casos de necropsia e os 1240 materiais enviados por terceiros testados negativos no monitoramento de scrapie e 68 exames histopatológicos nos quais os animais não vieram a óbito. Após essa exclusão foram obtidas 247 necropsias e 161 exames histopatológicos de ovinos. O diagnóstico foi conclusivo em 200 casos de necropsia e em 124 casos dos exames histopatológicos, somando 324 casos conclusivos. Esses casos foram divididos em grupos conforme a etiologia: 131 casos (40,43%) de doenças infecciosas e parasitárias; 135 casos (41,66%) de intoxicações e toxi-infecções; e 40 casos (12,34%) de doenças metabólicas e nutricionais. Dezoito (5,55%) foram classificados em “outros distúrbios” por não se enquadrarem em nenhum dos outros grupos. Hemoncose e intoxicação por Brachiaria spp. foram os diagnósticos de ovinos mais observados nesses 11 anos.An 11-year (2002-2012) database search in files of the Setor de Patologia Veterinária of Universidade Federal do Rio Grande do Sul was carried out. In this period, 53.988 exams in domestic and wild animals were done. Out of these exams, 12.888 were necropsies and 41.100 were performed in samples from practitioners who had necropsied the animals in their private practices. Experimental cases were excluded from this study and corresponded to 47 necropsies and 37 histopathologic exams resulted in sheep. Were excluded as well, 37 necropsy cases and 1240 histopathologic exams from scrapie monitoring scheme and 68 exams that animals have not died. Out of these, 124 cases in the group of necropsies and 200 in the group of the histopathologic exams had conclusive diagnosis. The resulting 324 conclusive cases were grouped according to the etiology: 131 (40.43%) cases of infectious and parasitary diseases; 135 (41.66%) cases of intoxications or toxi-infections; and 40 (12.34%) cases of metabolic and nutritional diseases. Eigthteen (5.55%) cases did not fit in any of the above categories and were grouped under the denomination of “other conditions”. Hemoncosis and Brachiaria poisoning were the most prevalent diseases in sheep during the 11 years of this study.
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Debelle, Frédéric. "Modèle expérimental de fibrose rénale interstitielle induite par les acides aristolochiques (plantes chinoises)." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2005. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211066.
Full textAbstract:
La néphropathie aux plantes chinoises (CHN) est une maladie rénale grave qui a été décrite pour la première fois en 1993 chez des patientes ayant suivi un régime amaigrissant à base d’extraits de plantes chinoises (Aristolochia fangchi) contenant des acides aristolochiques (AA). Cette néphropathie se caractérise par une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle aboutissant à l’urémie terminale et se complique fréquemment de cancers des voies urinaires. Au moment d’initier ce travail, il subsistait toujours un large débat quant au rôle étiologique réel des acides aristolochiques dans la genèse de cette maladie. En effet, les gélules à visée amaigrissante contenaient d’autres substances potentiellement néphrotoxiques. Mais surtout, il n’existait aucune preuve expérimentale que les AA pouvaient induire une fibrose rénale interstitielle.Dans la première partie de ce travail, nous démontrons que l’injection par voie sous-cutanée d’AA à la dose de 10 mg/Kg/jour à des rats Wistar mâles en déplétion sodée entraîne l’apparition au 35ème jour d’une atrophie tubulaire, d’une fibrose interstitielle et d’une insuffisance rénale, reproduisant ainsi les anomalies caractéristiques de la CHN. Nous avons ensuite montré que la dexfenfluramine, substance anorexigène à action de type sérotoninergique prise concomitamment par les patientes atteintes de CHN, ne potentialise pas la toxicité rénale des AA. Enfin, la stimulation du système rénine angiotensine (SRA) par la déplétion sodée ou l’inhibition de celui-ci par un traitement pharmacologique ne modifie pas la fibrose interstitielle ni l’insuffisance rénale induite par les AA.
