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Dissertations / Theses on the topic 'Toxicologie clinique'
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Bodenreider, Olivier. "Conception d'un outil informatique d'étude des cinétiques observées en toxicologie clinique." Nancy 1, 1993. http://www.theses.fr/1993NAN10419.
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Juniot, Christophe. "A propos de la toxicologie de quelques lauriers (biochimie, pharmacologie, intérêt clinique et thérapeutique)." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2M219.
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3
Nys, Véronique. "Bonnes pratiques cliniques, audits : exemple d'organisation." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P143.
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Nathan-Denizot, Nathalie. "Intoxication aigüe au méthanol : aspect physiopathologique, clinique et thérapeutique des formes graves : à propos d' un cas." Clermont-Ferrand 1, 1987. http://www.theses.fr/1987CLF11020.
Full textAbstract:
L' intoxication au méthanol est une intoxication peu fréquente en France. L' absorption dans un but suicidaire ou accidentel (alcools frelatés) peut se faire par voie digestive ou transcutanée. Le produit est toxique par le biais de ses métabolites : formaldehyde et acide formique, responsables d' une inhibition des enzymes de la chaine respiratoire et d' une acidose métabolique dont la part liée aux formates et aux lactates reste à préciser. Après un délai variable, correspondant au temps de métabolisme du produit, les prodromes apparaissent sous forme de troubles digestifs et visuels. La période d' état associe dans les formes graves un coma d' aspect variable, parfois convulsif, un état de choc cardiogénique et/ou hypovolémique et une névrite optique : l' acidose métabolique sévère s' accompagne d' une élévation des indosés anioniques et du trou osmolaire. La tomodensitométrie cérébrale révèle des hypodensités non spécifiques des noyaux gris centraux qui peuvent orienter le diagnostic étiologique d' un coma. Seul le dosage du méthanol apportera la certitude diagnostique. Le traitement, urgence toxicologique, doit être débuté avant les résultats. Il nécessite une alcalinisation massive associée aux traitements habituels d' un état de choc et d' un état comateux. Le traitement étiologique repose sur l' épuration des toxiques par hémodialyse plutôt que par dialyse péritonéale, moins efficace et sur le blocage du métabolisme du méthanol par alcool méthylique ou 4 méthyl-pyrazole.
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Grancher, Denis. "Extraction, purification, toxicocinétique chez la chèvre et toxicologie clinique d'une toxine de champignon endophyte : le lolitrème B." Clermont-Ferrand 2, 2007. http://www.theses.fr/2007CLF21744.
Full textAbstract:
Le lolitrème B est une mycotoxine d'un champignon endophyte du genre Neotyphodium qui provoque des symptômes nerveux. L'objectif était de mesurer l'importance épidémiologique de cette intoxication et d'étudier son impact en santé publique vétérinaire (toxicocinétique, passage dans le lait). L'étude de cas cliniques a montré une relation entre la létalité et les teneurs relatives en lolitrème B et ergovaline. En France, les cas observés étaient dus à des pailles de Raygrass-semences. La toxicocinétique a nécessité l'extraction et la purification de lolitrème B. La chromatographie à contre courant couplée à la chromatographie en couche mince puis sur colonne, plus économe en solvants et plus rapide, a permis d'obtenir 28 mg de lolitrème B purifié à 96 %. La toxicocinétique chez la chèvre montre un passage de lolitrème B libre dans le lait de 3 % en 32 h après une injection intraveineuse, de 0,19 % en 75 h après administration intraruminale. Le risque en santé publique est négligeable
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Kugener, Véronique. "Faiblesses de l'évaluation de la tolérance d'un médicament au cours des essais cliniques de phases 1,2 et 3 : à propos du retrait du marché mondial de Temafloxacine le 5 juin 1992." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2M107.
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Géraud, Marion Kolf-Clauw Martine. "Les syndromes hématologiques d'origine toxique chez les carnivores domestiques étude clinique et synthèse bibliographique /." [S.l.] : [s.n.], 2007. http://oatao.univ-toulouse.fr/1781/1/celdran_1781.pdf.
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Tracqui, Antoine. "Développement d'une méthode originale de screening toxicologique par chromatographie liquide haute performance avec détection par barrette de diodes (HPLC/DAD) : application à la toxicologie clinique et médico-légale." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1993. http://www.theses.fr/1993STR13138.
Full textAbstract:
Les etapes du developpement d'une methode originale de screening toxicologique des prelevements biologiques sont presentees. Une extraction simple liquide/liquide est realisee sur le sang, les urines ou les homogenats tissulaires par le melange chloroforme/isopropanol/n-heptane (60:14:26, v/v/v). Une separation isocratique en phase inverse est realisee sur colonne novapak c18 par un melange methanol/tetrahydrofurane/tampon phosphate ph 2,6 (65:5:30, v/v/v). Une librairie spectrale informatisee, developpee par l'auteur permet la recherche et l'identification automatiques de 311 composes medicamenteux, toxiques ou stupefiants. De nombreuses applications a la toxicologie clinique et medico-legale sont presentees
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Edorh, Aléodjrodo. "Expression d'oncogènes et tumeurs mamaires : étude clinique et développement d'un modèle de souris transgéniques pour v-Ha-ras en toxicologie." Metz, 1996. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/UPV-M/Theses/1996/Edorh.Aleodjrodo.SMZ9608.pdf.
