Academic literature on the topic 'Traitement antirétroviraux'

Résumé En Afrique, le traitement du sida par les antirétroviraux est soumis en premier lieu à des enjeux économiques qui réservent l’accès aux médicaments à une infime minorité de personnes. Quels sont les effets culturels de la disponibilité de ces traitements? Les antirétroviraux ne font pas seulement l’objet d’une « indigénisation » décrite à propos d’autres médicaments ; ils sont soumis à une expérience des patients qui, dépassant les limites de l’observance, conduit ces derniers à modifier leurs relations sociales ; ils constituent des révélateurs de « politiques de la vie » antagonistes du global au local en suscitant des catégorisations dans l’accès aux médicaments ; ils polarisent le système médical et conduisent à redéfinir les légitimités notamment aux articulations entre secteurs biomédical professionnel et secteurs traditionnel et populaire. L’impact de ces traitements en termes de modifications des représentations, des pratiques et des rapports sociaux, dépasse largement le secteur biomédical, car ils suscitent la production de médicaments néo-traditionnels dont la légitimité est construite à partir d’emprunts à la biomédecine, sur les terrains laissés vacants par celle-ci dans le champ de l’identité et de l’accessibilité, dans un processus favorisé par la globalisation.

Cette étude vise à comprendre les freins à l’observance au traitement antirétroviral et à porter un regard critique sur la qualité d’alliance thérapeutique Infirmier-patient. Il s’agit d’une étude qualitative phénoménologique réalisée dans deux hôpitaux ruraux de la province du Kongo-central en République Démocratique du Congo (RDC). Des entretiens semi-directifs ont été réalisés auprès de patients. Deux grands groupes de freins ont été relevés :
 L’un lié au patient (manque de nourriture, le ressenti (peur, doute)) et l’autre en rapport avec son environnement (rupture des antirétroviraux, influence des médias, des religieux et autres croyances traditionnelles…). Ces freins généraient des forces antagonistes influençant négativement l’observance au traitement antirétroviral.
 Cette étude met en évidence l’existence des écarts sur la qualité d’alliance thérapeutique dans le circuit de soins. Ainsi, surmonter les forces négatives, renforcer les capacités infirmières et revisiter les programmes de formation Infirmière sur les questions du VIH semblent une nécessité.

Background: The overall health status and survival of HIV-infected patients has changed with the advent of highly active antiretroviral therapy (HAART). With this improved survival, there is a greater urgency to study quality-of-life issues. Objective: Our objectives were to measure skin-related quality of life in a cohort of HIV-infected patients and to determine whether the use of highly active antiretroviral therapy is associated with improved skin-related quality of life. Methods: We assembled a retrospective cohort of patients who were seen in our HIV-Dermatology Clinic at San Francisco General Hospital in June, July, or August of 1996. Eligible subjects were contacted by mail and asked (1) to complete a questionnaire (Skindex) and (2) to have a skin exam. Information on medication use and laboratory parameters was also collected. Results: Of 107 eligible patients, 76 (71%) responded to the questionnaire; 60 patients were examined. Many patients had multiple skin conditions. For most diagnoses (except warts and onychomycosis), there were no consistent differences in Skindex scores of HIV-infected patients compared with scores of patients not known to be infected with HIV. Patients on HAART for longer duration had significantly lower Skindex scores (improved skin-related quality of life) compared with those on HAART for a shorter duration. Conclusion: HAART is associated with improved quality of life with regard to HIV-associated skin diseases. Antécédents: L'état de santé général et le taux de survie des patients inféctés par le VIH ont changé grâce à l'avènement de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART). Cette amélioration du taux de survie implique un besoin urgent d'étudier les questions relatives à la qualité de vie. Objectifs: Mesurer la qualité de vie sur le plan dermatologique d'une cohorte de patients infectés par le VIH et déterminer si le recours à un traitement antirétroviral hautement actif est associé à une amélioration de la qualité de vie sur le plan dermatologique. Méthodes: Nous avons rassemblé une cohorte rétrospective de patients qui étaient suivis dans notre clinique de dérmatologie-VIH au San Francisco General Hospital, en juin, juillet ou aoôt de 1996. Nous avons contacté par courrier les sujets admissibles et leur avons demandé (1) de remplir un questionnaire (Skindex) et (2) de se soumettre à un examen dermatologique. Également, nous avons recueilli de l'information sur la consommation des médicaments et les paramètres de laboratoire. Résultats: Parmi les 107 patients admissibles, 76 (71%) ont retourné le questionnaire et 60 ont été examinés. Un grand nombre de patients présentaient multiples affections cutanées. Dans la plupart des diagnostics (sauf pour les verrues et les onychomycoses), les différences sont minimes entre les résultats du Skindex des patients infectés par le VIH et ceux des patients qui ne le seraient pas. Les patients qui ont suivi le traitement HAART pendant une plus longue durée accusent des résultats Skindex sensiblement inférieurs (meilleure qualité de vie sur le plan dermatologique) à ceux des patients ayant suivi un traitement HAART pendant une plus courte durée. Conclusion: Le traitement HAART est associé à une qualité de vie améliorée en ce qui concerne les maladies dermatologiques liées du VIH.