En conclusion, nous avons réussi à développer un modèle in vivo de fibrose rénale interstitielle induite par les AA. Dès lors nous avons apporté la preuve expérimentale de l’implication des AA dans le développement de la CHN. Ce modèle a permis de démontrer que les autres éléments potentiellement néphrotoxiques contenues dans la cure d’amaigrissement (dexfenfluramine, diurétique, laxatif) n’influençaient pas l’évolution de la fibrose interstitielle, ce qui confirme que la prise isolée d’AA suffit à expliquer le développement de la CHN. Cette confirmation à d’importantes implications en santé publique dans la mesure où des plantes contenant des acides aristolochiques font toujours partie des phytothérapies traditionnelles. De plus, il est apparu que, dans ce modèle, les mécanismes de la fibrose rénale interstitielle pouvaient être largement indépendants du SRA. Enfin, de par sa durée limitée et sa grande reproductibilité, ce modèle constitue un outil expérimental d’avenir pour l’étude des mécanismes physiopathologiques de la fibrose rénale interstitielle en général.
Doctorat en sciences médicales
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Dombu, Youta Christophe Lionel. "Utilisation de nanoparticules pour délivrer des protéines dans les épithéliums respiratoires : caractérisation des mécanismes impliqués." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00787621.
Full textAbstract:
Utilisation de nanoparticules pour délivrer des protéines dans les épithéliums respiratoires. Caractérisation des mécanismes impliquésL'administration de médicaments par les voies respiratoires humaines est un domaine de la recherche en pleine expansion. Un effort croissant est porté sur le développement de systèmes innovants capables d'échapper aux mécanismes de clairance des voies respiratoires, d'améliorer la biodisponibilité des molécules d'intérêt, leur absorption dans la muqueuse et leur efficacité thérapeutique. Dans ce contexte, le but de ce travail était d'évaluer le potentiel de nanoparticules polysaccharidiques cationiques et poreuses (NP+) comme vecteurs de protéines à travers les voies respiratoires humaines. Les NP+ sont utilisées avec succès in vivo, comme vecteurs mucosaux dans de nombreuses applications telles que la vaccination, l'allergie, la thérapie anticancéreuse et la délivrance de molécules thérapeutiques. Cependant, les mécanismes d'interaction de ces nanoparticules avec les cellules épithéliales des voies respiratoires sont peu connus. Nous avons étudié l'endocytose, l'exocytose et la localisation intracellulaire de ces nanoparticules dans des cellules épithéliales bronchiques humaines. Leur toxicité a été évaluée sur ces cellules et plus particulièrement leur cytotoxicité et leur génotoxicité. Enfin, nous avons étudié et caractérisé les mécanismes de délivrance intracellulaire de protéines par ces nanoparticules et l'influence de leur composition interne sur ces mécanismes. Nos travaux montrent une endocytose rapide des NP+ par la voie des clathrines, ainsi qu'une importante exocytose par des mécanismes dépendant du cholestérol. Elles sont localisées dans les vésicules de clathrines, les endosomes précoces et pas dans les endosomes tardifs, ni dans les lysosomes. De manière ces nanoparticules s'associent quantitativement aux protéines et augmentent leur délivrance intracellulaire, tout en les protégeant de l'hydrolyse enzymatique à pH physiologique. De plus, la présence de lipides anioniques dans leur structure interne influence significativement les mécanismes d'interactions avec les cellules et de délivrance intracellulaire de protéines. Enfin, les études de toxicité ne montrent aucune cytotoxicité ni génotoxicité à des concentrations < 326 µg/cm2. Ces concentrations sont toutefois très élevées et difficilement atteignables in vivo. En conclusion, les NP+ ne sont pas toxiques sur les cellules épithéliales des voies respiratoires, elles interagissant fortement avec celles-ci et augmentent significativement la délivrance de protéines. Ce travail souligne l'intérêt de développer ce type de nanoparticules pour la délivrance de molécules d'intérêt pharmaceutique à travers les voies respiratoires humaines.
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Lakomy, Daniela. "Modulation des cellules dendritiques et macrophages : implications dans le cancer et l'athérosclérose." Phd thesis, Université de Bourgogne, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00938649.