Full textAbstract:
L'expression de trois oncogènes (c-erbB-2, ras, pS2) et d'un gène suppresseur de tumeur p53 a donné lieu à une étude de cas clinique et une étude expérimentale ayant utilisé les souris transgéniques v-Ha-ras. Une quantification du nombre de copies de l'oncogène c-erbB-2 a été obtenue par amplification génique associée à un marquage froid des amplimères à partir de 29 carcinomes infiltrants. Il semble exister une relation entre le nombre de copies du c-erbB-2 et le grade de la tumeur. Dans les mêmes lésions, l'immunohistochimie a montré que c-Ha-ras et p53 sont exprimés surtout dans les lésions de haut grade. En revanche, pS2 est exprimé surtout dans les lésions de faible grade, confirmant ainsi le pronostic favorable qui lui est associé. L'étude des oncogènes et des protéines correspondantes peut apporter des éléments pronostiques dans les cancers mammaires de la femme. Des souris transgéniques v-Ha-ras ont été utilisées pour mettre en évidence le potentiel cancérogène de produits chimiques. Des méthodes de marquage de sondes et de révélation non-radioactifs (colorimétrie et chimioluminescence) ont permis d'établir que ces souris portent le transgène ras et l'expriment dans les organes hématopoïétiques (rate et thymus) ainsi que dans le rein et le foie. Le transgène est présent à raison de 2 ou 3 copies par équivalent-génome. Nous avons montré ensuite que le 2-butoxyéthanol administré par mini-pompe osmotique pendant 15 jours (dose totale 10 mmol/kg), était dénué d'effets génotoxique et épigénétique mesures par (i) la méthylation de l’ADN total, (ii) la méthylation du transgène v-Ha-ras et (iii) l'absence de formation d'adduits hydrophobes et hydrophiles sur l’ADN. De plus, le 2-butoxyéthanol n'a pas induit la formation de tumeurs chez ces souris. Ce modèle d'animaux transgéniques pourrait être utilisé comme test de criblage de substances potentiellement cancérogènes<br>We have investigated the expression of three oncogenes (c-erbB-2, ras, pS2) and one supressor tumor gene (p53) in first, a clinical study, second, in an experimental one using the v-Ha-ras transgenic mice. Quantification of copy number of c-erbB-2 oncogene has been obtained by gene amplification using non-radioactive amplimer labelling on 29 mammary ductal infiltrating carcinomas. There was an apparent correlation between gene copy number and tumor grade. Immunohistochemistry on the same lesions have shown c-Ha-ras and p53 expression in high grade lesions. PS2 expression was associated to low grade lesions, which confirms the good prognosis associated to this protein. Detection of oncogenes and encoded proteins may be of value for establishing a prognosis of mammary carcinomas. The v-Ha-ras transgenic mice have been used to evidence the carcinogenic potential of chemicals. Using non-radioactive labelling and detection methods (colorigenic and chemiluminescent), we have verified that these mice carried the ras transgene and expressed it in the hematopoietic organs (spleen and thymus) as well as in the kidney and the liver. We have found 2 or 3 copies of the transgene per genome-equivalent. 10 mmol/kg of 2-butoxyethanol administred over 2 weeks using osmotic minipumps have shown that this compound is devoided of epigenetic and genetoxic effects as measured by (i) methylation of total and v-Ha-ras gene DNA, (ii) absence of hydrophobic and hydrophilic DNA adducts. 2-butoxyethanol did not induced tumor formation in the transgenic mice. This animal model could be used as a screening test for possible carcinogenic chemicals
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EDORH, ALEODJRODO RIHN B. "EXPRESSION D'ONCOGENES ET TUMEURS MAMMAIRES : ETUDE CLINIQUE ET DEVELOPPEMENT D'UN MODELE DE SOURIS TRANSGENIQUES POUR V-HA-RAS EN TOXICOLOGIE /." [S.l.] : [s.n.], 1996. ftp://ftp.scd.univ-metz.fr/pub/Theses/1996/Edorh.Aleodjrodo.SMZ9608.pdf.
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Martins, Ferreira Liliane. "Etude des paramètres physico-chimiques impliqués dans les séparations énantiosélectives de xénobiotiques chiraux : applications en toxicologie clinique et médico-légale." Thesis, Nancy 1, 2007. http://www.theses.fr/2007NAN10056/document.
Full textAbstract:
Les stimulants de type amphétaminique (STA) et la méthadone sont des drogues chirales dont les énantiomères possèdent des propriétés pharmacologiques différentes. Ainsi, la détermination des rapports énantiomériques de ces substances peut s’avérer utile dans l’interprétation d’examens toxicologiques dans un contexte clinique et médico-légal. Les STA ont été dosés dans les cheveux en utilisant un nouvel agent de dérivation chiral, le chlorure de (2S,4R)-4-heptafluorobutoyloxy-N-heptafluorobutyryl-prolyle. Les diastéréoisomères ont été séparés et quantifiés par chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse en mode d’ionisation chimique négative. Les limites de détection ont nettement été améliorées par rapport à d’autres méthodes. Les rapports R/S des STA les plus courants ont été calculés dans les cheveux de consommateurs connus. Les expériences ont permis de montrer que le mécanisme d’incorporation des STA dans les cheveux n’était pas énantiosélectif et que les rapports R/S restaient stables le long d’une mèche. La quantification énantiosélective de la méthadone (MTD) et de son métabolite principal, l’EDDP dans la salive a été étudiée par électrophorèse capillaire (EC), en utilisant la cyclodextrine ? hautement sulfatée comme sélecteur chiral. Les résultats ont montré une prépondérance de la (R)-MTD et de la (S)-EDDP dans la salive. Finalement, les simulations par ordinateur ont montré que la modélisation moléculaire est un outil supplémentaire permettant de prévoir l’ordre de migration des énantiomères des STA, de la MTD ou de l’EDDP, séparés par des cyclodextrines en EC<br>The amphetamine-type stimulants (ATS) and methadone (MTD) are chiral drugs of abuse, whose enantiomers present different pharmacological properties. Thus, the determination of the R/S ratios of these analytes could be helpful for the interpretation of toxicological results in clinical and forensic cases. The enantiomers of ATS extracted from the hair matrix have been quantified by gas chromatography-mass spectrometry using a new chiral derivatization agent, (2S,4R)-N-heptafluorobutyryl-(4-heptafluorobutoyloxy)-prolyl chloride. The method showed excellent limits of detection compared to former studies. This study permitted us to determine the enantiomeric ratios of the ATS in hair. The results pointed out that the incorporation mechanism of ATS into hair matrix seems not to be enantioselective. Furthermore, the R/S ratios remained relatively stable along hair shafts. The enantioselective quantification of methadone and its primary metabolite EDDP in oral fluid was studied using capillary electrophoresis (CE). Separations were obtained using highly sulphated ?-cyclodextrins as chiral selectors. A predominance of (R)-MTD and (S)-EDDP were observed in oral fluid. Finally, computational simulations showed that molecular modelling is an additional tool for the prevision of the migration order of enantiomers such as ATS, MTD or EDDP separated by CE using cyclodextrins as chiral selectors
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Bollou, Pohe Mélanie Patricia. "Importance de l'assurance qualité dans un établissement d'investigation clinique en cosmétologie." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2P086.
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Cirimele, Vincent. "Analyse des xenobiotiques incorpores dans les cheveux par chromatographie en phase gazeuse couplee a la spectrometrie de masse. Applications en toxicologie clinique et medico-legale." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1996. http://www.theses.fr/1996STR13230.
