Academic literature on the topic 'Transmission nerveuse – Modèles animaux'

Parmi les Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles (EST), la tremblante du mouton est un modèle d’infection naturelle, caractérisé par la diversité des souches d’agent de transmission, par un rôle majeur des facteurs génétiques de réceptivité/sensibilité et par une transmission interindividuelle fréquente. La voie de contamination naturelle semble être orale. Chez des ovins génétiquement sensibles (PrPVRQ/VRQ) (premiers symptômes observés vers 20 à 24 mois), la PrPsc a été détectée dans les plaques de Peyer iléales dès l’âge de 21 jours. L’ensemble des formations lymphoïdes secondaires est envahi entre l’âge de 3 et 6 mois. Dans les tissus lymphoïdes, la PrPsc s’accumule d’abord dans les cellules CD 68+ (cellules dendritiques ou macrophages) puis dans les cellules folliculaires dendritiques. A partir des plexus nerveux myentériques, la PrPsc gagnerait le système nerveux central par les nerfs sympathiques et parasympathiques. Les cellules de Schwann pourraient jouer un rôle majeur dans ce transfert. L’envahissement du névraxe débute vers 9 à 10 mois d’âge, dans le noyau dorsal du nerf vague et dans les segments médullaires T4–T9. A partir des organes lymphoïdes et/ou nerveux, la PrPsc contamine d’autres tissus en particulier placentaire et musculaire. Les modalités de contamination, sanguine versus nerveuse, restent hypothétiques. L’accumulation de PrPsc dans le trophoblaste placentaire de brebis infectées, est déterminée par le génotype PrP du foetus. Dans les muscles d’ovins en phase d’incubation ou en phase clinique, la PrPsc est détectable dans des structures particulières, les fuseaux neuromusculaires, mais à des concentrations environ 5000 fois inférieures à celles détectées dans l’obex d’ovins en phase clinique. Chez les ovins, ces résultats (nature des tissus atteints, cinétique) sont étroitement dépendants du génotype PrP de l’hôte et probablement de la souche d’EST. L’extension à d’autres modèles animaux ou humains doit donc être réalisée avec prudence.

L’ocytocine est connue pour son implication dans le développement des relations d’attachement entre individus en général, et dans le cas qui nous intéressera plus particulièrement ici, entre une mère et sa progéniture. Ces relations s’expriment à travers la mise en place d’un comportement maternel dont la qualité va conditionner le devenir phénotypique de l’enfant, chez l’Homme comme chez l’animal. Comprendre donc, à travers les modèles animaux, les mécanismes qui gouvernent la mise en place et le maintien de ce comportement apparaît fondamental. Dans ce contexte, nous ferons le point des connaissances acquises chez le rongeur sur les liens entre ocytocine et soin maternel, en conditions physiologiques et pathologiques. En particulier, nous dresserons un bilan de la littérature associant le niveau d’activité du système ocytocinergique central au niveau de soin maternel prodigué par les mères et détaillerons les structures mises en jeu. Nous évaluerons également le rôle de l’ocytocine dans la transmission du profil comportemental maternel d’une génération à la suivante. Enfin, nous nous intéresserons aux modèles de gestations pathologiques qui peuvent entraîner des troubles du post-partum se traduisant par un déficit d’attachement. Nous testerons sur ces modèles l’hypothèse selon laquelle une altération du système ocytocinergique pourrait être impliquée dans l’apparition des troubles de l’attachement, suggérant que ce système pourrait constituer une cible thérapeutique importante dans de telles pathologies.

Après avoir brossé un tableau des connaissances actuelles sur les sources de contamination et les voies de transmission des Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles (EST), l’article présente l’éventail des travaux réalisés à l’INRA sur la résistance de l’agent pathogène dans le milieu extérieur, les sources d’infection, les voies de transmission et la dynamique de la maladie dans les populations animales, en matière de tremblante et d’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB). Ces travaux sont menés en collaboration avec de nombreuses équipes nationales et internationales, à travers des projets scientifiques nationaux et européens. Trois approches complémentaires sont poursuivies. Des travaux expérimentaux portent sur la rémanence et la dispersion de la protéine prion dans le sol, ainsi que sur le rôle possible des nématodes parasites dans la contamination des animaux. Des études épidémiologiques de terrain sont conduites pour analyser les facteurs de transmission de la tremblante, relatifs aux rongeurs, acariens du foin, parasites, pratiques d’élevage au sens large et voisinage, et de l’ESB, focalisées sur le rôle de l’alimentation. Enfin, divers modèles mathématiques basés sur les données de terrain permettent de simuler le devenir à long terme des épidémies de tremblante et d’ESB selon différents scénarii, ou de tester certaines hypothèses biologiques quant aux sources de contamination. Les encadrés apportent des éclairages et des résultats sur plusieurs de ces études.