Full textAbstract:
Au cours de ma thèse, j'ai étudié la fonction cytotoxique des cellules dendritiques (DC) de patients cancéreux comparée à celle de sujets sains. Nous avons montré que les DC générées à partir des monocytes du sang périphérique peuvent acquérir des capacités cytotoxiques importantes après activation par des faibles doses de LPS. Le potentiel cytotoxique des DC générées à partir de patients cancéreux est comparable à celui de sujets sains. Nous avons identifié le mécanisme de cytotoxicité qui fait intervenir la production de peroxynitrite. Après avoir tué les cellules tumorales, les DC phagocytent des fragments tumoraux, surexpriment des molécules de costimulation et induisent la prolifération des lymphocytes. Un deuxième axe de recherche au cours de ma thèse a consisté en l'étude des macrophages inflammatoires et de leur implication dans l'athérosclérose. Les macrophages sécrètent la CETP (cholesteryl ester transfert protein), protéine-cible des récepteurs LXR (liver X receptor). Nous avons montré que l'expression de la CETP, en réponse aux agonistes LXR, n'est pas augmentée dans les macrophages inflammatoires. Ceci suggère que les macrophages inflammatoires ne participeraient pas à l'augmentation du pool plasmatique de CETP en cas de traitement par des agonistes LXR.
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Hulo, Sébastien. "Le condensat d'air exhalé : une nouvelle matrice pour évaluer l'exposition pulmonaire professionnelle." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01060978.
Full textAbstract:
Dans le cadre d'une action préventive, la mesure de la dose interne pulmonaire est plus pertinenteque la mesure de l'exposition atmosphérique car la dose interne est la quantité de toxique pouvantinteragir avec les cellules de l'épithélium respiratoire. En santé-travail, le dosage urinaire est fréquemmentutilisé mais il ne représente que le résultat final de l'épuration de multiples organes. Lecondensat d'air exhalé (EBC) est le liquide obtenu de façon non invasive après refroidissement del'air expiré d'un sujet au repos. Ce liquide est constitué de l'aérosolisation du liquide recouvrantl'épithélium respiratoire du compartiment alvéolaire et aussi du compartiment trachéobronchique oubronchique. Nous proposons d'utiliser l'EBC comme une approche alternative pour la surveillancebiologique des salariés. Les modèles cinétiques d'épuration pulmonaire actuels montrent que lesparticules déposées dans le compartiment alvéolaire ont une épuration très lente. Nous avons doncvoulu savoir si l'EBC était une matrice reflétant l'exposition pulmonaire en particules inhalées.Objectifs : 1) évaluer la faisabilité de la détection de particules minérales ou métalliques dans l'EBCde salariés exposés, 2) corréler la concentration de ces particules dans l'EBC avec les concentrationsatmosphériques de ces particules obtenues pendant le poste de travail et avec les dosages urinaires.Matériel et Méthode : Nous avons analysé les EBC de salariés issus de trois secteurs d'activitéprofessionnelle. La 1ère étude concernait un salarié d'une unité de broyage de muscovite atteintd'une infiltration pulmonaire diffuse. La 2ème étude était une étude " exposé/non-exposé "concernant un groupe de soudeurs utilisant la technique " metal inert gaz " (MIG). La 3ème étudeétait une étude " exposé/non-exposé " de salariés exposés à des composés solubles de bérylliumdans le secteur de l'aluminerie dans 2 entreprises différentes.RésultatsEtude n°1 : L'analyse minéralogique de l'EBC a retrouvé des particules ayant le même profil spectralen spectrométrie Raman que les particules prélevées dans l'atmosphère de l'entreprise. L'analyseminéralogique du parenchyme pulmonaire a montré la présence d'une concentration élevée departicules compatibles avec des particules de muscovite.Etude n°2 : Les concentrations de manganèse et de nickel dans l'EBC (Mn-EBC, Ni-EBC) dosées parICP-MS étaient significativement plus élevées chez les soudeurs que chez les témoins alors que cettedifférence n'était pas significative pour le Mn urinaire (Mn-U). Les concentrations de Mn-EBC et deNi-EBC ne sont pas corrélées avec leur concentration respective dans l'urine. Les régressionslinéaires ont trouvé des coefficients significativement positifs entre les concentrations de Mn-EBC,Ni-EBC, Ni-U et Cr-U et les indices d'exposition cumulée.Etude n°3 : Les concentrations de béryllium et d'aluminium dans l'EBC (Be-EBC, Al-EBC) étaientsignificativement plus élevées chez les sujets de l'entreprise n°1 que chez les témoins alors que leursconcentrations dans les urines ne l'étaient pas. Les régressions linéaires ont trouvé des coefficientssignificativement positifs entre les concentrations de Be-EBC et celle d'Al-EBC mais aussi entre lesconcentrations de Be-EBC et l'indice d'exposition cumulée. Les concentrations d'Al-EBC et Al-Uétaient significativement plus élevées chez les sujets de l'entreprise n°2 que chez les témoins. [...]