Background: In sub-Saharan Africa where genotypic anti-retroviral (ARV) drug resistance testing is rarely performed and poor adherence is blamed for the inability to achieve viral suppression and treatment failure, programmatic approaches to preventing and handling these are essential. This study was aimed at assessing the virological outcomes among HIV patients receiving second-line anti-retroviral therapy (ART) in Southwestern Nigeria.Methodology: This was a 5-year observational retrospective study of randomly selected people living with HIV (PLWHIV) who have been switched to second-line ART for at least six months before the commencement of the study in multiple comprehensive ART sites across the three levels of care, in Ondo and Ekiti States, Southwestern Nigeria, from January 2015 to December 2019. Quantitative viral load analysis was done using polymerase chain reaction (PCR) assay. Data were analyzed using the Statistical Package for Social Sciences (SPSS) version 24.0.Results: A total of 249 (71 males and 178 females) subjects eligible for the study were recruited using simple random sampling technique. The mean age (± SD) of the subjects was 44.21 ± 11.45 years. The mean number of years the patients have been on ART regimen was 7.92 ± 2.68 years. The mean number of years the patients were on first line ART regimen before being switched to second line was 4.27 ± 2.63 years. Patients with viral load <1000 RNA copies/ml (suppressed viral load) were 216 (86.7%) out of which 113 (45.4%) had viral load <20 RNA copies/ml while 33 (13.3%) had viral load >1000 RNA copies/ml (unsuppressed viral load or virological failure).Conclusion: About 13% of the patients on second line ART had unsuppressed viral load of more than 1000 RNA copies/ml indicating virological failure. Thus, critical factors such as poor adherence to ART and drug resistance chiefly contributing to virological failure have to be routinely checked.
 Keywords: suppression, ART, resistance, virological, failure, Nigeria
 
 French title: Preuve d'échec virologique chez les patients sous traitement antirétroviral de deuxième intention dans le sud-ouest du Nigeria: une indication pour le test de résistance aux médicaments contre le VIH
 
 Contexte: En Afrique subsaharienne, où les tests génotypiques de résistance aux antirétroviraux (ARV) sont rarement effectués et où une mauvaise observance est imputée à l'incapacité d'obtenir la suppression virale et l'échec du traitement, des approches programmatiques pour les prévenir et les gérer sont essentielles. Cette étude visait à évaluer les résultats virologiques chez les patients VIH recevant un traitement antirétroviral (TAR) de deuxième intention dans le sud-ouest du Nigeria.
 Méthodologie: Il s'agissait d'une étude rétrospective d'observation de 5 ans portant sur des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) sélectionnées au hasard et passées à un TAR de deuxième intention pendant au moins six mois avant le début de l'étude dans plusieurs sites de TAR complets aux trois niveaux. de soins, dans les États d'Ondo et d'Ekiti, dans le sud-ouest du Nigéria, de janvier 2015 à décembre 2019. L'analyse quantitative de la charge virale a été effectuée à l'aide d'un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les données ont été analysées à l'aide du logiciel Paquet statistique pour les sciences sociales (SPSS) version 24.0.
 Résultats: Un total de 249 (71 hommes et 178 femmes) sujets éligibles à l'étude ont été recrutés à l'aide d'une technique d'échantillonnage aléatoire simple. L'âge moyen (± ET) des sujets était de 44,21±11,45 ans. Le nombre moyen d'années pendant lesquelles les patients ont été sous traitement antirétroviral était de 7,92±2,68 ans. Le nombre moyen d'années pendant lesquelles les patients étaient sous traitement antirétroviral de première ligne avant de passer en deuxième ligne était de 4,27 ± 2,63 ans. Les patients avec une charge virale <1000 copies d'ARN/ml (charge virale supprimée) étaient 216 (86,7%) dont 113 (45,4%) avaient une charge virale <20 copies d'ARN/ml tandis que 33 (13,3%) avaient une charge virale >1000 ARN copies/ml (charge virale non supprimée ou échec virologique).
 Conclusion: Environ 13 % des patients sous TAR de deuxième ligne avaient une charge virale non supprimée de plus de 1000 copies d'ARN/ml indiquant un échec virologique. Ainsi, les facteurs critiques tels qu'une mauvaise adhésion au TARV et la résistance aux médicaments contribuant principalement à l'échec virologique doivent être systématiquement vérifiés.