L’empathie peut être défini comme la capacité d’un individu à comprendre les émotions d’un autre individu en se s’imaginant à sa place. Un nombre croissant d’études montre que plusieurs désordres psychiatriques, incluant l’addiction et la dépression, sont associés à des déficits d’empathie qui contribueraient au développement de la pathologie [1]. Néanmoins, les mécanismes comportementaux et cérébraux sous-jacents à cette association restent méconnus. Bien que certains aspects de l’empathie paraissent exclusifs à l’Homme, plusieurs données expérimentales suggèrent que des formes d’empathie existent aussi chez les rongeurs. En effet, les rongeurs sont capables des formes de contagion émotionnelles (par exemple, transmission de la peur) ce qui montre qu’ils sont capables de comprendre l’état émotionnel d’un autre individu [2,3]. Des études plus récentes ont montré qu’ils peuvent aussi apprendre à réaliser des actions complexes afin de libérer leurs congénères de situations de détresse [4]. Ces nouvelles expériences mettent en évidence le fait que les rongeurs sont capables des processus mentaux plus élaborés et de mettre en pratique des stratégies pour aider leurs congénères. Ces résultats ouvrent des nouvelles voies pour l’étude de processus emphatiques dans des conditions physiologiques et pathologiques. L’utilisation de ces modèles et leur application à des modèles animaux de désordres psychiatriques permettra de comprendre les relations entre empathie et l’apparition de ces désordres et de mieux caractériser les mécanismes neurobiologiques impliqués dans ces fonctions.

Les calpaïnopathies sont des dystrophies musculaires des ceintures héréditaires, le plus souvent avec une transmission autosomique récessive (AR). Des formes autosomiques dominantes (AD) de présentation moins sévère sont de plus en plus rapportées. Les calpaïnopathies avec mutations autosomiques récessives du gène de la calpaïne 3(CAPN3)sont associées à la dystrophie musculaire des ceintures de type R1 (OMIM 253600) ou LGMD-2A, selon l’ancienne nomenclature. La LGMD-R1 est la plus fréquente de toutes les formes de LGMD, sa prévalence étant estimée entre 10 et 70 cas par million d’habitants. Il existerait ainsi entre 670 et 4 200 patients atteints de LGMD-R1 en France. Les patients présentent une myopathie proximale symétrique et axiale se manifestant entre la première et la deuxième décennie. L’évolution est variable. Le taux de Créatine-Phospho-Kinase sérique est élevé et il n’y a pas d’atteinte cardiaque. Au niveau thérapeutique, la forme autosomique récessive de calpaïnopathie se prête à des stratégies de remplacement de gène. La viabilité d’un transfert de calpaïne 3 médié par un AAV recombinant a été démontrée dans des modèles animaux et un passage en clinique est attendu dans les prochaines années. En attendant, des études d’histoire naturelle sont nécessaires afin de préparer les futurs essais cliniques.

Les moteurs de l'évolution des agents pathogènes, qu'il s'agisse des espèces sensibles, des vecteurs animaux ou des effets environnementaux incluant la pollution et le réchauffement climatique sont difficiles à appréhender. Il est donc important de générer des connaissances sur l’épidémiologie des maladies infectieuses aquacoles pour lesquelles il est difficile de contrôler le milieu d'élevage. Les connaissances épidémiologiques ainsi acquises peuvent alimenter des modèles dynamiques de transmission de ces maladies. Un premier article (Renault et al) présente les facteurs de risques d’apparition et d’émergence des maladies en aquaculture. Il souligne l’importance de générer des données pour améliorer la connaissance des facteurs d’épidémiologie descriptive impliqués dans l’apparition et la diffusion de maladies dues à des agents infectieux, en s’intéressant notamment aux interactions entre l’hôte, l’agent pathogène et l’environnement. Dans ce cadre, le développement d’études portant sur les effets de polluants et de facteurs physico-chimiques liés aux changements globaux chez différentes espèces d’intérêt aquacole est considéré comme une priorité. Un second article (Thébault et al) décrit l’intérêt potentiel de la modélisation pour l’étude de maladies infectieuses chez les poissons et les mollusques. La formulation précise des questions posées par une maladie infectieuse ouvre la voie à des formes de modélisation dynamique intégrant les caractéristiques de population de l'agent pathogène et les effets des actions de maîtrise éventuellement mises en œuvre. Parmi les retombées utiles de la modélisation, figurent l'évaluation anticipée des mesures de contrôle et l'identification en continu des lacunes pouvant subsister dans un corpus de données. Le manque de données issues aussi bien du terrain que de l'expérimentation est le principal frein au développement de tels modèles en infectiologie aquacole. Il ne faut évidemment pas attendre de la modélisation plus qu'elle ne peut donner. Néanmoins, l’expérience des élevages terrestres montre que la modélisation peut parfois contribuer à quelques améliorations, notamment en termes de gestion de la santé des élevages au quotidien ou d’aide à la décision.

