Academic literature on the topic 'Transportadores de Glicose'

A glicose, principal fonte de energia celular, é transportada na maioria das células por difusão facilitada, através de proteínas transportadoras presentes na membrana plasmática. Está caracterizada a existencia de urna familia de transportadores (GLUT1-GLUT7), com características funcionáis e distribuição tecidual distintas. Por outro lado, em epitelios intestinal e tubular renal, o transporte é contra gradiente e acoplado ao Na+ na membrana apical das células através de cotransportadores (SGLT1-SGLT2), com posterior difusão para o intersticio através de GLUTs presentes na membrana basolateral. As alterações fisiopatológicas do transporte de glicose passaram a ser investigadas através da análise dos transportadores, objetivando futuras abordagens preventivas ou terapêuticas. Uma mutação em um aminoácido do SGLT1 já foi descrita na malabsorção de glicose/galactose. Na glicosúria renal familiar, a participação do SGLT2 e do SGLT1 parece ser fundamental, seja por perda da capacidade de transporte, seja por diminuição na afinidade do transportador. A síndrome de De Vivo, descrita em recém-nascidos com quadro convulsivo, e hipoglicorraquia na vigência de normoglicemia, foi atribuída a uma redução no conteúdo de GLUT1, nas células endoteliais da barreira hematoencefálica. Extensas investigações têm sido conduzidas para avaliar o papel do GLUT4 em alterações de sensibilidade insulínica, tais como diabete melito tipo 2 (DM2). Os estudos revelam que no DM2, o GLUT4 reduz-se dramaticamente o que desempenha um importante papel na resistência insulínica. Na obesidade, o conteúdo de GLUT4 não está diminuído enquanto a sensibilidade à insulina estiver preservada. É plausível propor-se que a modulação do GLUT4 seja acionada por uma conjunção de fatores que expressam a sensibilidade celular à insulina. Além disso, o DM altera o conteúdo de GLUT 1 e GLUT2 no túbulo renal, mas o papel dessa modulação no processo de reabsorção da glicose ainda é desconhecido.

A regulação da homeostasia intra e extra-celular da glicose está diretamente relacionada ao controle preciso da expressão dos genes que codificam as diferentes isoformas de proteínas transportadoras de glicose, as quais se expressam de maneira tecido-específica, em conseqüência do padrão de ativação dos fatores transcricionais reguladores de cada gene, em cada tipo celular. A síndrome metabólica (SM) abrange uma grande variedade de alterações fisiopatológicas, todas de repercussões sistêmicas, acometendo os mais distintos territórios do organismo, nos quais alterações nos transportadores de glicose presentes são observadas em maior ou menor grau. A presente revisão abordará as alterações na expressão de transportadores de glicose claramente demonstradas na literatura, cujas repercussões nos fluxos territoriais de glicose auxiliam na compreensão de mecanismos fisiopatológicos da SM, assim como dos tratamentos propostos para esta entidade.

Objetivo: Avaliar os efeitos cardiovasculares dos inibidores do Transportador 2 de Sódio-Glicose (SGLT2i) e estabelecer seus benefícios em pacientes portadores de Diabetes Mellitus (DM). Revisão bibliográfica: Os pacientes que apresentam DM possuem maior predisposição à eventos cardiovasculares, tendo em vista o estresse oxidativo que ocorre devido às alterações metabólicas inerentes à patologia. Os fármacos inibidores da SGLT2 possuem atuação renal ao impedir que os transportadores SGLT2 realizem a reabsorção tubular da glicose. Estudos revelam benefícios clínicos de seu uso em pacientes diabéticos, medidos através da diminuição das internações por insuficiência cardíaca e da ocorrência de infarto agudo do miocárdio quando comparado com outras terapias hipoglicemiantes. Além disso, eles auxiliam na prevenção de distúrbios renais, como o dano glomerular por hiperglicemia e na perda de massa corporal. Considerações finais: Os inibidores do SGLT2 são fármacos eficazes no tratamento do DM2 e possuem contribuição importante na prevenção e/ou controle de doenças cardiovasculares e renais e suas repercussões clínicas.

O diabetes melito é uma desordem metabólica de múltipla etiologia, que se caracteriza por hiperglicemia crônica decorrente de defeitos na secreção e/ou ação da insulina e captação reduzida de glicose nos tecidos periféricos, resultando em resistência à insulina. A partir disso, este artigo aborda aspectos fisiopatológicos do diabetes melito tipo 2 (DM2), tendo como objetivo elucidar as vias de sinalização da insulina no tecido muscular esquelético e como a captação de glicose pode ser prejudicada em um indivíduo resistente à insulina, apontando a prática de exercício físico como recurso não farmacológico e/ou terapia adjacente para a melhora da sensibilidade à insulina e captação de glicose no tecido muscular esquelético. Para tal, foi realizada uma pesquisa de revisão da literatura de materiais já publicados sobre o tema e uma análise qualitativa. A sinalização da proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK), mediada pelo exercício físico pode otimizar a captação de glicose no músculo independente de insulina. Assim, o exercício físico serve como recurso não farmacológico e/ou terapia adjacente para restaurar a sensibilidade da via de sinalização receptor de insulina/substrato do receptor de insulina/fosfatidilinositol-3-quinase/Akt e aumento da atividade da proteína quinase ativada de AMP, para translocação e exocitose de transportadores de glicose tipo 4 (GLUT-4) independente de insulina.