Full textAbstract:
L'analyse des cheveux s'avere extremement riche d'informations puisqu'elle augmente de maniere considerable la duree de detection des xenobiotiques dans l'organisme. En effet, les cheveux incorporant lors de leur croissance (1 cm/mois environ) les xenobiotiques circulants, il est possible de les mettre en evidence sur des periodes beaucoup plus longues (le facteur limitant etant la longueur de la meche), alors que dans le sang et les urines, la fenetre de detection est de quelques heures a quelques jours. Tout au long de ce travail, nous avons mis au point des methodes d'analyse originales permettant la detection de divers xenobiotiques incorpores dans les cheveux, essentiellement des stupefiants tels que l'heroine, la cocaine, les amphetamines, le cannabis et leurs metabolites respectifs, mais aussi des molecules de substitution (methadone, buprenorphine), plusieurs medicaments de la pharmacopee (benzodiazepines, antidepresseurs, etc) et certains pesticides. Les multiples applications en toxicologie clinique (exposition in utero, suivi medical, diagnostique clinique), en medecine legale (intoxications medicamenteuses) et dans la surveillance des conduites toxicophiles auxquelles ces methodes ont donne lieu constituent, a cet egard, une illustration complementaire de l'interet des techniques d'analyse mises au point
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Kintz, Pascal. "Methodes originales d'analyses des narcotiques opiacees et de leur derives hemi-synthetiques par chromatographie en phase gazeuse : applications en toxicologie experimentale, clinique et medico-legale." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1989. http://www.theses.fr/1989STR13063.
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Houédé, Nadine. "Recherche de stratégie biostatistique dans les essais cliniques de phase I/II d'association comprenant un agent non cytotoxique." Montpellier 1, 2008. http://www.theses.fr/2008MON1T007.
Full textAbstract:
La détermination de la dose maximale tolérée est le premier objectif des phases I. Pour les agents cytotoxiques, de nombreuses stratégies ont été proposées, dont la méthode standard et des approches fondées sur la modélisation. Même si ces dernières ont montré de meilleures propriétés, elles restent encore peu utilisées en clinique. Pour déterminer la meilleure combinaison en association thérapeutique, la modélisation permet d'utiliser les connaissances acquises sur les profils de toxicité des médicaments en monothérapie, ainsi que les hypothèses émises sur leur synergie en combinaison. Actuellement, de nombreuses molécules sont développées en association, afin de potentialiser l'action d'un cytotoxique par une thérapie ciblée. Pour déterminer la combinaison optimale de doses pour ces associations, nous proposons une stratégie originale basée sur : trois variables d'évaluation, la toxicité associée à chacun des agents et l'efficacité ; des scores d'utilité pour chaque combinaison d'événements définis selon la méthode DELPHI (un outil permettant d'obtenir un consensus au sein d'un groupe d'experts) ; et une grille à deux dimensions de combinaison de doses possibles. Les relations dose-toxicité et dose-efficacité sont estimées par un modèle généralisé flexible d'Aranda-Ordaz. Une copula gaussienne est utilisée pour estimer la distribution jointe des trois variables d'évaluation. Un algorithme de décision permet d'escalader ou de désescalader sur l'ensemble de la grille, selon la valeur maximale estimée de la fonction d'utilité. Des simulations sous différents scénarii, à partir d'un exemple d'essai clinique, ont permis de valider cette stratégie.
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Fabresse, Nicolas. "Traitement des intoxications. Étude de deux approches : un système d’épuration extra-rénale de type MARS et un antidote de type Fab anti-colchicine LC–MS/MS quantification of free and Fab-bound colchicine in plasma, urine and organs following colchicine administration and colchicine-specific Fab fragments treatment in Göttingen minipigs. Anti-colchicine Fab fragments prevent lethal colchicine toxicity in a porcine model: a pharmacokinetic and clinical study. Molecular Adsorbent Recirculating System and Continuous Venovenous Hemodiafiltration removal of verapamil: an ex vivo compartmental analysis Nicolas Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) and Continuous Veno-venous Hemodiafiltration (CVVHDF) for diltiazem removal: an ex vivo compartmental analysis." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLV082.
Full textAbstract:
L’objectif de ce travail a été d’étudier deux approches permettant le traitement des intoxications. La première est un antidote de type Fab, permettant de prendre en charge les intoxications aiguës à la colchicine. L’étude pré-clinique a été réalisée chez le cochon nain Göttingen. Un modèle d’intoxication reproductible a préalablement été défini. L’efficacité de l’antidote a ensuite été évaluée à différents horaires post-administration de colchicine (T+1h, T+3h et T+6h). Chez tous les animaux traités (n=6), il a été observé une redistribution tissulaire importante des tissus vers le compartiment sanguin. Seule l’administration précoce de l’antidote (T+1h et T+3h) permet la survie des animaux à T48h, cela souligne l’importance d’une administration précoce afin de garantir une éfficacité chez l’homme.La deuxième partie de ce travail a consisté à évaluer l’efficacité du système de dialyse hépatique MARS dans l’épuration du vérapamil et du diltiazem dans un modèle in vitro. Le système MARS a également été comparé à un système de dialyse conventionnelle (CVVHDF). L’efficacité des deux systèmes a été évaluée à trois concentrations pour le vérapamil (1, 2,5 et 5 mg/L) et 2 concentrations pour le diltiazem (0,75 et 5 mg/L), sur des sessions de 6 heures. Le MARS est le système le plus efficace pour les deux molécules. L’épuration du vérapamil par la CVVHDF est principalement liée à l’adsorption de la molécule à la surface de la membrane de dialyse. Concernant le système MARS, la cartouche de charbon est responsable de l’épuration des deux molécules<br>The objective of this work was to study two approaches allowing the treatment of intoxications. The first is an antidote (anti-colchicine Fab fragments), allowing the management of acute poisoning with colchicine. The pre-clinical study was carried out using Göttingen minipigs. A reproducible intoxication model has been defined. The effectiveness of the antidote was then evaluated at different schedules (T +1h, T +3h and T +6h). In all treated animals (n = 6), significant tissue redistribution to the blood compartment was observed. Only the early administration of the antidote (T + 1h and T + 3h) allows the survival of animals at T48h, this underlines the importance of early administration to ensure efficacy in humans.The second part of this work was dedicated to the evaluation of the effectiveness of the MARS hepatic dialysis system in the removal of verapamil and diltiazem in an in vitro model. The MARS system was also compared to a conventional dialysis system (CVVHDF). The efficacy of both systems was evaluated at three concentrations for verapamil (1, 2.5 and 5 mg/L) and 2 concentrations for diltiazem (0.75 and 5 mg/L), on 6-hour sessions. MARS is the most efficient system for both molecules. Purification of verapamil by CVVHDF is mainly related to the adsorption of the molecule on the surface of the dialysis membrane. Concerning the MARS system, the carbon cartridge is responsible for the removal of the two molecules
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Colombani, Patrick. "Mise au point d'une technique de dosage de la nicotine et de son principal métabolite, la cotinine par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) : utilisation pratique en toxicologie clinique." Strasbourg 1, 1988. http://www.theses.fr/1988STR15055.
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BOUKHABZA, ABDELHAK. "Mise au point de methodes d'analyses par chromatographie liquide a haute performance des benzodiazepines de la pharmacopee francaise dans les milieux biologiques : applications en toxicologie clinique et medico-legale." Strasbourg 1, 1992. http://www.theses.fr/1992STR15058.