 Mots clés: suppression, TAR, résistance, virologique, échec, Nigeria

Fin 2011, il était estimé que 34 millions de personnes vivaient avec le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) dans le monde. L’infection par le VIH est le principal facteur de risque de tuberculose (TB). Les personnes co-infectées par VIH/TB ont un risque élevé de mortalité. Le traitement antirétroviral (ART) réduit considérablement la morbi-mortalité des patients co-infectés par VIH/TB mais la gestion concomitante de ces deux traitements est compliquée. Les principales difficultés sont la survenue de syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS), les toxicités cumulées et les interactions médicamenteuses entre antirétroviraux (ARV) et antituberculeux. La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique et la dose d’efavirenz (EFV) à administrer aux patients recevant en même temps des antituberculeux fait l’objet de controverses dans la littérature et dans les recommandations du fait d’un risque potentiel de sous dosage en EFV et d’échecs de traitements. Nos travaux ont porté sur l’analyse des données de l’essai clinique CAMELIA (ANRS 1295–CIPRA KH001) qui visait à déterminer le meilleur moment pour initier les ARV chez des patients infectés par le VIH et la TB et dont les CD4≤200/mm3. Cet essai randomisé, multicentrique, prospectif en ouvert a été conduit au Cambodge et a inclus 661 patients. Il a été démontré que débuter les ARV 2 semaines (bras « early ») après le traitement antituberculeux augmentait significativement la survie des patients co-infectés par le HIV et la TB par rapport à un démarrage 2 mois (bras « late ») après le début du traitement antituberculeux. Le risque d’IRIS tuberculeux était significativement supérieur dans le bras « early » que dans le bras « late ». Un des objectifs secondaires de l’essai CAMELIA était de mesurer les concentrations d’EFV avec et sans antituberculeux associés. Les médianes des concentrations plasmatiques d’éfavirenz n’étaient pas différentes que le traitement antituberculeux soit associé ou non. Nous avons démontré que les patients recevant une dose d’éfavirenz de 600 mg quotidienne en même temps qu’un traitement antituberculeux n’avaient pas plus de risque d’avoir des concentrations d’éfavirenz sous la marge thérapeutique (1000-4000 ng/mL) et que des concentrations sous la marge thérapeutique n’augmentaient pas les échecs thérapeutiques quel que soit le poids des patients. La variabilité inter-patient de la clairance de l’éfavirenz est liée au polymorphisme génétique du cytochrome P450 famille 2B6 (CYP2B6), en particulier le polymorphisme CYP2B6 516 G&gt;T. Certains patients porteurs du variant conduisant à une enzyme non fonctionnelle, le CYP2B6 516TT présentaient des concentrations d’éfavirenz élevées et très supérieures à la limite supérieure de la marge thérapeutique, concentrations qui, de façon inattendue chez certains patients, sont diminuées à l’arrêt du traitement antituberculeux et ce en lien avec le phénotype « lent » de la N-acétyl transférase type 2 qui métabolise l’isoniazide. Ces concentrations élevées sont associées à un risque plus élevé de survenue d’effets indésirables du système nerveux central. En conclusion, notre travail a montré que les personnes infectées par le VIH et la tuberculose et très immunodéprimées, doivent débuter les ARV 2 semaines après le début des antituberculeux et que la dose journalière d’EFV utilisée chez ces patients co-infectés par le VIH et la tuberculose ne doit pas être augmentée et doit être maintenue à 600 mg, quel que soit le poids des patients en particulier chez ceux originaires d’Asie du Sud-Est<br>At the end of 2011, an estimated 34 million people were living with Human Immunodeficiency Virus (HIV) worldwide. HIV infection is the most significant risk factor for tuberculosis (TB) and has fuelled its resurgence. People with HIV-associated TB have a high risk of mortality. Antiretroviral therapy (ART) substantially reduces the risk of morbidity and mortality in HIV patients infected by TB but concomitant treatment of the two infections is challenging. The main difficulties are the occurrence of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS), overlapping toxicities and drug-drug interaction between ART and TB treatment. Rifampicin is a potent drug enzyme inducer and the efavirenz (EFV) dose to be administered concomitantly with rifampicin-based tuberculosis treatment was debated due to potential reduction of EFV concentrations and impaired efficacy. The CAMELIA trial (ANRS 1295–CIPRA KH001) aimed to determine the best timing for the introduction of ART in HIV patients infected by TB with CD4+ T-cell count ≤200/mm3. This open label prospective multicentric clinical trial was conducted in Cambodia and included 661 patients. This trial showed that starting ART two weeks (“early” arm) versus two months (“late” arm) after TB treatment onset significantly improved survival among HIV-infected adults with CD4+ T-cell counts ≤200 cells /mm3. The risk of associated tuberculosis-IRIS was significantly increased in the early-ART group. Measure of EFV concentrations on and off TB treatment was a secondary objective of the CAMELIA trial. Medians of observed efavirenz concentrations were not different on and off tuberculosis treatment. We showed that with a 600 mg daily dose of EFV, patients receiving TB treatment concomitantly were not at higher risk of EFV concentrations below the therapeutic range (1,000 – 4,000 ng/mL) and that it did not lead to treatment failure, irrespective of patients’ body weight. The 60% inter-patient variability of efavirenz clearance was related to the P450 cytochrome, 2B6 family (CYP2B6), in particular CYP3B6 516 G&gt;T genetic polymorphism. Some patients, carrying the variant leading to loss of function enzyme, the CYP2B6 516TT have high efavirenz concentrations. Unexpectedly, we observed in the patients included in CAMELIA a high proportion of EFV concentrations above the therapeutic range which were related to higher risk of occurrence of central nervous system side effects. For some of these patients we observed decreased efavirenz concentrations after tuberculosis treatment discontinuation, which was related to the “slow” metabolizers phenotype of N-acety transferase Type 2. In conclusion, HIV patients highly immunocompromized should start ART two weeks after TB treatment onset and the 600 mg daily dose of EFV should be recommended, irrespective of patients’ body weight, particularly for South-East Asian patients

Cette thèse propose une description ethnographique et une analyse sociologique de l’arrivée des traitements antirétroviraux (ARV) à Bangui, c’est-à-dire de cette rencontre singulière entre un programme international à l’ampleur inédite et une société locale durement touchée par l’infection. S’appuyant sur trois années de terrain entre 2005 et 2011, la démarche qualitative vise à répondre à la question suivante : de quoi les antirétroviraux sont-ils vraiment l’incorporation ? Les programmes d’accès au traitement constituent un pouvoir thérapeutique qui se structure comme une « politique de la vie » mettant en lien ARV, ONG et une histoire postcoloniale. La distance entre les prétentions et les réalités du pouvoir thérapeutique explique les ambivalences ressenties lors de l’incorporation biologique et sociale des ARV. Le pouvoir thérapeutique dans le contexte social centrafricain se caractériserait alors moins par des formes exclusivement biomédicales de subjectivité, que par un processus d’individuation fragmenté, basé sur des pratiques biomédicales souples, démonstratives et oublieuses. Il apparaît alors clairement que les programmes internationaux de traitement de l’infection à VIH contribuent à produire de l’oubli ou plus précisément à écrire l’oubli à partir des « pratiques scriptuaires »: l’oubli des histoires individuelles enchâssées dans des inégalités sociales insurmontables, mais aussi l’oubli d’une Histoire plus longue qui montre que l’infection à VIH est l’incorporation d’un passé colonial. Prendre un temps pour reconnaître ces temporalités du traitement paraît alors de plus en plus nécessaire pour construire un présent qui émancipe, plutôt qu’il ne répète.<br>This thesis proposes an ethnographic description and a sociological analysis of the arrival of antiretroviral (ARV) in Bangui. It highlights the encounter between an international program with an unprecedented scale and a local society hardly hit by the HIV infection. The qualitative approach, based on three years of fieldwork from 2005 to 2011, aims at answering the following question: what are ARVs really the incorporation of? Treatment programs represent a therapeutic power that is structured as a « politics of life » linking medicines, NGOs and postcolonial history. The distance between the claims and the realities of therapeutic power explains the ambivalence felt in the biological and social inclusion though ARVs. Eventually, we observe that the therapeutic power in the Central African social context is less characterized by exclusive biomedical forms of subjectivity than by a fragmented process of individuation based on flexible, demonstrative and forgetful biomedical practices It appears then increasingly clear that international programs for the treatment of HIV infection contribute to produce oblivion or more precisely write oblivion with "scriptural practices", which is to say the oblivion of individual stories embedded in insurmountable social inequality, but also the omission of a longer history which shows that HIV infection is the incorporation of a colonial past. Taking time to recognize these temporalities of treatment then appears increasingly necessary to build a present that empowers, rather than repeats.<br>Réalisé en co-tutelle avec le laboratoire Santé-Individu-Société, Ecole doctorale Interdisciplinaire Sciences et Santé, Université de Lyon, avec l'obtention du grade de docteur en sociologie.