Acredita-se que o controle glicêmico e a duração do diabetes sejam os fatores de risco mais importantes para o desenvolvimento das microangiopatias diabéticas, contudo, as velocidades de progressão da nefropatia, da retinoaptia e da polineuropatia variam consideravelmente entre os pacientes. Além da presença de fatores de risco, como a hipertensão arterial, a dislipidemia e o fumo, existem evidências sugerindo que uma predisposição genética desempenha um papel na susceptibilidade para as complicações microvasculares. Com base na patogênese dessas complicações crônicas do diabetes, polimorfismos de vários genes candidatos que atuam em diferentes vias desse processo têm sido investigados, como os genes relacionados aos mecanismos dos danos induzidos pela hiperglicemia (os produtos finais de glicação avançada, o aumento na formação de espécies reativas de oxigênio e a atividade aumentada da via da aldose-redutase), os genes relacionados ao sistema renina-angiotensina; os genes que codificam a síntese das citoquinas, dos fatores de crescimento e dos seus receptores e dos transportadores de glicose entre muitos outros. Este artigo discute alguns estudos que corroboram com a importância da predisposição genética no desenvolvimento da microangiopatia diabética.

A insulina é um hormônio anabólico com efeitos metabólicos potentes. Os eventos que ocorrem após a ligação da insulina são específicos e estritamente regulados. Definir as etapas que levam à especificidade deste sinal representa um desafio para as pesquisas bioquímicas, todavia podem resultar no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para pacientes que sofrem de estados de resistência à insulina, inclusive o diabetes tipo 2. O receptor de insulina pertence a uma família de receptores de fatores de crescimento que têm atividade tirosina quinase intrínseca. Após a ligação da insulina o receptor sofre autofosforilação em múltiplos resíduos de tirosina. Isto resulta na ativação da quinase do receptor e conseqüente fosforilação em tirosina de um a família de substratos do receptor de insulina (IRS). De forma similar a outros fatores de crescimento, a insulina usa fosforilação e interações proteína-proteína como ferramentas essenciais para transmitir o sinal. Estas interações proteína-proteína são fundamentais para transmitir o sinal do receptor em direção ao efeito celular final, tais como translocação de vesículas contendo transportadores de glicose (GLUT4) do pool intracelular para a membrana plasmática, ativação da síntese de glicogênio e de proteínas, e transcrição de genes específicos.

A infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HVC) afeta 200 milhões de pessoas no mundo. Dados epidemiológicos sugerem uma associação entre Hepatite C e Diabetes Mellitus tipo 2. A prevalência aumentada de diabetes tipo 2 na hepatite C não está exclusivamente associada aos pacientes cirróticos. A infecção por HVC pode promover resistência à insulina (RI), devido a uma produção aumentada do Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α), o qual causa uma sobreexpressão dos supressores dos substratos da citocinas (SOCS-3), conduzindo a um bloqueio da ativação dos transportadores GLUT 4, evitando, assim, a extração de glicose pela célula. A sobre-expressão do TNF-α estimulada pelo HVC esteve associada a uma fibrose mais avançada e à não-resposta ao tratamento convencional com Interferon e Ribavirina. A resistência à insulina, nesses pacientes, pode estar induzida pela proteína do Core do HVC. Altos níveis de insulina sérica podem estimular diretamente a mitogênese das células do Ito no fígado e causar uma sobrerregulação do Fator de Crescimento Conectivo (CGF), uma potente citocina indutora de fibrose. Também foi demonstrado que sobrepeso, esteatose hepática e RI influenciam a resposta ao tratamento antiviral com Interferon e Ribavirina, sendo responsáveis pela falha terapêutica.

Esse estudo visou identificar as alterações fisiológicas que ocorrem no GLUT-4 na captação de glicose em pacientes com diabetes mellitus gestacional, alterações essas que resultam em decorrência do aumento dos hormônios contrarreguladores da insulina pelo estresse fisiológico imposto pela gravidez e pelos fatores predeterminantes que podem ser genéticos e/ou ambientais, mediadores inflamatórios e resistência à insulina. Tendo em vista que todas essas mudanças metabólicas interferem direta ou indiretamente na captação de glicose pelo GLUT-4, realizou-se uma revisão bibliográfica, com caráter descritivo, explicativo e com abordagem qualitativa sobre as alterações sofridas por esse transportador no diabetes mellitus gestacional. Concluiu-se portanto que, alterações metabólicas sofridas no DMG interferem diretamente na expressão e translocação do transportador de glicose GLUT-4.