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Roulet, Lucien. "Étude des événements iatrogènes médicamenteux aux urgences du CHU de Nantes : développement d'un outil d'observation et analyse du repérage de ces événements." Nantes, 2012. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=bee1bfa9-93c6-49f7-9fd5-28d3a94ed9d2.
Full textAbstract:
Leur positionnement et leurs missions font des services d'urgence un lieu adéquat pour l'observation des événements iatrogènes médicamenteux (EIM). Un projet de recherche consacré aux EIM a été initié au CHU de Nantes, avec l'implantation aux urgences d'un observatoire des EIM orienté vers la recherche en pharmaco-épidémiologie. L'évaluation de cette structure d'enquête a montré qu'elle permettait de répondre à des questions de recherche ponctuelles, comme le risque d'interaction entre le traitement médicamenteux et l'alimentation, mais qu'elle pouvait aussi servir de base à la réalisation de travaux de recherche plus ambitieux, comme l'ont montré les résultats de notre projet d'étude du repérage des EIM aux urgences. Un premier axe de recherche a consisté à construire un questionnaire structuré pour l'anamnèse d'automédication, un outil contribuant à optimiser les chances de repérer les EIM. Un deuxième axe a permis d'améliorer notre connaissance des situations et des patients les plus à risque d'EIM aux urgences. Communiquer ces caractéristiques aux médecins des urgences doit permettre de les rendre attentifs dans leur pratique quotidienne à certaines typologies de patients, et donc de développer leur capacité à repérer les EIM. Ces informations sont aussi un moyen d'alimenter des interventions pour prévenir la survenue des EIM. Dans un troisième axe, nous avons montré qu'une part importante des EIM n'était pas repérée par les médecins des urgences. Nous avons ensuite identifié que les facteurs de confusion à prendre en compte pour étudier les causes du non repérage étaient liés aux patients, aux EIM, à l'organisation des urgences, et aux médecins des urgences<br>Emergency departments (EDs) are an adequate place to study adverse drug events (ADEs) due to their position and missions. A research project dedicated to ADEs was initiated in the Nantes tertiary care hospital, including the implementation of an ADE survey structure in the ED with a focus on pharmacoepidemiological research. Through an evaluation process, this structure was shown to give the opportunity to address specific research issues (e. G. , to explore food-drug interaction hazard), and provide a basis for largest research projects, as substantiated by the results of our project on ADE recognition in the ED context. In a first research area, we developed a structured questionnaire to document self-medication history, which is a support to maximise the likelihood of detecting an ADE. A second research area allowed for a better knowledge of ED situations and patients with the highest risk of ADEs. To communicate this information to the ED physicians should help them in their daily practice to become attentive to some types of patients, and thus to improve their ability to recognise ADEs. This information is also a way to develop interventions that should prevent the occurrence of ADEs. In a third research area, we demonstrated that a significant proportion of ADEs were incompletely recognised by ED physicians. We proposed four interrelated sets of factors, which we regard as essential to consider in future research on ADE unrecognition: patients, ADEs, ED organisation, and ED physicians
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BENVENUTO, VINCENT. "Intoxication phalloidienne : aspect botanique, toxicologique, clinique, therapeutique et preventif." Saint-Etienne, 1989. http://www.theses.fr/1989STET6215.
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Heng, Maly. "Etude pharmacologique, clinique et toxicologique d'un nouvel immunosuppresseur : le FK506." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P099.
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Fares, Mourad. "Recherche et développement du complément alimentaire de la recherche fondamentale à l'appliquée : implication physiopathologique de la Na+,K+-ATPase, innocuité et efficacité." Poitiers, 2011. http://www.theses.fr/2011POIT1404.
Full textAbstract:
Cette thèse de doctorat est divisée en deux parties distinctes. La première partie aborde les concepts de base des isoformes de la Na +, K +-ATPase et de son importance en tant que marqueur physiopathologique en utilisant deux modèles animaux différents. La deuxième partie aborde une question géopolitique de compléments alimentaires et de sa régulation dans les pays européens. Elle met l'accent sur le complément spécifique d'acides gras et les radicaux libres et leurs implications pour la santé humaine. La Na +, K +-ATPase, ou pompe à sodium, est une enzyme membranaire ubiquitaire qui permet le maintien des gradients de sodium et de potassium, essentiels pour la physiologie cellulaire. Cette enzyme est composée des sous-unités α et ß. Dans cette étude, nous avons utilisé deux modèles expérimentaux (porc et rat). Nos données dans un modèle porcin d'auto-transplantation rénale ont montré une nouvelle régulation de la Na +, K +-ATPase pendant l'ischémie-reperfusion. Dans le deuxième modèle expérimental, nous avons utilisé des rats avec section totale de la moelle épinière afin d'évaluer l'effet de GPL-DHA (glycerophospholipids enriched in docosahexaenoic acid) dans la physiologie de la jonction neuromusculaire. Nos données indiquent qu'il y a eu une augmentation de l'expression de l'isoforme ß1, sans affecter ni l’isoforme α1 ni l’isoforme α2. L'augmentation de ß1 semble être responsable de la stimulation de l'activité induite par l'injection de DHA après section médullaire. Dans la deuxième partie de notre étude, nous discutons les implications du décret Européen de 2006 qui oblige les fabricants des compléments alimentaires (CA) a prouver leurs allégations grâce à des données générées par des études précliniques et cliniques. Pour ce faire, nous avons réalisé trois projets de collaboration avec les industries des compléments alimentaires. Dans le premier projet, nous avons mis en évidence que trois compléments alimentaires à base d'acides gras polyinsaturés (AGPI) modifient le profil lipidique des cellules rénales porcines (LLC PK1). Dans le second projet, nous avons démontré l'effet non toxique d'un extrait de Desmodium adscendens sur les cellules rénales porcines (LLC PK1) et sur les cellules hépatiques humaines (HepG2). Dans le troisième projet, nous avons évalué l'effet antioxydant d'un nouvel ingrédient de complément alimentaire à partir du fruit dattier (Phoenix dactylifera L. ) qui correspond à la variété Deglet-Nour tunisienne. Dans un modèle cellulaire (LLC PK1) d'hypoxie-réoxygénation, nous avons démontré l'action antioxydante de ce complément alimentaire. Ces observations sont à la base de la mise en place d'un protocole d'étude clinique qui évaluera l'extrait de fruit dattier (Phoenix dactylifera L. ) chez des sujets humains qui présentent un potentiel redox modifié en utilisant des méthodologies approuvées<br>This doctoral dissertation is divided in two distinct studies. The first part addresses basic concepts of Na+,K+-ATPase isoforms and its significance as a pathophysiological marker using two distinct animal models. The second part addresses a geopolitical issue of food supplements and its regulation in European countries. It focuses on specific supplement of fatty acids and free radicals and their implications for human health. The Na+,K+-ATPase, or sodium pump, is a ubiquitous membrane enzyme that allows the maintenance of potassium and sodium gradients, essential for cell physiology. This enzyme is composed of α and ß subunits. In this study, we used two experimental models (pig and rat). Our data in a renal auto-transplantation porcine model showed a novel regulation of Na+,K+-ATPase during ischemia-reperfusion. In the second experimental model, we used rats with spinal cord transection to evaluate the effect of GPL-DHA (glycerophospholipids enriched in docosahexaenoic acid) in the physiology of the neuromuscular junction. Our data indicated that