La compréhension des mécanismes par lesquels la protéine prion pathogène est introduite dans l'organisme, puis la façon dont elle diffuse dans les différents tissus et organes et exerce son pouvoir pathogène est essentielle à bien des égards. C'est notamment le cas pour la mise au point de méthodes de dépistage et de diagnostic, l'évaluation du risque pour la santé publique, la thérapeutique et la connaissance des voies de transmission de la maladie. Deux types d'approches ont été développées pour étudier ces mécanismes, complémentaires l'une de l'autre. La première est basée sur les modèles animaux. L'article de Schelcher et al analyse les connaissances récentes sur la pathogénie de la tremblante qui découlent des travaux entrepris sur le mouton. Ils portent sur le cheminement de la protéine prion dans l'organisme infecté – dans quels tissus diffusela protéine prion pathogène, dans quels types de cellules et à quelle vitesse – et comment intervient le génotype de l'individu dans ce processus. La deuxième approche concerne les modèles cellulaires. L'article de Vilette et Laude présente plusieurs modèles cellulaires mis au point récemment, qui permettent la multiplication du prion ovin. Les différents projets de recherche développés actuellement à partir de ces modèles cellulaires étudient les interactions entre la protéine prion pathogène et différents types de cellules de l'organisme, les gènesactivés en cas d'infection, le rôle du polymorphisme de la protéine prion ovine dans la réplication du prion pathogène, et l'identification de molécules ayant une activité antiprion.

Ce numéro hors-série est consacré aux travaux sur les maladies à prions des animaux de ferme, menés à l’Inra en collaboration avec de nombreux organismes nationaux et internationaux. Il aborde de nombreuses facettes de la recherche sur ces agents et les maladies qu’ils occasionnent, tant sur le modèle tremblante que sur l’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB) : biologie de l’agent pathogène et notion de souche de prion, pathogénie de la maladie et résistance génétique, voies de transmission et évolution dans les populations animales, lutte contre les EST. Le premier article présente l’ensemble des outils mis au point à l’Inra pour étudier les EST (laboratoire de génotypage à grande échelle) ainsi que les dispositifs expérimentaux qui y sont dédiés (domaine expérimental atteint de tremblante naturelle et différentes animaleries protégées). Ensuite, la notion de souche de prion est introduite, discutée, et les divers travaux en cours pour différencier les souches de prions sur une base biologique et biochimique sont présentés, de même que les études menées pour comprendre le déterminisme de cette diversité. Ces travaux ont aussi pour objectif l’amélioration des méthodes actuelles de typage en termes de rapidité et de fiabilité, notamment à travers le développement de souris transgéniques. Deux articles traitent des mécanismes par lesquels la protéine prion pathogène est introduite dans l’organisme, puis la façon dont elle diffuse dans les différents tissus et organes et exerce son pouvoir pathogène. L’un concerne la pathogénie de la tremblante, à partir des travaux entrepris sur le mouton : dans quels tissus diffuse la protéine prion pathogène, dans quels types de cellules et à quelle vitesse, et comment intervient le génotype de l’individu dans ce processus. L’autre porte sur les modèles cellulaires mis au point récemment, qui permettent la multiplication du prion ovin et servent à étudier les interactions entre la protéine prion pathogène et différents types de cellules de l’organisme, les gènes activés en cas d’infection, le rôle du polymorphisme de la protéine prion ovine dans la réplication du prion pathogène et l’identification de molécules ayant une activité antiprion. Les propriétés et le rôle physiologique de la protéine prion normale, ainsi que les raisons pour lesquelles la protéine prion normale est transformée en protéine prion pathogène, sont ensuite abordés à travers plusieurs études : approche physicochimique et structurale de la structure de la protéine prion, pour analyser les domaines de la protéine prion qui pourraient avoir un rôle clé dans la transconformation de la protéine normale en protéine pathogène, et pour comprendre la relation entre le polymorphisme génétique de cette protéine et l’état de résistance ou de sensibilité à la tremblante ; approche immunochimique grâce à des anticorps monoclonaux ayant des affinités particulières pour certaines régions de la protéine prion PrP, qui permettent l’étude de la capacité de la protéine normale à être convertie en protéine pathogène et le typage moléculaire des souches de prions ; analyse des voies de sécrétion et du rôle physiologique de la protéine prion cellulaire. L’influence du polymorphisme au locus Prnp sur la sensibilité des animaux aux EST est documentée, ainsi que les travaux en cours pour mettre en évidence d’autres gènes influençant la sensibilité des animaux aux EST, à partir de la cartographie du génome. Concernant l’épidémiologie des EST, un article présente les travaux sur les sources d’infection, les voies de transmission et la dynamique de la maladie dans les populations animales, en matière de tremblante et d’ESB. Les résultats relèvent d’expérimentations, d’études de terrain et de modélisation mathématique. Enfin, plusieurs articles sont consacrés à la lutte contre les EST, abordant plusieurs volets : développement de tests pour le diagnostic avant la mort et la distinction entre souches d’EST, travaux conduits depuis dix ans pour maîtriser voire éradiquer la tremblante dans la population ovine en jouant sur la résistance génétique des ovins aux EST, étude clinique conduite sur une molécule à visée thérapeutique et discussion sur la méthode de choix des molécules à expérimenter, pistes pour la destruction des farines animales à risque, grâce à l’utilisation de microorganismes ou la fabrication de biolubrifiants, additifs biocarburants et matériaux polymères.