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Maier, Eddie. "Analyse multielementaire par fluorescence x a dispersion d'energie des liquides de lavage broncho-alveolaire chez le sujet sain et pour diverses pathologies respiratoires." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1987. http://www.theses.fr/1987STR13051.
Full text
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Manase, Mahenina Jaovita. "Etude chimique et biologique de saponines isolées de trois espèces malgaches appartenant aux familles des Caryophyllaceae, Pittosporaceae et Solanaceae." Phd thesis, Université de Bourgogne, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01015619.
Full textAbstract:
Cette thèse s'inscrit dans le cadre de la thématique du Laboratoire de Pharmacognosie de l'UFR Pharmacie, au sein de l'Université de Bourgogne. Elle vise essentiellement la recherche de molécules d'origine végétale principalement des saponines biologiquement actives issues de la biodiversité tropicale. Dans ce contexte l'étude de plantes malgaches, Polycarpaea corymbosa Lamk. (CARYOPHYLLACEAE), Pittosporum verticillatum Bojer subsp. verticillatum (PITTOSPORACEAE), Solanum incanum L. et S. heteracanthum Dunal. (SOLANACEAE) a conduit à l'isolement de quinze glycosides naturels par les techniques de chromatographie solide-liquide, de chromatographie liquide à moyenne pression, de flash chromatographie, et de chromatographie liquide sous vide. Les structures ont été élucidées principalement par les techniques spectroscopiques de RMN-1D et -2D, et de spectrométrie de masse. Il s'agit de neuf saponines triterpéniques de type oléanane, parmi lesquelles sept sont des nouveaux composés naturels, ainsi que cinq saponines stéroïdiques de type spirostane et furostane, dont une nouvelle, et un glycoalcaloïde stéroïdique connu. Treize molécules isolées ont été testées en vue d'évaluer leurs activités cytotoxiques sur six lignées cellulaires cancéreuses humaine et animale. Nos résultats montrent que quatre d'entre elles possèdent une cytotoxicité significative sur les lignées HT-29, HCT 116, SW480, DU145, EMT6, et H9c2.
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Royer, Françoise. "Toxicité pulmonaire de l'oxygène : étude dynamique des modifications de la filtration capillaire pulmonaire chez le chien exposé à l'oxygène pur normobare." Grenoble 1, 1987. http://www.theses.fr/1987GRE10006.
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Fretellier, Nathalie. "Rôle des complexes de gadolinium dans le mécanisme de la fibrose systémique néphrogénique." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00843108.