L'accès au traitement antirétroviral (ARV) pour les personnes infectées par le VIH dans les pays à ressources limitées, s'étend mais il demeure confronté à de nombreuses difficultés. Dans ce contexte, nos travaux de thèse réalisés au Cameroun ont porté sur l'observance des patients au traitement ARV, la résistance du VIH aux ARV, et la décentralisation de l'accès au traitement au niveau des hôpitaux de district ruraux. Nous avons ainsi montré que l'observance mesurée par l'administration d'un questionnaire en face à face (méthode classiquement utilisée) n'était pas associée à la réponse virologique contrairement à l'observance mesurée par les dosages plasmatiques des médicaments. Par ailleurs, nos travaux sur les résistances du VIH aux ARV ont permis de montrer que le taux de résistance chez les patients suivis en routine était relativemant faible (4,4% après 12 mois de traitement et 16,9% après 24 mois), que les traitements ARV de 2eme ligne recommandés par l'OMS étaient efficaces chez la quasi-totalité des patients (96%) qui avaient développé des résitances majeures, et que le seuil de charge virale recommandé par l'OMS pour changer de traitement en cas d'échec thérapeutique et en l'absence de tests de résistance (10 000 copies/ml) était adapté dans 70% des cas. Enfin, nous avons montré qu'un quart des patients mis sous traitement ARV sur la base des critères cliniques recommandés par l'OMS en zone décentalisée avaient un taux de CD4 supérieur à 350/mm3<br>Although access to Antiretroviral therapy for Persons Living with HIV (PLHIV) in low income countries has been increasing, there still remain many challenges. In this framework our thesis carried in Cameroon was based on patient adherence to Antiretroviral Therapy (ART), HIV reistance to ART and decentralization of ART availability to district rural hospitals. We demonstrated that adherencemeasured using a face-te-face questionnaire (classical methode) does not correlate with the virological response when compared to plasma concentration measurement of medication. On the other hand our study of resistance of HIV to ART revealed a relatively low level of resistance (4,4% after 12 months and 16,9% after 24 months of treatment) in patients follow-up on a routine basis, that the WHO recommended second line ART regimens were efficient in almost all the patients (96%) with previous major resistance, and that the WHO recommended threshold for viral load to switch ART regimens in case of therapeutic failure in the absence of resistance test was adequate in 70% of cases. Finally, we observed that 1/4 of patients placed on ART based on WHO recommended criteria for decentralized zones had CD4 counts greater than 350 cells/ml

Fléau mondial depuis des millénaires, la tuberculose (TB) a régressé dans la deuxième moitié du 20ème siècle avant de connaitre une résurgence à partir des années 1980 à la faveur de la pandémie du VIH. Les deux maladies se potentialisent mutuellement et forment un « couple infernal ». En Afrique, la TB est la première cause de mortalité des adultes infectés par le VIH, quel que soit leur niveau d’immunité. Une des mesures pour lutter contre la TB associée au VIH est la chimioprophylaxie, consistant à traiter une infection tuberculeuse latente pour prévenir l’évolution vers une TB maladie. La mieux évaluée, consiste à prescrire 6 à 12 mois de monothérapie d’isoniazide (Isoniazid Preventive Therapy, IPT). Depuis 1993, l’OMS recommande la prescription de 6 mois d’IPT chez toutes les personnes infectées par le VIH sans signe de TB active. Malgré des preuves scientifiques solides à l’appui de cette recommandation, l’utilisation de l’IPT est toujours restée faible. Avant notre travail, trois raisons expliquaient cette faiblesse : (i) la crainte qu’une chimioprophylaxie mal appliquée ne favorise l’émergence de résistances ; (ii) le fait que les essais avaient démontré l’efficacité de l’IPT pour réduire l’incidence de TB, pas pour réduire la mortalité ; (iii) le fait que les essais d’IPT avaient eu lieu en majorité avant l’ère des antirétroviraux (ARV), chez des personnes très immunodéprimées. Les ARV permettant également de réduire le risque de TB en faisant régresser l’immunodépression, certains considéraient que l’IPT était devenue inutile. Dans cette thèse nous faisons d’abord un rappel des connaissances essentielles sur l’infection par le VIH, la TB, l’association TB/VIH, et le concept de chimioprophylaxie antituberculeuse. Puis nous exposons les résultats de l’analyse du suivi prolongé de l’essai randomisé Temprano ANRS 12136, qui s’est déroulé entre 2008 et 2015. Cet essai a suivi 2056 adultes infectés par le VIH dans 9 centres de soins à Abidjan. Les participants qui avaient des CD4 élevés (moyenne 477/mm3) étaient randomisés en 4 bras pour étudier deux interventions : 6 mois d’IPT (reçu vs. non reçu) et ARV (début immédiat vs. début différé). Les participants ont été suivis pendant 4,9 ans en moyenne. 