Les neurones préganglionnaires de la moelle épinière (NPS) constituent les derniers relais centraux des voies autonomes sympathiques. Les NPS sont contenus dans quatre noyaux médullaires : le funiculus latéral dans la substance blanche, la colonne intermédiolatérale et le noyau intercalé dans la lamina VII et l'aire autonome centrale (AC) contenue dans la lamina X qui est située autour du canal de l'épendyme. L'ensemble de ces noyaux contribue à la régulation globale des contrôles sympathiques. Néanmoins, l'AC présenterait la particularité d'intégrer directement des informations nociceptives viscérales et pourrait donc participer à l'élaboration de réflexes viscéro-autonomes. Dans l'UMR 7519, avait été montrée dans la lamina X la présence de récepteurs nicotiniques (nAChRs) sur les NPS et sur des interneurones ainsi que sur les afférences glutamatergiques. Nos résultats démontrent l'existence de plusieurs classes de récepteurs nicotiniques sur les neurones de la lamina X de la moelle épinière de rat. Ces récepteurs nicotiniques ont une localisation postsynaptique et/ou présynaptique. Au niveau postsynaptique : les nAChR de type a7 sont localisés synaptiquement et sont impliqués dans une transmission synaptique cholinergique. Les nAChR de type non a7 ont une localisation extrasynaptique. Au niveau présynaptique :-les nAChR sont localisés sur les terminaisons glycinergiques qui projettent sur les NPS. Ces récepteurs seraient de type a7 et non a7. Nous avons analysé en détail la transmission synaptique glycinergique et avons porté particulièrement notre attention sur le rôle potentiel des transporteurs de la glycine dans la détermination des propriétés biophysiques des courants synaptiques glycinergiques. Mon travail montre que le blocage des transporteurs neuronaux et gliaux de la glycine:- augmente le décours des courants synaptiques glycinergiques. - potentialise la composante NMDA de la transmission glutamatergique
The preganglionic neurones of the spinal cord (SPN) establish the last central relays of the sympathetic autonomic ways. The NPS is contained in four medullary nuclei: the lateral funiculus, the intermediolateral column, the intercalated nuclei in the lamina VII and the central autonomic area (CA) contained in lamina X which is located around the central canal. The whole of these nuclei contributes to the regulation of controls sympathetic nerves. Nevertheless, CA would have the particularity of integrating directly visceral noxious information and could thus take part in the development of viscéro-autonomic reflexes. In the UMR 7519, had been shown in lamina X the presence of nicotinic receptors (nAChRs) on the SPN and interneurones like on the glutamatergic afferences. Our results show the existence of several nicotinic receptors on the neurons of lamina X of the rat spinal cord. These nicotinic receptors have a postsynaptic and/or presynaptic localization. On the postsynaptic level : the a7 nAChR are localised synaptically and are implied in a cholinergic synaptic transmission. The non a7 nAChR have a extrasynaptic localization. At the presynaptic level :the nAChR are localised on the glycinergic axons which project on the SPN. These receptors would be of type a7 and non a7. We analyzed in detail the glycinergic synaptic transmission and paid particularly our attention on the potential role of the glycine transporters in the determination of the biophysics properties of the glycinergic synaptic currents. My work shows that the inhibition of the neuronal and glial glycine transporters : - increases the decay times of the glycinergic synaptic currents. - potentiates the NMDA component of the glutamatergic transmission