Full textAbstract:
La fibrose systémique néphrogénique (FSN) est une maladie rare et relativement récente, observée uniquement chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ou terminale. Elle est liée à l'administration d'une certaine catégorie de complexes de gadolinium (CG), les CGs thermodynamiquement moins stables, utilisés comme produits de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique. L'hypothèse mécanistique la plus couramment citée concerne les effets profibrosants du Gd3+ " libre " après dissociation in vivo des CGs les moins stables mais il n'en existe pas de démonstration formelle. La physiopathologie de cette maladie reste mal connue, notamment par manque de modèles précliniques pertinents. Les travaux de cette thèse répondent donc à la nécessité d'approfondir nos connaissances concernant les relations entre les propriétés physicochimiques des CGs (structure, stabilité) et le risque de toxicité chronique, afin de mieux comprendre leur rôle dans le mécanisme de la FSN. Nous avons mis aux points plusieurs modèles de FSN chez le Rat. Nous avons aussi comparé les effets de toutes les catégories structurales des CGs sur ces modèles. Une toxicité systémique importante et la survenue de lésions cutanées macroscopiques et d'une fibrose du derme sont notées après administration de gadodiamide (un CG linéaire et ionique de faible stabilité), ce qui est cohérent avec le fait que la grande majorité des cas de FSN sont associés à cet agent. Nous avons aussi montré que cette toxicité dépend du degré d'insuffisance rénale et que l'hyperphosphatémie sensibilise les animaux aux effets profibrosants du gadodiamide. Nos données suggèrent donc que ces facteurs associés sont des facteurs de risque de la FSN. Nous avons observé la dissociation progressive in vivo de deux CGs linéaires présentant une faible stabilité, le gadodiamide et l'acide gadopentétique, après administration chez le Rat insuffisant rénal, avec libération de Gd3+ sous forme libre et soluble. Les CGs macrocycliques sont restés stables. Nous avons confirmé cette stabilité sur du sérum de Rat et du sérum humain alors que le gadodiamide se dissocie in vitro. Nos données suggèrent aussi une interaction entre l'ion Gd3+ dissocié à partir du gadodiamide et les protéines sériques. Cette libération de Gd3+ est accélérée en présence d'une forte concentration de phosphate. Globalement, nos résultats suggèrent ainsi un rôle causal du Gd3+ libre dans les lésions cutanées observées chez les animaux insuffisants rénaux. Enfin, nous avons observé l'implication de la voie de signalisation canonique de TGFβ, le marqueur clé de la fibrose, uniquement chez des rats ayant reçu le gadodiamide et dont l'insuffisance rénale est modérée. Nos travaux sont donc en faveur de l'hypothèse mécanistique d'une dissociation des CGs peu stables.
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Hugon, Jacques. "Maladies neurologiques humaines degeneratives : modeles experimentaux lies a des toxines excitatrices cellulaires." Paris 6, 1988. http://www.theses.fr/1988PA066301.
Full textAbstract:
Deux toxines excitatrices vegetales (lathyrus sativus et noix de cicas circinalis) ont ete associees a deux maladies neurologiques humaines: le lathyrisme et la sclerose laterale amyotrophique. Resultats cliniques, physiologies et histologiques de l'intoxication chronique de primates par ces deux toxines
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Robbana-Barnat, Saïda. "Toxicite et pouvoir immunomodulateur de mycotoxines (desoxynivalenol, t-2 toxine)." Paris 6, 1986. http://www.theses.fr/1986PA066597.
Full text
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Albuquerque, Iolanda. "Aérosols nanométriques médicaux : Développement, caractérisation et cartographie de dépôt." Phd thesis, Ecole Nationale Supérieure des Mines de Saint-Etienne, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00834730.
Full textAbstract:
Les enjeux médicaux et le contexte socio-économique des maladies respiratoires ont une importance majeure à l'échelle mondiale. Parmi les procédures mini-invasives classiques de traitement des maladies respiratoires, l'aérosolthérapie se distingue par sa capacité d'administrer des médicaments pour les pathologies locales, directement dans les voies respiratoires, comme les sinus ou l'arbre trachéaux-bronchique. Dans ce contexte, l'utilisation de nanoparticules à visée pulmonaire est objet de grandes avancées en aérosolthérapie car les aérosols nanométriques ont la capacité de contourner les obstacles dans les voies aériennes supérieures et se déposer dans le poumon profond, renforçant ainsi la performance thérapeutique et diagnostique de ces aérosols. Afin de contribuer à l'évolution des traitements par aérosolthérapie cette thèse s'est orientée vers le développement des nouvelles techniques de génération d'aérosols nanométriques et submicroniques, capables de cibler des régions spécifiques de l'appareil respiratoire d'un patient. La problématique majeure à être confrontée dans ce contexte est donc l'adaptation de la taille des particules de l'aérosol afin de promouvoir un dépôt ciblé chez le patient. Pour cela il est d'abord nécessaire d'avoir une large gamme de tailles d'aérosols, de micronique à nanométrique, puis déterminer la relation entre la taille des particules et leur site de dépôt dans les voies respiratoires. De ce fait, les objectifs principaux de cette thèse sont la caractérisation métrologique et l'évaluation des performances des aérosols nanométriques en termes de cartographie de dépôt. Les résultats obtenus ont démontré qu'il est possible de générer efficacement des aérosols submicroniques et nanométriques soit solides soit liquides. Les aérosols contenant une plus grande quantité de nanoparticules ont montré un dépôt plus important dans les poumons, ce qui contribue au développement des techniques d'administration de médicaments par aérosolthérapies ainsi que pour des études toxicologiques.