O exercício físico (EF) é um instrumento para a promoção de saúde que apresenta como desfechos: melhora da capacidade funcional, prevenção e correção de agravos patológicos, melhora da percepção corporal, qualidade de vida e outros. Porém, o alcance desses benefícios envolve o conhecimento sobre múltiplos aspectos, muitas vezes não abordados na formação do profissional que trabalha com o movimento corporal [1].Deter conhecimento sobre as nuances do EF é um item capital para a prescrição correta, mas, a contribuição de outras áreas define o nível de assertividade da terapêutica. Se pensarmos no processo de reabilitação metabólica, por exemplo, o paciente que apresenta quadro de obesidade central, Diabete Mellitus tipo 2 e Dislipidemia possui grandes chances de ser beneficiado com o EF. Mas, a realização de um acompanhamento multidisciplinar permitiria a cobertura mais ampla dos aspectos clínicos deste paciente, agregando informações sobre a condição nutricional, endócrina e psicológica [1].Pensando no aspecto nutricional, um dos elementos que poderiam influenciar o desfecho do EF é a orientação para uma dieta baseada em nutrientes capazes de combater agravos instalados ou repor substâncias ausentes. Seguindo esta linha, uma das orientações possíveis seria o consumo de fitosterol, cuja suplementação em 2 g/dia vem sendo apontada como capaz de diminuir até 15% das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Além de reduzir um fator de risco independente para a doença aterosclerótica, outros cuidados podem ser tomados sobre o controle do estresse oxidativo e redução de massa gorda [2].Ao considerar o DM como a doença de base neste caso e a sua extensa ligação com a função endócrina pancreática e metabólica, precisamos atentar para o acompanhamento com o médico especialista. As decisões tomadas por este profissional permitem manter as variáveis bioquímicas em nível ótimo, com acréscimo ou redução de fármacos para controle glicêmico e perfil lipídico. Porém, a janela terapêutica farmacológica deve ser compreendida pelo profissional do movimento, a fim de evitar intercorrências como a hipoglicemia durante ou após o exercício físico. Em segundo lugar, ressaltamos que a tomada de decisão em uma equipe não está isenta de ajustes para qualquer profissional, podendo ser modificada constantemente em função do desenvolvimento do paciente. Ainda sobre o exercício e a glicemia, o mesmo é capaz de aumentar a captação de glicose, mediada pela translocação dos transportadores de glicose (GLUT-4) para o citoplasma [3].Desta forma, a aplicação de novas doses de medicação hipoglicemiante amplifica esse efeito, então, por que não discutir os horários de aplicação, dosagens, troca de fármacos ou quiçá sua remoção completa?Não distante desta realidade, o paciente do caso hipotético ainda pode evadir o programa de reabilitação pela falta de acompanhamento família ou traumas anteriores ligados à prática motora. Neste cenário, a permanência deste paciente depende quase exclusivamente do acompanhamento do psicólogo. O estudo de Turner et al. [4] a respeito da opinião de pacientes e enfermeiros sobre a participação destes profissionais no âmbito da reabilitação cardíaca, demonstra um posicionamento favorável à sua permanência. Porém, esta não é a realidade nos sistemas de atendimento, e são “justificadas” pelo custo e tempo reduzido em hospitais.Esta ligação entre as diferentes profissões permite discutir as reais necessidades de medicações, dosagens do exercício, carências nutricionais e psicológicas, o que diminui respectivamente o tempo de tratamento, riscos de intercorrências e abandono às intervenções [5]. Logo, esta deveria ser à base dos sistemas de atendimento especializados. Compreendemos que fatores administrativos possam implicar no funcionamento harmonioso desse sistema e até torna-los mais onerosos, mas, considerando todas as implicações de um programa mal estruturado, um esforço nesta direção não seria a melhor opção? Seja ela por implementação ou indicação profissional.Ademais, o segredo para boa atuação profissional não reside em ter pleno conhecimento e habilitação para atuar em diversas áreas da saúde, mas, na capacidade de identificar situações onde a terapêutica conjunta beneficie de forma expressiva a vida de cada paciente.

Está bem estabelecido na literatura que o NHE3 é ativado, no intestino, pelo transporte de glicose mediado pelo SGLT1, e que esta ativação não dependente do metabolismo da glicose. Acredita-se que a co-ativação do NHE3 e do SGLT1 ocorra para maximizar a reabsorção de nutrientes no período pós-prandial. Porém, ainda não foi determinado se a captação de glicose através dos SGLTs é capaz de regular a atividade do NHE3 no túbulo proximal renal. Levando-se em conta que este segmento renal também expressa o SGLT2 e que os rins e intestinos apresentam significativas diferenças na disponibilidade de glicose ao longo do dia, o objetivo do presente trabalho foi o de determinar o efeito da glicose e da atividade dos SGLTs renais sobre a atividade do NHE3. Experimentos de microperfusão estacionária demonstraram que a perfusão luminal de glicose 5mM estimula o NHE3 via o metabolismo glicolítico. A perfusão de concentrações suprafisiológicas de glicose inibe o NHE3 por promover aumento de volume celular. A inibição farmacológica dos SGLTs, utilizando-se o inibidor inespecífico Florizina, ocasionou acentuada inibição do NHE3, mesmo na ausência de glicose. Além disso, experimentos de imunofluorescência determinaram que o NHE3 é co-expresso com o SGLT2, mas não com o SGLT1. Conclusão: os resultados deste trabalho demonstram que a glicose apresenta um efeito bimodal sobre o NHE3: em concentrações fisiológicas este açúcar estimula o NHE3, enquanto que em concentrações suprafisiológicas a glicose inibe o trocador. Além disso, a inibição farmacológica do transporte de glicose ocasiona acentuada inibição do NHE3 demonstrando que estes transportadores interagem funcionalmente no túbulo proximal.
It is well established that SGLT1-mediated glucose uptake leads to NHE3 activation in the intestine. This co-activation is thought to be important for postprandial nutrient uptake. However, it remains to be determined whether SGLT-mediated glucose uptake is capable of regulating NHE3-mediated NaHCO3 reabsorption in the renal proximal tubule. Considering that this nephron segment also expresses another SGLT isoform, SGLT2, and that the kidneys and intestine show significant variations in daily glucose availability, the goal of the present work was to determine the effect of SGLT-mediated glucose uptake on NHE3 activity in the renal proximal tubule. Stationary in vivo microperfusion experiments demonstrated that luminal perfusion with 5 mM glucose stimulates NHE3-mediated bicarbonate reabsorption. This stimulatory effect was mediated by glycolytic metabolism but not through ATP production. Conversely, luminal perfusion with 40 mM glucose inhibited NHE3 due to cell swelling. Interestingly, the pharmacological inhibition of SGLT activity by phlorizin produced a marked inhibition of NHE3, even in the absence of glucose. Furthermore, immunofluorescence experiments showed that NHE3 co-localizes with SGLT2, but not with SGLT1, in the rat renal proximal tubule. Collectively, the findings of this work demonstrate that glucose exerts a bimodal effect on NHE3. The physiological metabolism of glucose stimulates NHE3 transport activity, whereas supraphysiological glucose concentrations inhibit this exchanger. Additionally, phlorizin-sensitive SGLT transporters and NHE3 interact functionally in the proximal tubule.