Dans le test de la nage forcée chez le rat (forced swimming test : FST), les antidépresseurs réduisent la durée d'immobilité du rat dans l'eau. Le FST permet aussi de discriminer les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA), qui augmentent respectivement les comportements de nage et les tentatives d'escalade, suggérant que des systèmes neurochimiques distincts contribuent aux effets antidépresseurs. Ainsi, des antidépresseurs agissant au travers de systèmes multiples pourraient présenter un avantage clinique en terme d'efficacité. Cependant, dans le FST, la desipramine bloque de façon dose-dépendante les effets comportementaux médiés par la 5-HT, et le milnacipran, un inhibiteur mixte de recapture de 5-HT et de NA, augmente les tentatives d'escalade seulement, suggérant au total que le système NA antagonise la nage produite par la 5-HT. Néammoins, ces effets bloqueurs n'étaient plus présents après lésion neurochimique spécifique des neurones NA du Locus Coeruleus. De plus, l'augmentation chronique de la transmission NA permettait l'expression des comportements de nage par la 5-HT. Enfin, l'inhibition de la nage par le système NA était reproduite par la coadministration d'IRS et d'agoniste alpha-2 adrénergique. Ainsi, le système NA est responsable d'interactions inhibitrices avec le système 5-HT, qui passent probablement par les récepteurs alpha-2 adrénergiques, et qui emp^echent la sommation précoce d'effets 5-HT et NA lors de traitement ayant ces propriétés mixtes. Comme les récepteurs α2 adrénergiques et 5-HT1A ont d'importantes fonctions régulatrices et sont impliquées dans les interactions 5-HT/NA, l'antagoniste α2 idazoxan et l'agoniste 5-HT1A 8-OH-DPAT ont été évalués dans le FST, sseuls, et en association avec des antidépresseurs sélectifs ou non. Nos résultats semblent confirler que des données cliniques suggérant que les antagonistes alpha-2 et les agonistes 5-HT1A pourraient représenter une stratégie d'augmentation pour les traitements antidépresseurs. Enfin, l'évaluation des comportements actifs dans le FST semble un outil intéressant pour k'étude des interactions entre les systèmes 5-HT/NA, de même que pour l'évaluation de stratégies d'augmentation
The rat forced swimming test (FST) predicts the clinical activity of antidepressants, which decrease immobility duration in the test. The FST also distinguishes selective serotonin (5-HT) and noradrenaline (NA) reuptake inhibitors, which respectively increase swimming and climbing behaviors, suggesting that distinct neurochemical mechanisms may underlie the effects of antidepressants. Because of clinical interest, the antidepressant-like effects of treatment acting through multiple neurotransmitter systems were examined in the FST. Desipramine dose-dependently antagonized fluoxetine-induced swimming behavior, and the serotonin/noradrenaline reuptake-inhibitor milnacipran increased climbing behavior solely, suggesting a NA-system-mediated inhibition of 5-HT-induced swimming. However, these antagonizing effects were no more present after a specific lesion of the NA neurons from the locus coeruleus. Furthermore, the chronic enhancement of NA-transmission altered this NA-system-mediated inhibition of 5-HT-induced behavior in the FST. Also, the NA-mediated inhibition of 5-HT-induced behavior was mimicked by the coadministration of SSRIs with alpha-2 adrenoreceptor agonists. Therefore, the NA-system mediates presynaptic inhibiting interactions on the 5-HT-system, that may involve α2-receptors, and that may limit the efficacy of mixed serotonin/noradrenaline reuptake inhibition in subacute treatment. Since α2-adrenoreceptors and 5-HT1A-receptors have important regulatory functions and are involved in 5-HT/NA interactions, we examined whether the α2-receptor-antagonist idazoxan and the 5-HT1A-receptor-agonist 8-OH-DPAT would modify the behavioral pattern induced in the FST by either selective or non-selective antidepressant treatments. Overall, our behavioral data suggested a possible involvement of alpha-2 adrenoreceptor agonists in these interactions, and also support clinical trials suggesting that α2-receptor-antagonists and 5-HT1A-receptor-agonists/antagonists may be of interest in augmentation strategies for antidepressant treatments. The scoring of active behaviors in the FST appears to be an interesting tool for studying 5-HT/NA interactions induced by antidepressants, as well as for the testing of augmentation strategies