89% d’entre eux ont débuté des ARV. Pendant le suivi, il y a eu 86 décès, 34 dans le groupe avec IPT (probabilité à 6 ans : 4,1% ; IC95% 2,9–5,7) et 52 dans le groupe sans IPT (probabilité à 6 ans: 6,9% ; 5,1–9,2). Le Hazard ratio de décès dans le groupe avec IPT par rapport à l’autre groupe était 0,63 (95% CI 0,41-0,97). Il n’y avait pas d’interaction entre IPT et ARV précoce, ni entre IPT et le temps. Ces résultats ont été publiés dans The Lancet Global Health. Enfin nous discutons ces résultats avec ceux des essais d’IPT précédents, dans une revue critique de la littérature analysant les données d’efficacité et de tolérance, les déterminants de l’efficacité, et les risques de résistance. Nous montrons que l’essai Temprano complète et élargit le spectre des connaissances, et que les preuves scientifiques accumulées depuis 1993 jusqu’à l’essai Temprano inclus suggèrent que les ARV modifient certains paramètres de l’IPT qu’on pensait solidement établis. Avant l’ère des ARV on considérait que l’efficacité de l’IPT était forte chez les personnes avec IDR positive mais très faible voire inexistante chez les personnes avec IDR négative, qu’il y avait une perte d’efficacité de l’IPT au cours du temps et que l’IPT n’avait pas d’effet sur la mortalité. Avec les ARV, on voit que l’IPT est efficace quel que soit le résultat des tests tuberculiniques, que cette efficacité est prolongée, et qu’elle se traduit non seulement par une réduction de la TB mais aussi de la mortalité. L’IPT reste donc une intervention d’une grande actualité à l’ère des ARV. Ces résultats devraient convaincre les pays jusque-là réticents à appliquer les recommandations de l’OMS<br>Tuberculosis (TB) has been a worldwide scourge for millennia. It has regressed in the second half of the 20th century before resurging in the 1980s because of the HIV pandemic. Both diseases potentiate each other and form a "cursed duet". In Africa, TB is the leading cause of mortality among HIV-infected adults, regardless of their level of immunity. One of the measures to fight HIV-associated TB is chemoprophylaxis, which consists in treating latent TB infection to prevent the progression to TB disease. The most evaluated chemoprophylaxis, referred to as "Isoniazid Preventive Therapy" (IPT), consists in prescribing 6 to 12 months of isoniazid monotherapy. Since 1993, WHO recommends the prescription of 6 months of IPT in all HIV-infected persons who do not have evidence of active TB. Despite strong scientific evidence to support this recommendation, the use of IPT has remained low. Before our work, there were three reasons for this:(i) people feared that chemoprophylaxis might favor the emergence of resistance to TB drug; (ii) the IPT trials demonstrated the effectiveness of IPT in reducing TB incidence, not in reducing mortality; (iii) most IPT trials took place before the antiretroviral treatment (ART) era, in highly immunocompromised individuals. As ART also reduces the risk of TB by decreasing immunosuppression, some people considered that IPT had become useless. In this work, we first go over the basic knowledge about HIV infection, TB, the combination of the two diseases, and the concept of antituberculous chemoprophylaxis. Then we present the results of the long-term follow-up of the Temprano ANRS 12136 randomized trial, which took place between 2008 and 2015. This trial followed 2056 HIV infected adults in 9 care centers in Abidjan. Participants with high CD4 counts (mean: 477 cells/mm3) were randomized into 4 arms to study two interventions: 6 months of IPT (received vs. not received) and early ART (immediate initiation vs. delayed initiation). Participants were followed for an average of 4.9 years. Eighty nine percent of participants received ART. During follow-up, there were 86 deaths, 34 in patients randomized to IPT (6-year probability: 4.1%, 95% CI 2.9-5.7) and 52 in those randomized to no-IPT (6-year probability: 6.9%, 5.1-9.2). The Hazard ratio of deaths among those randomized to IPT compared to others was 0.63 (95% CI 0.41-0.97). There was no interaction between IPT and early ART, nor between IPT and time. These results were published in The Lancet Global Health. Finally, we discuss these results with those of previous IPT trials, after reviewing all available randomized-controlled evidence on efficacy, safety, efficacy determinants and risks of resistance. We show that the Temprano trial complements and widens the spectrum of evidence accumulated since 1993 and that ART modifies some key parameters of IPT previously thought to be strongly established. Prior to the ART era, evidence suggested that the efficacy of IPT was high in people with positive Tuberculin Skin Test (TST) but very low in those with negative TST; that there was a loss of IPT efficacy over time; and that IPT had no effect on mortality. With ART, IPT appears to be effective regardless of TST results, have prolonged efficacy, and reduce not only TB but also mortality. IPT remains a very topical intervention in the ART era. These results should convince IPT-reluctant countries to implement WHO recommendations

Depuis l’avènement des trithérapies, les patients infectés par le VIH présentent majoritairement des charges virales « indétectables », dans le plasma. Cependant, des techniques ultrasensibles ont permis de mettre en évidence la présence du virus à bas bruit. Relargage à partir des réservoirs ou réplication continue ? L’origine des virémies résiduelles a été largement débattue au sein de la communauté scientifique. De plus, les patients virologiquement contrôlés restent sujets à des troubles métaboliques, des pathologies cardio-vasculaires et à un vieillissement prématuré. Dans ce travail nous avons recherché si certaines molécules pouvaient réduire les virémies résiduelles, et exploré leur signification clinique, en étudiant différents marqueurs biologiques de l’inflammation. Enfin, nous avons évalué les virémies résiduelles comme marqueur prédictif d’échec virologique lors de monothérapie de darunavir. Ainsi, une première étude a montré que la névirapine induisait des virémies résiduelles réduites chez les patients par rapport à l’efavirenz, alimentant la thèse d’une réplication virale continue. Ensuite, nous avons montré que l’IL-6 et le CD14s pouvaient être associés au niveau de virémies résiduelles et enfin, que celles-ci pouvaient être des marqueurs prédictifs d’échec virologique lors de monothérapie de darunavir, permettant de sélectionner les meilleurs candidats à ce