PONTE, J.S. Análise imuno-histoquímica do transportador de glicose-1 em hiperplasia fibrosa inflamatória e carcinoma epidermóide oral. 2013. 77 f. Dissertação. (MESTRADO EM BIOTECNOLOGIA) - Campus de Sobral, Universidade Federal do Ceará, Sobral, 2013.
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Cancer is still a big target of scientific studies and research, to be an important cause of morbidity and mortality worldwide. Oral squamous cell carcinoma (CEO) is the most prevalent form of cancer in the mouth, and despite the great advances and discoveries, the prognosis of this cancer is still poor, mainly discovered in advanced stages. Oral carcinogenesis is a complex and multiple genes can be altered in this process. Several proteins are altered in these tumors, highlighting more recently, proteins of cellular metabolism, especially glucose transporters (GLUT). The objective of this research was to evaluate the immunohistochemical expression of GLUT-1 in comparison with CEO inflammatory fibrous hyperplasia (HFI), a non-neoplastic proliferative lesion. The sample consisted of 30 cases of oral lesions, 15 cases of HFI CEO and 15. We used immunohistochemical technique Estreptoavitina-Biotin with GLUT-1 antibody (Genetex, dilution 1:300, 60 minutes, antigen retrieval with citrate pH 6), analyzing 05 fields in each case 100X, telling the percentage of positive cells. As a result it was found that the mean percentage of epithelial cells positive for GLUT-1 in inflammatory fibrous hyperplasia group was 85.6 ± 0.9% (median = 85.6% = 81.0% minimum, maximum = 90.1%). The mean percentage of epithelial cells positive for GLUT-1 in the group of squamous cell carcinoma was 89.6 ± 2.7% (median = 92.2% = 72.2% minimum, maximum = 98.0%). Could observe a statistically significant difference between the two study groups (p = 0.033, Mann-Whitney test). The percentage of immune cells marked as to the location where the CEO shows a higher percentage of 93.4% in the alveolar ridge compared to the tongue (64.7%). Based on the results of this research, it was observed that there is an increased expression of GLUT-1 in lesions in carcinomas than in hyperplastic, and this may probably reflect the involvement of GLUT in some oncogenic mechanism. However, more studies are needed to further elucidate the involvement of this protein in oral carcinogenesis.
O câncer continua sendo grande alvo de estudos e investigações científicas, por ser importante causa de morbidade e mortalidade em todo mundo. O carcinoma epidermoide oral (CEO) é a forma mais prevalente de câncer em boca, e apesar dos grandes avanços e descobertas, o prognóstico desse tipo de câncer ainda é pobre, principalmente se descoberto em estágios avançados. A carcinogênese oral é um processo complexo e vários genes podem estar alterados neste processo. Várias proteínas estão alteradas nesses tumores, destacando-se mais recentemente, as proteínas do metabolismo celular, especialmente os Transportadores de Glicose (GLUT). O objetivo da presente pesquisa foi avaliar a expressão imuno-histoquímica de GLUT-1 em CEO comparando com Hiperplasia Fibrosa Inflamatória (HFI), uma lesão proliferativa não-neoplásica. A amostra foi constituída por 30 casos de lesões orais, sendo 15 casos de CEO e 15 HFI. Utilizou-se a técnica imuno-histoquímica da Estreptoavitina-Biotina com o anticorpo GLUT-1 (marca Genetex, diluição 1:300, 60 minutos, recuperação antigênica com citrato pH6), analisando 05 campos de cada caso no aumento de 100X, contando-se o percentual de células positivas. Como resultado obteve-se que a média do percentual de células epiteliais positivas para GLUT-1 no grupo de HFI foi 85.6±0.9% (mediana = 85.6%, mínima = 81.0%, máxima = 90.1%). A média do percentual de células epiteliais positivas para GLUT-1 no grupo de CEO foi 89.6±2.7% (mediana = 92.2%, mínima = 72.2%, máxima = 98.0%). Pôde-se observar diferença estatisticamente significante entre os dois grupos de estudo (p=0.033, teste Mann-Whitney). O percentual de células imunomarcadas quanto à localização nos casos de CEO mostra um percentual maior de 93,4% no rebordo alveolar quando comparado com a língua (64.7%). Com base nos resultados desta pesquisa, observou-se que há uma maior expressão da GLUT-1 nas lesões nos carcinomas do que nas hiperplasias, e isso, pode provavelmente refletir a participação da GLUT em algum mecanismo oncogênico. Contudo, mais estudos são necessários para elucidar melhor a participação desta proteína na carcinogênese oral.