La corne dorsale de la moelle épinière (CDME) est un site d’intégration et de modulation de l’information somatosensorielle. Les laminae profondes de la CDME jouent un rôle important dans la modulation des informations nociceptives. Notre objectif a été de caractériser les effets de la NA sur la transmission synaptique des laminae profondes de la CDME. Nous montrons que la NA facilite la transmission synaptique inhibitrice dans les laminae III-V de la CDME. Ce phénomène met en jeu l’activation d’adrénocepteurs alpha1, alpha2, et bêta et nécessite une communication interlaminaire intacte entre les laminae III-IV et V. L’inhibition du métabolisme glial produit les mêmes effets qu’une section mécanique entre les laminae IV et V. Une interaction entre les cellules gliales et les neurones des laminae profondes la CDME semble donc indispensable à l’effet facilitateur de la NA
The dorsal horn of the spinal cord (DH) is an important site of integration and modulation of somatosensory information and deep laminae of the DH play an important role in the modulation of nociceptive information in the neuronal network of the spinal cord.Our aim was to characterize the effects of NA on synaptic transmission in deep laminae of the DH.We show that NA facilitates inhibitory synaptic transmission in laminae III-IV of the DH. This phenomenon involves the activation of alpha1, alpha2, and beta adrenoceptors and requires intact interlaminar communications between laminae III-IV and V. Glial cell metabolism inhibition has the same consequences as a mechanical section between laminae IV and V. These results indicate that an interaction between glial cell and deep laminae neurons of the DH seems essential for the facilitatory effect of NA on inhibitory synaptic communications in laminae III-IV of the DH

Les difficultés actuelles du diagnostic précoce de la Maladie d'Alzheimer (MA) rendent l'exploration cérébrale par imagerie moléculaire particulièrement pertinente et performante. Les travaux effectués au cours de cette thèse ont développé les méthodologies de l'imagerie TEP (tomographie par émissions de positons) dans cette optique. Une première partie, méthodologique, a consisté à automatiser et à optimiser la radiosynthèse du [11C]PIB, un radiotraceur pouvant détecter l'accumulation des peptides amyloïdes dans le cerveau de patients atteints de la MA. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à l'imagerie TEP de la neurotransmission sérotoninergique. Les antagonistes des récepteurs 5-HT6 ont démontré des propriétés procognitives et des études post-mortem ont montrées leur modification dans la MA. Cependant, aucun centre ne dispose encore d'un radiotraceur spécifique. Nous rapportons l'évaluation biologique d'un radiotraceur antagoniste des 5-HT6, le [18F]12ST05. D'autre part, une étude récente en imagerie TEP au [18F]MPPF, un antagoniste des récepteurs 5-HT1A, a révélé une diminution de sa fixation chez des patients Alzheimer alors qu'une augmentation pouvait être constatée chez des patients MCI. Nous sommes parvenus à reproduire une surexpression transitoire des 5-HT1A dans un modèle animal de la MA et nous proposons différents mécanismes compensatoires à l'origine de cette augmentation. Ces résultats apportent des hypothèses sur la nature des phénomènes compensatoires précoces stimulés et pourraient avoir des conséquences sur les thérapeutiques ciblant les 5-HT1A
Early diagnostic of Alzheimer's disease (AD) is facing difficulties that PET imaging (Positron Emission Tomography) could overcome. The first part of our work was dedicate to the automation and optimization of [11C]PIB synthesis, a radioligand that allows visualizing amyloid load in patients with AD. In a second part, we studied serotoninergic neurotransmission in AD. 5-HT6 receptors antagonists display pro-cognitive properties and post-mortem studies showed their modulation in AD. However, no PET 5-HT6 receptors radioligand is available yet. We report the biological evaluation of [18F]12ST05, a 5-HT6 receptors antagonist radiotracer. A recent clinical PET study using [18F]MPPF (5-HT1A antagonist) demonstrated an increase in 5-HT1A receptors in patients with MCI whereas a decrease could be seen in patients with AD. We could reproduce such a transient up-regulation in a rat model of AD and were able to propose several mechanisms underlying these effects. Our results bring new hypothesis on early stimulated phenomenon in AD and could have potential implication in the therapeutics targeting 5-HT1A receptors