there was an increase in the expression of ß1 isoform, without affecting either α1 or α2 isoforms. The increase of ß1 appears to be responsible for the stimulation of the activity induced by the injection of DHA after spinal cord transection. In the second part of our study, we discuss the implications of the decree that was adopted in Europe in 2006 to enforce the food supplements (CA) manufacturers to prove their allegations with data generated in preclinical and clinical studies. To do this, we performed three collaborative projects with food supplements industries. In the first project, we were able to demonstrate that three food supplements based on polyunsaturated fatty acids (PUFA) modify the porcine renal cells (LLC PK1) lipidic profile. In the second project we demonstrated the non toxic effect of a Desmodium adscendens plant extract on porcine renal cells (LLC PK1) and on human hepatic cells (HepG2). In the third project, we evaluated a new antioxidant ingredient of food supplement from the date fruit (Phoenix dactylifera, L. ) that corresponds to the Deglet-Noor Tunisian variety. In a cell model (LLC PK1) of hypoxia-re-oxygenation we demonstrated the antioxidant action of this food supplement. These observations were the basis of our clinical study that evaluates the date fruit extract (Phoenix dactylifera, L. ) in human subjects that exhibit altered redox potential established using approved methodologies
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Sauvaire, Didier. "Etude chimique, toxicologique, pharmacologique et clinique d'un nouvel anti-inflammatoire non stéroïdien." Montpellier 1, 1990. http://www.theses.fr/1990MON13518.
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Dupasquier, Bénédicte. "Les études de toxicologie et le rôle de la toxicocinétique dans le développement préclinique du médicament." Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P053.
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Got, Pierre. "Apport de la radioimmunologie à l'étude analytique des dérivés morphiniques : applications toxicologique et clinique." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P002.
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Gaillard, Yvan. "Analyse des xénobiotiques après extraction en phase solide en pharmaco-toxicologie : applications cliniques, médico-légales et sportives." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T122.
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Dong, Jihu. "Physiopathologie de cellules souches cancéreuses isolées de glioblastomes primitifs et évaluation pré-clinique de molécules "tête de série" par une approche de biologie et de chimie médicinale." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ036/document.
Full textAbstract:
Les glioblastomes sont des tumeurs primaires du cerveau les plus malignes. L’identification des cellules souches cancéreuses de glioblastome (CSGs) a transformé notre vision globale des glioblastomes en révélant une hiérarchie cellulaire au sein de ces tumeurs. Les CSGs sont douées de propriétés d’auto-renouvellement, de différenciation et peuvent entrer en quiescence. Elles sont considérées comme les cellules entretenant les tumeurs, responsables de leur dissémination et des rechutes après traitement. La découverte des CSGs a conduit à un changement de paradigme dans le développement des thérapies anticancéreuses, avec la nécessité de cibler dans le traitement non seulement les cellules de la masse tumorale, mais aussi les CSGs. Un criblage différentiel de la chimiothèque Prestwick réalisé au laboratoire a permis d’identifier le bisacodyl comme une molécule présentant une cytotoxicité spécifique sur les CSGs en quiescence.Cette thèse présente un travail sur la caractérisation des CSGs, la compréhension du mode d’action du bisacodyl, ainsi que l’évaluation de son potentiel thérapeutique sur un modèle 3D in intro et des modèles in vivo<br>Glioblastomas are the most malignant primary brain tumors. The identification of glioblastoma stemcells (GSCs) has transformed our comprehension of those tumors by revealing a hierarchical organization. GSCs can self-renew, differentiate and enter into a quiescent state. They are considered as cells which fuel and as the main culprits of tumor relapse. The discovery of GSCs triggered a change in paradigm for cancer therapy. Indeed to gain in efficacy, therapies need to target, not only the cells forming the bulk of the tumor, but also GSCs particularly resistant and endowed with a high tumorigenic potential. Chemical screening of the Prestwick chemical library in our laboratory, unveiled bisacodyl with a specific activity on quiescent GSCs.This thesis presents work on the characterization of GSCs, study of the mode of action of bisacodyl on GSCs, as well as a preclinical evaluation of bisacodyl on a 3D model in vitro and animal models in vivo
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Richard, Damien. "Gamma Hydroxy Butyrate : analyse par CPG/SM dans différentes matrices biologiques et interprétation pharmaco-toxicologiques d'études pré-cliniques et cliniques." Clermont-Ferrand 1, 2010. http://www.theses.fr/2010CLF1MM01.
Full textAbstract:
Ce travail présente le développement et la validation d'une méthode d'analyse originale du GHB et de ses précurseurs (GABA, 1,4 BD et GBL) dans différentes matrices biologiques, par chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse. Une étude de stabilité des échantillons sanguins, montre les variations de concentrations in vivo et in vitro du GHB endogène. Ensuite, un protocole clinique recherche l'incorporation du GHB dans la matrice capillaire après administration thérapeutique de γOH®, pour évaluer la capacité de cette matrice biologique à détecter une consommation exogène de GHB en particulier lors d'une soumission chimique. Enfin, un protocole expérimental, effectué à la fois sur des prélèvements humains et animaux, permet de quantifier le GHB et ses précurseurs et présente les différentes cinétiques de synthèse post-mortem, afin d'établir une corrélation entre les concentrations mesurées et le délai post-mortem (DPM). Ce travail montre d'abord que seul le maintien des échantillons biologiques à -20°C permet de garantir la validité des résultats biologiques. Malgré une administration de doses importantes de γOH®, aucune variation des concentrations capillaires de GHB n'a pu être observée sur les différentes analyses segmentaires de cheveu. Enfin, une synthèse post-mortem du GHB permet de corréler les concentrations avec le DPM mais elle ne peut être encore considérée comme un marqueur biologique fiable en médecine légale<br>This work presents development and validation of an original chromatography method of the GHB and its precursors (GABA, 1. 4 BD and GBL) in various biological matrices, by gas chromatography coupled with mass spectrometry detector. A study of stability of the blood samples shows variations of in vivo and in vitro concentrations of endogenous GHB. Then, a clinical protocol seeks the incorporation of the GHB in hair matrix after therapeutic administration of γOH®, to estimate the capacity of this biological matrix to detect an exogenous administration of GHB in particular during a chemical submission (such as drug sexual assault). Finally, an experimental protocol, made at the same time on human and animal samples, allows quantifying the GHB and its precursors and presents the various kinetics of post-mortem increase, to establish a correlation between concentrations and the post-mortem interval (PMI). This work shows at first that only conservation of biological samples in -20°C allows guaranteeing the validity of the biological results. In spite of an administration of important doses of γOH®, no variation of concentrations of GHB was able to be observed on the different segmental analyses of hair. Finally, a synthesis post-mortem of the GHB allows correlating the concentrations to the PMI but she cannot be still considered as a reliable biochemical marker in forensic science
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Tatou, Etienne. "Les effets cardiaques de la ciclosporine : approches expérimentales et cliniques." Dijon, 1999. http://www.theses.fr/1999DIJOMU16.