FundaÃÃo Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Cientifico e TecnolÃgico
Cancer is still a big target of scientific studies and research, to be an important cause of morbidity and mortality worldwide. Oral squamous cell carcinoma (CEO) is the most prevalent form of cancer in the mouth, and despite the great advances and discoveries, the prognosis of this cancer is still poor, mainly discovered in advanced stages. Oral carcinogenesis is a complex and multiple genes can be altered in this process. Several proteins are altered in these tumors, highlighting more recently, proteins of cellular metabolism, especially glucose transporters (GLUT). The objective of this research was to evaluate the immunohistochemical expression of GLUT-1 in comparison with CEO inflammatory fibrous hyperplasia (HFI), a non-neoplastic proliferative lesion. The sample consisted of 30 cases of oral lesions, 15 cases of HFI CEO and 15. We used immunohistochemical technique Estreptoavitina-Biotin with GLUT-1 antibody (Genetex, dilution 1:300, 60 minutes, antigen retrieval with citrate pH 6), analyzing 05 fields in each case 100X, telling the percentage of positive cells. As a result it was found that the mean percentage of epithelial cells positive for GLUT-1 in inflammatory fibrous hyperplasia group was 85.6 Â 0.9% (median = 85.6% = 81.0% minimum, maximum = 90.1%). The mean percentage of epithelial cells positive for GLUT-1 in the group of squamous cell carcinoma was 89.6 Â 2.7% (median = 92.2% = 72.2% minimum, maximum = 98.0%). Could observe a statistically significant difference between the two study groups (p = 0.033, Mann-Whitney test). The percentage of immune cells marked as to the location where the CEO shows a higher percentage of 93.4% in the alveolar ridge compared to the tongue (64.7%). Based on the results of this research, it was observed that there is an increased expression of GLUT-1 in lesions in carcinomas than in hyperplastic, and this may probably reflect the involvement of GLUT in some oncogenic mechanism. However, more studies are needed to further elucidate the involvement of this protein in oral carcinogenesis.
O cÃncer continua sendo grande alvo de estudos e investigaÃÃes cientÃficas, por ser importante causa de morbidade e mortalidade em todo mundo. O carcinoma epidermoide oral (CEO) à a forma mais prevalente de cÃncer em boca, e apesar dos grandes avanÃos e descobertas, o prognÃstico desse tipo de cÃncer ainda à pobre, principalmente se descoberto em estÃgios avanÃados. A carcinogÃnese oral à um processo complexo e vÃrios genes podem estar alterados neste processo. VÃrias proteÃnas estÃo alteradas nesses tumores, destacando-se mais recentemente, as proteÃnas do metabolismo celular, especialmente os Transportadores de Glicose (GLUT). O objetivo da presente pesquisa foi avaliar a expressÃo imuno-histoquÃmica de GLUT-1 em CEO comparando com Hiperplasia Fibrosa InflamatÃria (HFI), uma lesÃo proliferativa nÃo-neoplÃsica. A amostra foi constituÃda por 30 casos de lesÃes orais, sendo 15 casos de CEO e 15 HFI. Utilizou-se a tÃcnica imuno-histoquÃmica da Estreptoavitina-Biotina com o anticorpo GLUT-1 (marca Genetex, diluiÃÃo 1:300, 60 minutos, recuperaÃÃo antigÃnica com citrato pH6), analisando 05 campos de cada caso no aumento de 100X, contando-se o percentual de cÃlulas positivas. Como resultado obteve-se que a mÃdia do percentual de cÃlulas epiteliais positivas para GLUT-1 no grupo de HFI foi 85.6Â0.9% (mediana = 85.6%, mÃnima = 81.0%, mÃxima = 90.1%). A mÃdia do percentual de cÃlulas epiteliais positivas para GLUT-1 no grupo de CEO foi 89.6Â2.7% (mediana = 92.2%, mÃnima = 72.2%, mÃxima = 98.0%). PÃde-se observar diferenÃa estatisticamente significante entre os dois grupos de estudo (p=0.033, teste Mann-Whitney). O percentual de cÃlulas imunomarcadas quanto à localizaÃÃo nos casos de CEO mostra um percentual maior de 93,4% no rebordo alveolar quando comparado com a lÃngua (64.7%). Com base nos resultados desta pesquisa, observou-se que hà uma maior expressÃo da GLUT-1 nas lesÃes nos carcinomas do que nas hiperplasias, e isso, pode provavelmente refletir a participaÃÃo da GLUT em algum mecanismo oncogÃnico. Contudo, mais estudos sÃo necessÃrios para elucidar melhor a participaÃÃo desta proteÃna na carcinogÃnese oral.