L’un des domaines clés de la recherche en neurosciences modernes consiste à comprendre les interactions complexes entre le stress et la génétique qui conduisent à la manifestation de troubles tels que la dépression, l’anxiété et le dysfonctionnement cognitif. Des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que le système glutamatergique peut être une cible thérapeutique pertinente pour de tels troubles. Le glutamate est le neurotransmetteur utilisé par la grande majorité des synapses excitatrices dans le cerveau. Et les sous-types des récepteurs métabotropique au glutamate (mGluR1 – mGluR8) agissent avant tout comme d’importants régulateurs postsynaptiques de la neurotransmission dans le système nerveux central (SNC), en fournissant un mécanisme par lequel les réponses synaptiques rapides à travers des canaux cationiques dépendants du glutamate peuvent être affinées. Ainsi, les récepteurs mGluR participent à une grande variété de fonctions du système nerveux central. Au sein dela famille des récepteurs métabotropiques au glutamate, le récepteur présynaptique mGluR7 montre la conservation évolutive la plus élevée et on pense qu'il agit comme un régulateur de la libération de neurotransmetteurs. Le récepteur mGluR7 est également le plus largement distribué des récepteurs présynaptiques mGluR, présent sur une large gamme de synapses démontrées comme critiques à la fois dans le fonctionnement normal du système nerveux central, mais également dans une large gamme de troubles psychiatriques et neurologiques. De plus, un nombre croissant de preuves expérimentales suggèrent que le récepteur mGluR7 est non seulement un acteur clé dans l’élaboration de réponses synaptiques au niveau des synapses glutamatergiques, mais qu’il est également un régulateur clé de la transmission GABAergique inhibitrice. Le développement d’outils pharmacologiques et génétiques sélectifs a permis le démantèlement de la fonction du récepteur mGluR7 dans une multitude de processus physiologiques et comportementaux. Ainsi les souris knock-out ont mis en évidence un rôle du récepteur mGluR7 dans l’anxiété, le conditionnement de la peur, l’aversion, l’apprentissage et la mémoire spatiale. De plus, ces souris dépourvues du récepteur métabrotrope mGluR7 démontrent une sensibilité accrue aux crises épileptiques suggérant un rôle unique de ce récepteur dans la régulation de l’excitabilité neuronale. De même, une altération de la plasticité synaptique à court terme dans les souris transgéniques dépourvues du récepteur métabotrope au glutamate mGluR7 démontre que l’absence de récepteurs mGluR7 engendre des altérations de la plasticité synaptique à court terme dans l’hippocampe. En outre, la découverte et la caractérisation récente du premier antagoniste allostérique agissant sur le domaine VFTD de l’extrémité N-terminale du récepteur mGluR7 potentialise définitivement les observations effectuées sur les souris mGluR7 knock-out quant à la fonction de ce récepteur dans l’anxiété et la dépression. Ensemble, ces données suggèrent que le récepteur mGluR7 est un important régulateur de la fonction glutamatergique, de la peur, de l’aversion et de la cognition et donc ce récepteur représente une cible thérapeutique innovante pour les troubles liés au stress à l’interface de la cognition et de l’anxiété
Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) consist of eight different subtypes and exert their effects on second messengers and ion channels via G-proteins. The function of individual mGluR subtypes in the CNS, however, largely remains to be clarified. To study the role of mGluR7 receptors, we used homologous recombination to generate mice lacking this metabotropic receptor subtype (mGluR7). Immunohistochemical and immunoelectron-microscopic analyses showed that mGluR7 is highly expressed in amygdala and preferentially localized at the presynaptic axon terminals of glutamatergic neurons, suggesting strongly that mGluR7 is involved in neural processes subserving amygdala-dependent averse responses. To examine amygdala-dependent behavior, we examined first the fear response of freezing after electric shock in wild-type and mGluR7 (mGluR7-/-) knockout littermates. Wild-type mice displayed freezing immediately after footshock. In comparison, mGluR7 knockout mice showed significantly reduced levels in both immediate postshock and delayed freezing responses. However, the knockout mice exhibited no abnormalities in pain sensitivity and locomotor activity. Secondly, we performed conditioned taste aversion (CTA) experiments. In wild-type mice, the administration of saccharin followed by intraperitoneal injection of the malaise-inducing agent LiCl resulted in an association between saccharin and LiCl. This association caused strong CTA toward saccharin. In contrast, mGluR7 knockout mice failed to associate between the taste and the negative reinforcer in CTA experiments. Again, the knockout mice showed no abnormalities in taste preference and in the sensitivity to LiCl toxicity. These results indicated that mGluR7 deficiency causes an impairment of two distinct amygdala-dependent behavioral paradigms. Because the amygdale function is essential for these two distinct behavioral paradigms, our results suggest that mGluR7 is critical in amygdale function. The amygdale is a brain region that is known to be critical for the manifestation of anxiolysis and antidepressant action and glutamatergic neurotransmission has been strongly implicated in the pathophysiology of affective disorders. To this end we analyzed the behavioral profiles of mGluR7-/- mice in animal models of depression and anxiety. mGluR7-/- mice were compared to wildtype littermates and showed substantially less behavioural immobility in both the forced swim test and the tail suspension test. Both behavioural paradigms are widely used to predict antidepressant-like activity. Further, mGluR7-/- mice displayed anxiolytic activity in four different behavioural tests namely the light-dark box, the elevated plus maze, the staircase test, and the stress-induced hyperthermia test, while their cognitive performance was normal in the passive avoidance paradigm. [...]