Full textAbstract:
L'apport de la ciclosporine dans l'arsenal thérapeutique de la transplantation d'organe est indéniable, objectivé par l'augmentation substantielle du taux de survie après la greffe d'organe. La gestion de ce succès est aussi celui des complications propres générées par cette thérapeutique : l'insuffisance rénale, l'hypertension artérielle, l'augmentation des résistances systémiques auxquelles le greffon répond par une hypertrophie pariétale et une augmentation de la pression télédiastolique du ventricule gauche pour assurer une fonction normale. Au niveau cardiaque, l'expérimentation animale par le biais du coeur isolé et perfusé du rat, a mis en évidence lors de l'administration aiguë de crémophore et de ciclosporine à faible dose, une baisse des débits coronaires, aortiques et cardiaques, associée à une diminution de la contractilité myocardique. Cette baisse de débit est la résultante d'une vasoconstriction coronariennne qui s'observe sur les coeurs des rats normotendus ou spontanément hypertendus (SHR). Le dosage du malomédialdéhyde dans ces coeurs a révélé une augmentation des concentrations tissulaires qui signe un processus de lipoperoxydation majoré sous l'effet de la ciclosporine. Par contre, l'administration chronique in vivo de crémophore et de ciclosporine à faible dose n'a pas révélé de lésions anatomopathologiques, ni de variation de l'indice de lipoperoxydation au niveau cardiaque. En revanche, au niveau du foie, ces indices ont augmenté. La toxicité cardiaque directe s’installe en administration aiguë par le biais d’une altération des fonctions de la membrane cellulaire influençant les transferts calciques, la résultante de ces actions se traduisant par une vasoconstriction. Dans les conditions cliniques, on peut admettre que la toxicité cardiaque est la résultante d’actions cardiaques directes de la ciclosporine, mais également de facteurs systémiques (hypertension artérielle, augmentation des résistances systémique, insuffisance rénale) qui entravent la bonne fonction du cœur en dehors de vigoureuses interventions thérapeutiques<br>Cardiac transplantation improved with the use of cyclosporin, leading to the increase of the survival rate. However, the success of this medication is borne down by many complications: renal failure, high blood pressure and high systemic resistance. The consequence is the cardiac graft hypertrophy and the increase of the left ventricle telediastolic pressure intended to ensure the normal perfusion of the peripheral tissus. In the experimental view, the acute administration cyclosporine and cremophore to the isolated and perfused wistar and spontaneous hypertensive rat hearts obvioused the decrease of coronary, aortic and cardiac flow, the decrease of the left ventricle contractility in relation with the coronary vasoconstriction. The increase of MDA in these rat hearts obvioused the lipoperoxidation cyclosporin-induced activity. The chronic administration of cyclosporin and cremophore in wistar rats failed to point out any anatomo-pathological lesion or lipoperoxidation cyclosporine-induced activity. The direct cardiac toxicity begins with the membrane cell alteration which allows abnormal calcium transfer. In the clinical conditions, the cardiac toxicity of cyclosporin is direct in the heart cells, but also systemic and these complications can decrease the cardiac function in long term follow-up
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Sabbagh, Nada. "Interets cliniques des polymorphismes genetiques : exemples du cytochrome p450 2d6 (cyp2d6) et de la n-acetyltransferase (nat2) (doctorat : toxicologie)." Lille 2, 1998. http://www.theses.fr/1998LIL2P266.
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Régis, Marie-Béatrice. "Les hépatites médicamenteuses à l'association amoxicilline/acide clavulanique : étude de quelques cas cliniques." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P093.
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Emsalem, Caroline. "Intoxications par le Paraquat et le Diquat, étude pharmacocinétique et index de péroxydation : à propos de deux cas cliniques." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P019.
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Davi, Horace. "Métabolisme et pharmacocinétique de la minaprine." Montpellier 1, 1986. http://www.theses.fr/1986MON13509.
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Chavonnet, Annick. "Etude restrospective de 23 cas d'intoxications à l'aldicarbe : aspects cliniques et toxicologiques." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P163.
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Mathieu, Laurence. "Intoxication aigue͏̈ au monoxyde de carbone : étude de cas cliniques au centre hospitalier de la côte basque." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2P051.
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Mwande-Maguene, Gabin. "Conception, synthèse et activité antiplasmodiale de nouveaux composés ferrocéniques." Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10055/document.
Full textAbstract:
La pharmacomodulation des molécules biologiquement actives par l’introduction d’une entité organométallique telle que le ferrocène constitue une alternative très intéressante pour pallier aux problèmes de recrudescence des résistances aux antipaludiques. Ce travail de thèse est centré sur la conception, la synthèse et l’activité antiplasmodiale de nouveaux composés ferrocéniques. Quatre familles de molécules ont été modifiées structuralement par l’introduction d’un motif ferrocénique. Ainsi, les aminohydroxynaphtoquinones (analogues de l’atovaquone), les hydrazones quinoléiques et acridiniques, les 4-aminoquinoléines (analogues de la chloroquine) et les benzodiazépines (dérivés du flurazepam) ferrocéniques ont été synthétisées. Les études biologiques d’inhibition de la croissance de P. falciparum sur des clones de laboratoire et des isolats cliniques gabonais ont abouti à des résultats très prometteurs, notamment pour la famille des 4-aminoquinoléines ferrocéniques. L’activité cytotoxique et l’indice de sélectivité de ces composés ont également été étudiés et ainsi permis de dégager des candidats médicaments pour un prochain développement<br>Pharmacomodulation of biologically active drugs by the introduction of an organometallic entity such as ferrocene constitutes a very interesting alternative to compensate the problematic increase of antimalarial drug resistances. This PhD work is focused on the design, the synthesis and the study of antiplasmodial activity of new ferrocenyl compounds. For this purpose, four families of drugs containing a ferrocenyl entity were synthesized and studied for the first time. Thus, several aminohydroxynaphthoquinones (Atovaquone analog), quinolinyl- and acridinylhydrazones, 4-aminoquinolines (Chloroquine analog) and benzodiazepines (Flurazepam analog) were designed and obtained in good conditions. The ferrocenyl derivatives were evaluated for their antimalarial activity in vitro upon Plasmodium falciparum strains and gabonese clinical isolates. Some of these synthesized compounds have displayed very promising results, in particular for the ferrocenyl 4-aminoquinolines derivatives. The cytotoxic activity and the selectivity index of these compounds have indicated some of them as promising candidates for further development
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Vaissette, Isabelle. "Hospitalisations imputables à une pathologie iatrogène d'origine médicamenteuse : étude prospective sur 147 dossiers cliniques." Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P165.