type de stratégies. Les mécanismes impliqués dans ces virémies résiduelles doivent être élucidés ainsi que leurs conséquences notamment en terme d’inflammation chronique; le blocage complet de la réplication virale reste un prérequis nécessaire à l’élaboration de stratégies d’éradication futures<br>Since the era of highly active antiretroviral therapy, patients infected with HIV present mostly "undetectable" viral loads in plasma. However, ultrasensitive techniques could detect the virus in plasma representing low level viremia. Release from reservoirs or ongoing residual replication? The origin of residual viremia remains controversial and had been widely debated among the scientific community. Moreover, HIV-infected patients are more frequently prone to metabolic disorders, cardiovascular diseases and premature aging. In this work we investigated whether certain molecules could reduce residual viremia, and then explored the clinical significance of viremia, studying different inflammatory markers. Finally, we wondered if presenting low level viremia was associated with reduced risk of virological failure during darunavir monotherapy. A study from patients treated with nevirapine or efavirenz associated with emtricitabine and tenofovir showed that nevirapine could induce reduced levels of residual viremia in patients compared with efavirenz, arguing in favor of ongoing viral replication. Then, two studies evaluating inflammatory markers showed that IL-6 for the first and CD14s for the secund could be associated with residual viremia. Finally, we evidenced that low level viremia could be a reliable predictive marker of virological failure during treatment with protease inhibitor monotherapy. Mechanisms involved in these residual viremia remain to be elucidated, and total blocking of viral replication is necessary for elaboration of future eradication strategi

Les mutations de résistance pour une molécule sont produites avant que la molécule en question ne soit utilisée, et c’est sous « pression de sélection » que la souche résistante va être sélectionnée. Des données récentes montrent que des variants résistants minoritaires (VRMs) peuvent être une source d’échec virologique. Les nouvelles techniques de séquençage sont bien plus sensibles que les techniques classiques de séquençage et permettent la détection des VRMs. Afin d’évaluer l’intérêt de l’utilisation de ces techniques, nous avons étudié les prélèvements de patients en situation d’échec virologique après traitement par deux combinaisons antirétrovirales très utilisées (tenofovir/emtricitabine/efarirenz et tenofovir/emtricitabine/rilpivirine). De nombreux variants de résistance supplémentaires ont été détectés, touchant principalement la classe des Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INTIs), avec un impact potentiel sur le choix du traitement de relais. Nous avons également étudié la prévalence des mutations de résistance transmise sur le gène de la protéase et de la transcriptase inverse chez des patients naïfs chroniquement infectés, chez deux groupes de transmission : des patients hommes ayant des rapports avec d’autres hommes (HSH), et des patients hétérosexuels. Nous avons retrouvé une prévalence plus élevée de mutations touchant les INTIs dans le groupe des patients hétérosexuels. Parmi les patients HSH, ceux infectés par un virus de sous-type B étaient plus fréquemment infectés par un virus résistant. Cette thèse met en avant la puissance des ces techniques, dont les conditions d'utilisation ne sont pas encore complètement définies<br>Resistance mutations for a given molecule are produced before the molecule is used, and it is under "selection pressure" that the resistant strain will be selected. Recent data show that minority resistant variants (MRV) can be a source of virologic failure. New sequencing techniques are much more sensitive than conventional sequencing techniques and allow MRV detection. To assess the value of these new techniques, we studied samples from patients experiencing virologic failure after treatment with two antiretroviral combinations widely used (tenofovir/emtricitabine/efarirenz et tenofovir/emtricitabine/rilpivirine). Many additional resistance variants affecting the class of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) were detected, with a potential impact on the choice of the subsequent regimen. We also studied the prevalence of transmitted resistance mutations in the protease and reverse transcriptase genes among naive patients chronically infected, among two groups of transmission: patients of men who have sex with men (MSM) and heterosexual patients. We found a higher prevalence of NRTI mutations among the heterosexual group. Among MSM patients, those infected with subtype B viruses were more frequently infected with a resistant virus. This thesis highlights the power of these techniques, the conditions of use are not yet fully defined