Nous avons recherché si un blocage répété du système de capture de la dopamine par un inhibiteur spécifique de la capture neuronale de dopamine, le GBR12783, pouvait mimer les sensibilisations observées après administrations de cocaïne, inhibiteur non sélectif de la recapture des monoamines. Des administrations répétées de GBR12783 ont induit une sensibilisation à ses effets stimulants moteurs, se développant au cours du temps et pouvant persister plusieurs semaines après la dernière administration. L'expression de cette sensibilisation dépend en partie de la durée des traitements chroniques ; elle est favorisée par le contexte environnemental. Les traitements chroniques par le GBR12783 ne modifient pas les taux tissulaires ni de la dopamine, ni de ses métabolites mesurés 48 heures ou 15 jours après l'arrêt des traitements dans le noyau accumbens et le striatum. Un traitement répété de 15 jours par le GBR12783 ou par la cocaïne diminue la densité du transporteur neuronal de la DA dans la partie coque du noyau accumbens. Cette diminution n'apparaît que 15 jours après l'arrêt des traitements ; elle pourrait participer à la sensibilisation des effets moteurs de ces substances. Des administrations répétées de GBR12783 induisant chez le rat une sensibilisation aux effets moteurs de cet inhibiteur de capture de la dopamine ont sensibilisé également les effets stimulants moteurs d'un dérivé de la neurotensine (résistant à la dégradation par les peptidases): la D tryptophane-11-neurotensine injectée par voie i. C. V. , Sans pour autant modifier la densité des récepteurs de la neurotensine

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. De nombreux facteurs influencent la transmission GABAergique rapide. Notre travail a porté sur l'un d'entre eux : la composition en sous-unités des récepteurs. La sous-unité [epsilon], clonée dans notre laboratoire, confère à des récepteurs GABA A recombinants une insensibilité au flunitrazepam, une benzodiazépine typique. L'expression d'[epsilon] dans le noyau sous-thalamique (NST) étant controversée, nous avons déterminé le profil pharmacologique des récepteurs GABA A natifs du NST dans des tranches de cerveau de rat. Nous avons conclu qu'[epsilon] n'est pas exprimée dans le NST. La cartographie complète de l'expression de la sous-unité [epsilon] dans le cerveau de rat a ensuite été établie. Elle indiquait sa présence dans le locus coeruleus. Nous montrons que les courants post-synaptiques miniatures du locus coeruleus, bien que potentialisés par le flunitrazepam, ont des cinétiques différentes du NST. L'origine de la spécificité de la transmission GABAergique du locus coeruleus reste à établir. La dopamine contrôle la transmission GABAergique, mais aussi l'exitabilité des neurones : l'activation des récepteurs dopaminergiques de la famille D1 renforce l'activité "en bouffée" des neurones du NST, qu'elle soit spontanée ou évoquée. Cet effet est dû à la potentialisation d'une conductance calcique nifédipine- et calciceptine sensible. Il passe par une protéine G et une protéine kinase A. Présent chez la souris, il persiste chez des souris transgéniques aux récepteurs D1 invalidés. Nous suggérons, en nous appuyant sur nos expériences de RT-PCR sur cellule unique, que les neurones du NST expriment seulement des récepteurs D5, et pas de récepteurs D1. L'action de la dopamine sur la transmission synaptique GABAergique via les récepteurs D5 reste à étudier.