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Chambon, Laurence. "Association cytarabine et interféron alpha dans les leucémies aigue͏̈s myéloides : études "in vitro" et perspectives cliniques." Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P069.
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Ameline, Alice. "Aspects analytiques, cliniques et médico-judiciaires des nouvelles substances psychoactives." Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ018/document.
Full textAbstract:
En raison de la diffusion incontrôlée sur le e-commerce, la sécurité et l’alternative légale aux stupéfiants habituels, les nouvelles substances psychoactives (NPS), d’apparition récente (2008), sont au cœur des phénomènes récents d’addiction et de décès mal expliqués. Au-delà des différents défis dans nos sociétés (prévention, législation), la capacité d’identifier les NPS dans des échantillons biologiques pour caractériser leur utilisation, présente de nombreux challenges analytiques. L’objectif principal de cette thèse a été de collecter des échantillons biologiques (sang, urine, cheveux) provenant de cas d’exposition à des NPS et d’y caractériser les substances présentes à l’aide de méthodes analytiques originales, dans le but d’enrichir les librairies de spectres de masse et d’améliorer, en conséquence, la détection de la consommation de NPS. En particulier, il s’agissait d’augmenter la fenêtre de détection de la prise de NPS en se focalisant sur les métabolites qui sont, le plus souvent, les produits majeurs d’élimination. Le développement analytique, par chromatographie liquide ultra haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (UHPLC-MS/MS), a demandé plusieurs mois d’optimisation afin d’obtenir une méthode robuste, exhaustive et sensible. Actuellement, la librairie de spectres MS comporte 114 NPS et est mise à jour régulièrement. A la suite de ce développement, ma thèse a porté sur l’étude de cas d’intoxication vus au service des urgences du CHU de Strasbourg, mais aussi en médecine légale, avec des situations de décès et d’identification de produits inconnus provenant de saisies (poudres et cristaux). Il a également été nécessaire de développer des outils analytiques complémentaires, tels que la caractérisation de métabolite(s) par étude sur microsomes hépatiques humains (HLMs), et l’utilisation de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) afin d’identifier avec certitude certains composés et de déterminer leur degré de pureté. Les outils analytiques développés et la stratégie mise en place ont permis la rédaction de 18 publications, ainsi que l’agencement de nombreuses collaborations<br>Due to the uncontrolled spread on the Internet and their legal alternative to usual drugs, the new psychoactive substances (NPS), recently appeared (2008), are at the center of recent phenomena of addiction and badly explained deaths. Beyond different challenges in our societies (prevention, legislation), the ability to identify NPS in biological samples, in order to characterize their use, presents many analytical challenges. The main objective of this thesis was to collect biological samples (blood, urine, hair) from cases of exposure to NPS and to characterize the substances present using original analytical methods, in order to enlarge the libraries of mass spectra and improve, as a result, the detection of NPS consumption. In particular, it was intended to increase the detection sensitivity of NPS intake by focusing on the metabolites that are often the major products of elimination. This analytical development, by ultra-high liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (UHPLC-MS/MS), required several months of optimization in order to obtain a robust, exhaustive and sensitive method. At present, the mass spectra database has 114 NPS and is regularly updated. Thereafter, ma thesis focused on the study of cases of intoxication observed in the emergency department of Strasbourg, but also in legal medicine with situations of deaths and identification of unknown products collected from seizures (powders and crystals). It has also been necessary to implement complementary analytical tools, such as the characterization of metabolites by human liver microsomes (HLMs), and the use of nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy to accurately identify the compounds and establish their purity degrees. The analytical tools developed, and the strategy adopted, allowed the writing of 18 publications, as well as the setting up of numerous collaborations
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Joulin, Yves. "Étude pharmacocinétique et toxicologique d'un traceur cérébral utilisé en médecine nucléaire : mise au point d'un modèle animal de syndrome thalamique à partir d'observations cliniques réalisées par tomoscintigraphie cérébrale." Paris 12, 1991. http://www.theses.fr/1991PA120041.
Full textAbstract:
Nous avons cree un modele experimental de syndrome thalamique chez le rat en pratiquant des coagulations electriques du noyau reticulaire du thalamus (nrt). Chez ces rats traites nous avons: 1) enregistre les cellules du thalamus median et compare leur activite electrique a celle de rats controles, et 2) pratique des autoradiographies cerebrales apres injection de la n-isopropyl-(#1#2#5i)-iodoamphetamine (imp). Les coagulations pratiquees sur le nrt ont entraine une augmentation anormale de l'activite spontanee ou evoquee des cellules du thalamus median. Les stimulations peripheriques ou centrales provoquaient des hyperactivites cellulaires et une disparition d'inhibition. Des injections locales de gaba dans les noyaux medians ont entraine des hyperactivites comparables a celles enregistrees chez les rats coagules. Nous avons conclu que la perte d'un controle inhibiteur exerce par le nrt sur le thalamus median pouvait etre a l'origine de ces hyperactivites. Parallelement, les autoradiographies ont revele des fixations anormales de l'imp au niveau du thalamus qui sont comparables aux fixations decrites chez l'homme souffrant de douleur centrale. Il en resulte que les hyperpathies decrites dans le syndrome thalamique chez l'homme sont vraisemblablement provoquees par une destruction partielle du thalamus centree sur le nrt. Dans une deuxieme etape nous avons recherche une voie metabolique permettant d'expliquer la fixation anormale de la n-isopropyl-(#1#2#5i)-iodoamphetamine au niveau cerebral. Nous avons montre que l'imp est activee in vitro par des microsomes hepatiques de rat. Cette activation engendre l'apparition de metabolites reactifs susceptibles de se lier sur des proteines microsomales
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Beaune, Sébastien. "Toxicité sérotoninergique des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : aspects cliniques et modèle expérimental : exemple du citalopram." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P611/document.