Developing germ cells use lactate, derived from glucose metabolism of Sertoli cells (SCs), as their main energy source. Androgens and estrogens have been implicated in the modulation of testicular cells energy metabolism, particularly in SCs. The goal of the present study was to shed light on the effects of sex steroid hormones on glucose metabolic pathways in rat SCs. The mRNA levels of glucose transporters 1 and 3 (GLUT1 and GLUT3), phosphofructokinase 1 (PFK1) and lactate dehydrogenase chain C (LHD C) were analyzed by RT-PCR, and protein levels of GLUTs, PFK1, LDH and monocarboxylate transporter 4 (MCT4) were analyzed by Western Blot, in enriched primary cultures of immature rat SCs treated with 17β-estradiol (E2) or 5α-dihydrotestosterone (DHT). Our results show that both E2 and DHT downregulated the gene transcript levels of PFK-1, GLUT1 and GLUT3. However, only DHT-treated cells presented a downregulation of LDH C gene transcript levels. Interestingly, the protein levels of these enzymes and transporters remained unaltered except in DHT-treated cells that presented a significant decrease on GLUT1 protein levels evidencing a possible pathway for the regulation of glucose metabolism in SCs by androgens. Taken together, these results demonstrated a relationship between the action of sex steroid hormones and energy metabolism of SCs, providing evidences for the mechanisms by which E2 and DHT exert their function as modulators of rat SCs glucose metabolism.
As células germinativas em desenvolvimento utilizam lactato, um produto do metabolismo da glicose das células de Sertoli (SCs), como a principal fonte de energia. O papel dos androgénios e estrogénios na modulação do metabolismo energético das células testiculares tem vindo a ser estudado, particularmente nas SCs. O presente estudo tem como objetivo explorar o efeito de hormonas esteróides sexuais sobre as vias envolvidas no metabolismo da glicose em SCs de ratos. Foram analisados os níveis de mRNA de transportadores de glicose (GLUT1 e GLUT3), fosfofrutoquinase-1 (PFK1) e lactato desidrogenase isoforma C (LHD C) por RT-PCR, e por Western Blot foram analisados os níveis proteicos de GLUTs, PFK-1, LDH e transportador de ácidos monocarboxílicos 4 (MCT4). Foram utilizadas para este estudo culturas primárias de SCs de ratos imaturos tratadas com 17βestradiol (E2) ou 5α -dihidrotestosterona (DHT). Os resultados obtidos demonstram que tanto o E2 como o DHT regulam os níveis de transcrição da PFK1, GLUT1 e GLUT3. No entanto, apenas as células tratadas com DHT apresentam uma diminuição nos níveis de transcrição da LDH C. Curiosamente, os níveis de proteína destas enzimas e transportadores permaneceram inalterados, exceto em células tratadas com DHT que apresentaram uma diminuição significativa nos níveis proteicos de GLUT1, pondo em evidência uma possível via para a regulação do metabolismo da glicose em SCs por androgénios. Em conjunto, estes resultados demonstraram uma relação entre a ação das hormonas esteróides sexuais e metabolismo energético das SCs, facultando novas evidências sobre os mecanismos através dos quais o E2 e a DHT exercem a sua função como moduladores do metabolismo da glicose em SCs de rato.

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Made available in DSpace on 2016-07-21T21:05:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PDF - Rafaella Bastos Leite.pdf: 1326501 bytes, checksum: 57e6fffb3bbe74433cba4f469a5b6545 (MD5) Previous issue date: 2014-07-30
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
The keratocystic odontogenic tumor (KOT) stands out among the other odontogenic lesions in view of the potentially aggressive biological behavior and its association in some cases, with the Gorlin syndrome. Some studies have suggested a more aggressive biological behavior for KOTs associated with Gorlin syndrome, compared to isolated KOTs, characterized by greater growth capacity and bone infiltration and higher tendency to recur. The present study aimed to evaluate, descriptively and comparatively, by means of immunohistochemistry, the expression of glucose transporter-1 (GLUT-1) and -3 (GLUT-3) and the angiogenic index (CD34) in isolated primary and recurrent KOTs and in KOTs associated with Gorlin syndrome. The sample was composed by 21 isolated KOTs (14 primary and 7 recurrent) and 14 KOTs associated with Gorlin syndrome. The expression of GLUTs was evaluated in the epithelial component of the lesions, establishing the percentage of immunopositive cells, according to the scores: score 0 (negative), score 1 (≤ 25% of positive cells), score 2 (26% - 50% of positive cells), score 3 (51% - 75% of positive cells), and score 4 (≥ 76% positive cells). For the angiogenic index, the microvessel count (MVC) technique was applied, quantifying the microvessels immunoreactive to anti-CD34 antibody. Regarding the median scores for immunopositivity for GLUT-1 and the angiogenic index, comparisons between groups were performed using the nonparametric Kruskal-Wallis test. For GLUT-3, the data obtained from the evaluation of epithelial expression of this protein were submitted to descriptive statistical analysis. Possible correlations between the scores of immunopositivity for GLUT-1 and angiogenic index in the lesions were evaluated using the Spearman correlation test. The level of significance was set at 5% (p <0.05). The analysis of epithelial GLUT-1 immunoreactivity revealed predominance of score 4 in isolated primary KOTs (n = 9, 64.3%) and in KOTs associated with Gorlin syndrome (n = 8; 57.1%). In isolated recurrent KOTs, it was identified a slightly higher frequency of cases with scores 4 (n = 3; 42.9%) and 2 (n = 2; 28.6%). The nonparametric Kruskal-Wallis test showed no statistically significant difference between groups (p = 0.406). Regarding the GLUT-3, all groups showed higher frequency of negative cases. The few KOTs positive for GLUT-3 were classified as score 1 (≤ 25% of positive cells), showing a low expression of this protein in the epithelial component. The mean number of microvessels was 63.80 in isolated primary KOTs, 61.11 in KOTs associated with the Gorlin syndrome, and 65.88 in isolated recurrent KOTs, without significant differences between groups (p = 0.965). The results of this study suggest that the differences in biological behavior of isolated KOTs and KOTs associated with Gorlin syndrome may not be related to the expression of GLUTs-1 and -3, or to the angiogenic index in the lesions. The high expression of GLUT-1 in KOTs suggests an important role for this protein in glucose uptake by the epithelial cells of these tumors.
O tumor odontogênico ceratocístico (TOC) se destaca entre as demais lesões odontogênicas em virtude do comportamento biológico potencialmente agressivo e por sua associação, em alguns casos, à síndrome de Gorlin. Pesquisas tem sugerido um comportamento biológico mais agressivo para os TOCs associados à síndrome de Gorlin, em comparação aos TOCs isolados, caracterizado por maior capacidade de crescimento e infiltração óssea e maior tendência a recorrência. O presente estudo se propôs a avaliar, descritiva e comparativamente, a imunoexpressão dos transportadores de glicose-1 (GLUT-1) e -3 (GLUT-3) e o índice angiogênico (CD34) em TOCs isolados primários e recorrentes e TOCs associados à síndrome de Gorlin. A amostra foi composta por 21 TOCs isolados (14 primários e 7 recorrentes) e 14 TOCs associados à síndrome de Gorlin. A expressão dos GLUTs foi avaliada no componente epitelial das lesões, estabelecendo-se o percentual de células imunopositivas, de acordo com os escores: escore 0 (negativo), escore 1 (≤ 25% das células positivas), escore 2 (26% - 50% das células positivas), escore 3 (51% - 75% das células positivas) e escore 4 (≥76% das células positivas). Para o índice angiogênico, foi empregada a técnica da contagem microvascular (MVC), quantificando-se os microvasos imunomarcados pelo anticorpo anti-CD34. Em relação às medianas para os escores de imunopositividade para GLUT-1 e para o índice angiogênico, as comparações entre os grupos foram realizadas por meio do teste não paramétrico de Kruskal-Wallis. Para o GLUT-3, os dados obtidos com a avaliação da expressão epitelial desta proteína foram submetidos apenas à análise estatística descritiva. Possíveis correlações entre os escores de imunopositividade para GLUT-1 e o índice angiogênico nas lesões foram avaliadas por meio do teste de correlação de Spearman. O nível de significância foi estabelecido em 5% (p < 0,05). A análise da imunoexpressão epitelial de GLUT-1 revelou predomínio de casos com escore 4 nos TOCs isolados primários (n = 9; 64,3%) e nos TOCs associados à síndrome de Gorlin (n = 8; 57,1%). Nos TOCs isolados recorrentes, foi identificada frequência discretamente maior para os casos com escores 4 (n = 3; 42,9%) e 2 (n = 2; 28,6%). O teste não paramétrico de Kruskal-Wallis revelou ausência de diferença estatisticamente significativa entre os grupos (p = 0,406). Em relação ao GLUT-3, todos os grupos estudados revelaram maior frequência de casos negativos. Os poucos TOCs positivos para GLUT-3 foram classificados como escore 1 (≤ 25% das células positivas), revelando uma baixa expressão desta proteína no componente epitelial. O número médio de microvasos foi de 63,80 nos TOCs isolados primários, 61,11 nos TOCs associados a síndrome de Gorlin e 65,88 nos TOCs isolados recorrentes, sem diferenças significativas entre os grupos (p = 0,965). Os resultados do presente estudo sugerem que as diferenças no comportamento biológico de TOCs isolados e TOCs associados à síndrome de Gorlin não foram relacionadas com a expressão de GLUTs-1 e -3 ou com o índice angiogênico (CD34) nas lesões. A alta expressão de GLUT-1 em TOCs sugere um importante papel para esta proteína na captação de glicose pelas células epiteliais destes tumores.