Chez les individus infectés par le VIH-1, le traitement antirétroviral a pour but de supprimer durablement la réplication virale, et de préserver et/ou restaurer les fonctions immunitaires. Néanmoins, le virus persiste sous forme de provirus intégrés latents dans le génome de cellules réservoirs à longue durée de vie qui sont un obstacle majeur à l'éradication et donc à la guérison du VIH-1. La persistance d'une réplication virale résiduelle pourrait également contribuer à ré-ensemencer le réservoir viral et contribuer à sa stabilité. L'intestin est le compartiment clé dans la physiopathologie de l'infection VIH-1 car il contient de nombreux lymphocytes T CD4+ mémoires effecteurs particulièrement permissifs à la réplication virale. Les travaux présentés dans ce manuscrit ont porté sur l'analyse comparée des compartiments intestinaux et sanguins d'individus infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral prolongé. Nos résultats démontrent: (i) une compartimentation entre le sang et l'intestin de la quasiespèce virale, avec un enrichissement en virus utilisant le corécepteur d'entrée CCR5 dans l'intestin; (ii) une production virale résiduelle dans le compartiment intestinal qui ré-ensemence ce réservoir; (iii) une stimulation antigénique chronique par la production virale résiduelle et contrôle immunitaire du réservoir. La persistance du VIH-1 dans la muqueuse intestinale semble également impliquée dans le défaut de reconstitution immunitaire de ce compartiment sous traitement antirétroviral. La réponse T effectrice induite par la persistance virale est en effet associée à une diminution d'expression par les entérocytes de CCL25, chimiokine nécessaire au recrutement des lymphocytes T CD4+CCR9+ dans la muqueuse intestinale. Parmi les sous-populations de lymphocytes T CD4+ intestinaux, la fréquence des Th17 reste diminuée sous traitement antirétroviral, alors que celle des Th22 est normale. Les Th17 dépendent de l'axe CCR6-CCL20 pour migrer dans l'intestin; axe déficitaire du fait d'une diminution de l'expression de la chimiokine CCL20 par les entérocytes. Nous avons mis en évidence que les lymphocytes Th22 peuvent utiliser alternativement les axes CCR10-CCL28 ou CCR6-CCL20, selon le ratio CCL28/CCL20 présent dans le micro-environnement intestinal. L'IL-22 produite par les Th22 participe au défaut de production de CCL20 par les entérocytes, par un mécanisme indirect faisant intervenir l'IL-18, alors que la production de CCL28 est maintenue, permettant donc le recrutement préférentiel des Th22 dans la muqueuse intestinale par cet axe<br>Current antiretroviral therapies control HIV-1 replication allowing subsequent reconstitution of the immune system. However, the persistence of integrated proviruses in long-lived reservoir cells precludes virus eradication. Residual virus replication could also replenish the reservoir and contributes to its stability. The gut is a key compartment during HIV-1 infection as it contains numerous effector memory CD4+ T cells that are highly permissive to HIV-1 replication. Here we characterized the blood and intestine compartments of HIV-1-infected individuals on prolonged antiretroviral therapy and showed: (i) a compartmentation of viral quasispecies between the blood and gut compartments, with an enrichment of CCR5-using virus in the gut; (ii) the persistence of a residual production in gut which replenishes the viral reservoir; (iii)a chronic antigenic stimulation exerted by residual virus production; (iv) a dynamic equilibrium between the residual production and immune control of the reservoir. HIV-1 persistence in the intestine mucosa under antiretroviral therapy also contributes to the default of immune reconstitution in this compartment. The HIV-1-specific immune response is associated with the reduction of CCL25 expression by enterocytes, a chemokine required for CD4+CCR9+ T cell migration in the intestine. Among gut CD4+ T cell subsets, th17 cells remain depleted contrasting with a normal frequency of Th22 cells. Th17 cells migration to the gut remains impaired because of the reduced production of CCL20 by enterocytes. Th22 cells could alternatively use the CCR10-CCL28 and CCR6-CCL20 chemotactic axes, depending on the CCL28/CCL20 ratio in the intestinal microenvironment. Th22 cells produce IL-22 that reduces CCL20 production by an IL-18-dependant mechanism, thus blunting Th17 cells recruitment to the gut mucosa. By contrast, CCL28 production is maintained and allows Th22 cells to be recruited along this axis

Une réplication résiduelle du HIV-1 et une déplétion des lymphocytes T CD4+ intestinaux semblent pouvoir persister chez les sujets recevant un traitement antirétroviral. D'une part, notre étude a montré que la virémie résiduelle persistant chez certains patients sous traitement, provient d'un relargage passif à partir des réservoirs cellulaires latents et d'une réplication virale active. Cette virémie résiduelle est associée au niveau d'activation lymphocytaire chez les patients présentant une faible reconstitution immunitaire et pourrait ainsi contribuer au dysfonctionnement immunitaire persistant sous traitement antirétroviral prolongé. D'autre part, nos travaux ont mis en évidence un défaut de homing des lymphocytes T CD4+ CCR9+α4ß7+ vers la muqueuse intestinale qui semble contribuer à la persistance d'une translocation de produits microbiens de la lumière intestinale vers le sang et participer ainsi au maintien d'une activation lymphocytaire néfaste à la reconstitution immunitaire<br>HIV-1 residual replication and CD4+ T-cell depletion are likely to persist in HIV-infected patients on antiretroviral therapy. We find evidence that the residual viremia that persist in some patients despite prolonged antiretroviral therapy could be due to the release of archival virus from reservoir cells and/or ongoing virus replication. Our results also showed that the residual viremia in the poor immunological responders to antiretroviral therapy was positively correlated with the activation of their CD4+ and CD8+ T-cells. The ongoing low-level virus production despite antiretroviral therapy in some patients might thus contribute to persistent immune activation. Additionally we demonstrate persistent alteration of CCR9+α4ß7+ CD4 T-cells homing to the GALT in HIV-infected patient. This lack of recruitment of CD4+ T-cells contributes to the gut mucosal damage, microbial translocation, and systemic T cell activation and could be involved in incomplete mucosal immune reconstitution