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Dieme, Denis. "Caractérisation physicochimique et étude des effets toxiques sur des cellules pulmonaires BEAS-2B des polluants particulaires de la ville de Dakar (Sénégal)." Phd thesis, Université du Littoral Côte d'Opale, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00818732.
Full textAbstract:
La pollution atmosphérique particulaire constitue un facteur de risque majeur pour la santé humaine. En dépit des nombreuses études réalisées, les mécanismes d'action sous-jacents à l'exposition aux particules et responsables des effets physiopathologiques observés restent encore mal connus. Notre travail a consisté en la collecte d'aérosols particulaires sur 2 sites urbains (Fann et Faidherbe) dans la ville de Dakar (Sénégal) et un site rural (Ngaparou). Les sites urbains sont caractérisés par un trafic automobile dense avec le site de Fann présentant une circulation majoritaire de véhicules de transport en commun alors qu'à Faidherbe le trafic est constitué en majorité de véhicules particuliers. la caractérisation physico-chimique des trois échantillons particulaires a montré une granulométrie fine (96% < 2,5 μm), donc capables de pénétrer profondément dans les poumons, des surfaces spécifiques comprises entre 8 et 13m²/g pouvant adsorber à leur surfaces des substances potentiellement toxiques. Leur composition chimique, riche en éléments inorganiques et organiques, démontre la diversité de leur sources (naturelle et anthropique). Après évaluation de leur cytotoxicité dans les cellules épithéliales bronchiques humaines (BEAS-2B), nous avons montré la capacité de ces aérosols particulaires à induire l'activation métabolique de leur fraction organique par l'induction de l'expression génique des enzymes de métabolisation CYP1A1, 1B1 et NQO1. Nous n'avons pas observé de réponse significative dans le processus d'altération oxydative via la péroxydation lipidique (MDA) et le statut du glutathion (GSSG/GSH). En revanche nous avons montré l'implication de ces aérosols particulaires dans le développement de la réponse inflammatoire par l'expression et la sécrétion significative de cytokines TNF-α, IL-1β, IL-6 et IL-8.
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Aka, Armelle Adjoua Sandrine. "Développement de systèmes d'administration originaux destinés à la prévention de la contamination par le VIH chez la femme." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01015614.
Full textAbstract:
Avec près de 30 millions de morts depuis le début de la pandémie, l'infection par le VIH est un véritable fléau à l'échelle mondiale, surtout en Afrique sub-saharienne. Dans ce contexte, disposer d'une formulation microbicide efficace, facile à administrer par la voie vaginale, représenterait un outil de prévention idéal pour lutter contre cette pandémie. Ainsi, la conception rationnelle de telles formulations représente un enjeu majeur de santé publique.Ce travail décrit la recherche de formulations thermogélifiantes et mucoadhésives à base de pluronics et d'hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC). Outre la caractérisation de leurs propriétés rhéologiques et d'adhésion, ainsi que des études en culture cellulaire suggérant une très faible toxicité de contact, ces hydrogels ont montré d'une part, leur capacité à véhiculer efficacement le peptide M48U1 (équipe L. Martin, CEA) destiné à bloquer l'entrée cellulaire du VIH et d'autre part à ralentir considérablement la diffusion de nanoparticules modèles mimant les particules virale matures du VIH-1, en comparaison d'hydrogel d'hydroxy éthylcellulose (HEC) fréquemment utilisés dans divers essais cliniques infructueux et aussi au mucus cervico-vaginal de macaque. L'ensemble des résultats suggère donc la capacité de ces formulations à constituer une double barrière, physique et pharmacologique, protectrice de la muqueuse vaginale vis-à-vis du VIH.