O diabetes melito gestacional (DMG) está relacionado ao crescimento fetal exagerado. Entender a influência de fatores relacionados ao crescimento fetal auxilia na identificação dos fetos com maior risco de desvios da normalidade. Objetivo: comparar fatores clínicos, laboratoriais e a expressão placentária de transportadores de glicose segundo o crescimento fetal em pacientes com DMG. Método: Para análise dos fatores clínicos e laboratoriais foi realizado um estudo retrospectivo com 425 gestantes com DMG do Setor de Endocrinopatias da Divisão de Clínica Obstétrica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC FM-USP) no período de janeiro de 2003 a novembro de 2009. Para a análise da expressão placentária dos transportadores de glicose dos tipos 1 (GLUT1), 3 (GLUT3) e 4 (GLUT4) foram selecionados todos os casos de recém-nascidos grandes para idade gestacional (RNGIG) pareados com um caso controle de recém-nascido adequado para idade gestacional (RNAIG). Foram incluídas apenas gestações únicas e com DMG diagnosticado pelo teste de tolerância à glicose oral de 100 gramas, sem malformações fetais e com idade gestacional definida e confiável. Todas as gestantes realizaram dieta para diabetes, controle glicêmico diário e uso de insulina quando necessário. Os critérios de seguimento e tratamento seguiram rigorosamente as normas do Protocolo de Condutas do Setor de Endocrinopatias da Divisão de Clínica Obstétrica do HC-FMUSP. As gestantes foram divididas para análise dos dados em dois grupos: Fatores clínicos e laboratoriais com: 376 RNAIG e 49 RNGIG num total de 425 DMG. Expressão Placentária dos Transportadores de Glicose: 50 RNAIG e 44 RNGIG. Foram realizados testes de associação e médias das variáveis e relacionadas com os grupos de RNAIG e RNGIG. Resultados: Na análise univariada, dos fatores clínicos e laboratoriais, não houve diferenças entre os grupos quanto a: idade materna, antecedente familiar de diabetes, antecedente pessoal de hipertensão arterial, número de gestações, valores de glicemia de jejum e 1 hora no TTGO-100g, idade gestacional no parto, sexo do RN, tipo de parto e índice de Apgar no 1º e 5º minutos. Houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos quanto a: índice de massa corpórea pré-gestacional (p < 0,02); uso de insulina (p < 0,041); macrossomia anterior (p < 0,001); idade gestacional do diagnóstico do DMG (p < 0,001); glicemias de duas e três horas no TTGO-100g respectivamente com (p < 0,003) e (p < 0,026). Na análise de regressão logística foram considerados preditores independentes da ocorrência de RNGIG: o índice de massa corpórea pré - gestacional, a macrossomia anterior, aidade gestacional do diagnóstico do DMG e a glicemia de duas horas após sobrecarga de 100 gramas. Em relação a expressão dos transportadores de glicose não diferiram entre os grupos em relação a expressão de GLUT1 na decídua, GLUT3 na decídua e vilosidades e GLUT4 na decídua e vilosidades. Houve diferença entre os grupos quanto à: a expressão do GLUT1 nas vilosidades. Conclusões: O índice de massa corpórea pré - gestacional, a macrossomia anterior, a idade gestacional do diagnóstico do DMG e a glicemia de duas horas após sobrecarga de 100 gramas foram preditores da ocorrência de RNGIG. A expressão de GLUT1 nas vilosidades coriônicas teve relação com a ocorrência de RNGIG
Gestational diabetes mellitus (GDM) is related to excessive fetal growth. Knowing the influence of factors related to fetal growth assists in the identification of fetuses at high risk of deviations from normality. Objective: To compare clinical and laboratory tests and the placental expression of glucose transporters according to fetal growth in patients with GDM. Method: A retrospective study of clinical and laboratory factors related with large for gestational age newborns, included 425 pregnant women with GDM was carried out at Sector Endocrine Clinic of Obstetrics Hospital of the School of Medicine, University of São Paulo (HC-FMUSP), between January 2003 to November 2009. For the analysis of placental expression of glucose transporters types 1 (GLUT1), 3 (GLUT3) and 4 (GLUT4) were selected all cases of newborns large for gestational age (LGA) paired with a case control newly born appropriate for gestational age (AGA). We included only patients with singleton pregnancies and GDM diagnosed by OGTT-100g, with newborns without malformations and birth weight classified as adequate or large for gestational age. All pregnant women received diet for diabetes, daily glycemic control and insulin when necessary. The criteria for monitoring and treatment followed strictly the standards of Conduct Protocol Endocrine Obstetric Clinic of the Clinic Hospital, School of Medicine, University of São Paulo. The pregnancies were divided for analysis into two groups: 376 cases of newborns AGA and 49 cases of newborns LGA. Data were analyzed and considered the probability value p <0.05. Results: In the univariate analysis of clinical and laboratory factors, there were no differences between the groups regarding maternal age, family history of diabetes, personal history of hypertension, number of pregnancies, blood fasting glucose and 1 hour in- OGTT 100g, gestational age at delivery, gender of the newborn, type of delivery, Apgar score at 1st and 5th minutes. There were statistically significant differences between the groups regarding: body mass index before pregnancy (p <0.02), insulin (p <0.041), previous macrosomia (p <0.001), gestational age at diagnosis of GDM (p <0.001), blood glucose levels two and three hours at 100 g OGTT, respectively, with (p <0.003) (p <0.026). In logistic regression analysis were considered independent predictors of the occurrence of LGA: body mass index before pregnancy, previous macrosomia gestational age at diagnosis of GDM and two hours after glucose overload 100 grams. Regarding the expression of glucose transporters, the groups did not differ regarding the expression of GLUT1 in the decidua, GLUT3 in the decidua and villi and GLUT4 in the decidua and villi. There were differences between the groups regarding the expression of GLUT1 in the villi. Conclusions: The body mass index before pregnancy, previous macrosomia, gestational age of diagnosis of GDM and two hours after glucose overload 100 grams were predictors of the occurrence of LGA. The expression of GLUT1 in chorionic villi was related to the occurrence of LGA newborn