Full textAbstract:
La toxicité des antidépresseurs inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRS) dont le citalopram est le représentant le plus sélectif, est réputée faible. Or les IRS ont été rendus responsables de syndromes sérotoninergiques, de convulsions, d’anomalies électrocardiographiques, voire de troubles respiratoires et de décès. L’implication de cette classe pharmacologique au cours des intoxications médicamenteuses volontaires (IMV) apparait peu documentée par des données récentes en France. Ainsi, la morbidité des IMV impliquant un IRS aux urgences (SAU) et les symptômes les plus fréquemment observés à la suite d’une exposition toxique aux IRS sont peu décrits. De même, les mécanismes toxiques impliqués dans les décès ne sont clairs. Objectifs : Nous avons mené ces travaux dans le but de : 1- mieux connaitre l’épidémiologie des IMV dans un SAU et y préciser l’implication des IRS ; 2- explorer une éventuelle sur-morbidité liée aux IRS dans les IMV polymédicamenteuses ; 3-comprendre les mécanismes de décès induits par de fortes doses de citalopram et les moyens de les prévenir. Méthodes: Nous avons conduit une étude observationnelle des IMV admises au SAU durant 4 ans, avec appariement des patients ayant ingéré un IRS versus des patients intoxiqués non exposés à un IRS. Nous avons également mené une étude expérimentale chez le rat Sprague-Dawley pour connaitre la dose létale médiane (MLD) du citalopram et explorer la toxicité neurologique, respiratoire et systémique impliquée dans le décès consécutif à l’administration de citalopram. Des dosages de sérotonine plasmatiques et plaquettaires ont été effectués afin de caractériser le rôle de la toxicité sérotoninergique. Résultats : Les IRS étaient impliqués dans 16% des IMV au SAU, soit en 2e position après les benzodiazépines. L’attribution des symptômes observés aux effets sérotoninergiques était rarement faite (dans environ un cas sur cinq) par les médecins urgentistes en charge des patients. La survenue d’un syndrome sérotoninergique et de convulsions était plus fréquente dans le groupe de patients intoxiqués par IRS que chez les témoins appariés. Un allongement du QT a été noté chez un patient et aucune toxicité respiratoire n’a été décelée. Le recours à la ventilation mécanique était plus important du fait de troubles de la conscience, sans augmentation pour autant du nombre d’admission en réanimation en comparaison aux témoins. L’étude expérimentale nous a permis de montrer que les décès induits par le citalopram étaient toujours précédés de convulsions, et que la prévalence des convulsions étaient dose-dépendante, significativement plus fréquente pour les fortes doses de citalopram (80 et 120% de la MLD) comparativement aux autres groupes (60% de la MLD et témoins). De même, le citalopram induisait une baisse dose-dépendante de la sérotonine plaquettaire et une élévation dose-dépendante de la sérotonine plasmatique. L’incidence du syndrome sérotoninergique était, par contre, comparable. Le citalopram n’induisait ni hypoxémie, ni hypercapnie, ni hyperlactatémie ; mais il était responsable d’un allongement du temps inspiratoire et d’un « braking expiratoire » mimant un phénomène adaptatif à l’hypoxémie. Par ailleurs, le prétraitement par diazépam ou cyproheptadine des rats intoxiqués avec une dose létale de citalopram prévenait les convulsions et le décès. Conclusions : La toxicité des IRS et du citalopram en particulier, semble essentiellement neurologique, tant chez l’homme que chez l’animal. Le syndrome sérotoninergique et les convulsions devraient être rassemblés en marqueurs de la toxicité sérotoninergique. Il est nécessaire de sensibiliser les médecins urgentistes à cette toxicité, en utilisant les critères de Hunter, plus simples et probablement plus spécifique. La place des antidotes restent à définir, mais, selon notre modèle expérimental, ils pourraient être efficaces pour réduire cette toxicité spécifique<br>Toxicity of the serotonin-reuptake inhibitors (SRI) including citalopram, the most selective one, is considered as relatively low. However SRI may be responsible for serotonin syndrome, seizures, electrocardiographic abnormalities, respiratory failure, and even death. Implication of SRI in deliberate drug poisonings has not been assessed by recent data in France. Morbidity of SRI-related poisonings as well as the most common resulting presentations in the emergency department (ED) remains poorly described. Moreover, mechanisms of SRI-attributed death remain unclear. Objectives: We conducted these clinical and experimental studies: 1-to better understand the epidemiology of drug poisonings in one ED in Paris area and analyze SRI involvement; 2- to investigate a possible over-morbidity related to SRI in multidrug poisonings and describe the most common SRI-related complications; 3- to understand mechanisms of death induced by elevated doses of citalopram and its possible prevention. Methods: We conducted an observational study during 4 years in an ED matching patients who ingested at least one IRS with patients who did not. We also conducted an experimental study in the Sprague-Dawley rat to determine the median lethal dose (MLD) of citalopram and investigate citalopram-related neurological, respiratory, and systemic toxicity as well as mechanisms of citalopram-induced death. Platelet and plasma serotonin were measured to ensure the serotoninergic mechanism. Results: SRI were involved in 16% of the drug poisonings admitted to the ED, ranking at the second place after the benzodiazepines. Attribution of the observed signs and symptoms to the serotonin toxicity was rarely performed by the emergency physicians in charge, in only one out of five cases. Onset of serotonin syndrome and seizures were more frequent in SRI-exposed patients than in their matched controls. QT prolongation was observed in one patient while no direct respiratory toxicity was reported. Mechanical ventilation was more frequently used in SRI-exposed patients due to impaired consciousness, despite no resulting increased admission rate to the intensive care unit in comparison to the controls. Based on our rat study, citalopram-induced death always occurred after seizures which were dose-dependent, with a greater prevalence at the two highest doses of citalopram (80 and 120% of the MLD) than in the other groups (60% of control and the MLD). Citalopram-induced decrease in platelet serotonin and increase in plasma serotonin were dose-dependent. However, incidence of serotonin syndrome appears similar in all the groups. Citalopram did not induce hypoxemia, hypercapnia or hyperlactacidemia, but resulted in a slight prolongation in the inspiratory time and an "expiratory braking" that could be attributed to an adaptive phenomenon to hypoxemia. Pretreatment with diazepam and cyproheptadine prevented rats treated with lethal-doses of citalopram from seizures and death. Conclusions: SRI and citalopram in particular are mainly responsible for neurological toxicity, both in humans and rats. Serotonin syndrome and seizures should be grouped as markers of serotonin toxicity. Emergency physicians should become more aware of this specific toxicity. Using the simpler and probably more specific Hunter criteria may be useful in the ED. The exact indications of antidotes remain to be defined, but our experimental model seems to support their effectiveness to prevent IRS-related specific serotonin toxicity
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ROUDEL, BRUNO. "Intoxication aigue par la strychnine : aspects toxicologique, clinique, therapeutique, medico-legal et incidence de la reglementation en vigueur a propos des cas traites par le centre anti-poisons de clermont-ferrand de 1975 a 1989." Clermont-Ferrand 1, 1992. http://www.theses.fr/1992CLF13043.
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