Mestrado em Biologia Molecular e Celular
O coração saudável gera até 30% do seu ATP a partir da glicose. Em condições de lesão cardíaca e stress, o coração depende ainda mais da glicose como fonte de energia. A glicose é transportada para os cadiomiócitos por proteínas da família dos transportadores de glicose (GLUTs). As isoformas predominantes no miocárdio são GLUT1 e GLUT4. GLUT4 é a isoforma predominante no coração adulto e a sua deleção genética no coração está associada ao desenvolvimento de hipertrofia cardíaca. No coração fetal, a isoforma predominante é GLUT1, cuja expressão diminui no coração adulto em resposta a lesões do miocárdio e a stress. A neuregulina-1 (NRG1) é uma proteína envolvida no metabolismo da glicose e tem um papel benéfico na Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) e na hipertrofia do ventrículo direito (VD). Neste estudo, o principal objetivo foi estudar a correlação entre a expressão de GLUT1 e GLUT4 e de marcadores de HAP no VD, com recurso a um modelo animal de HAP. Também se avaliou o efeito do tratamento crónico com NRG1 na expressão de GLUT1 e GLUT4 no VD de animais com insuficiência cardíaca (IC) associada a HAP. Ratos Wistar receberam aleatoriamente monocrotalina (MCT; 60mg /kg de peso corporal) ou veículo. Após 14 dias, os animais foram tratados aleatoriamente com NRG1 recombinante humana (rhNRG1; 40μg/kg de peso corporal/dia) ou com veículo. Durante o estudo 4 grupos foram formados: control (CTRL); CTRL+rhNRG1; MCT and MCT+rhNRG1. Decorridos 21 a 24 dias e após avaliação hemodinâmica dos animais experimentais, procedeu-se à sua eutanásia e recolha de amostras tecidulares. Neste modelo animal de HAP, verificámos que a diminuição da fração de ejeção (FE) se correlaciona positivamente com o aumento da expressão de GLUT1 (p=0,0005) e com a diminuição da expressão de GLUT4 (p=0,0167) no VD. Também observámos correlação positiva (p<0,0001) entre o aumento da expressão de GLUT1 e do fator induzido por hipoxia-1 (HIF-1α). A redução da expressão de GLUT4 está correlacionada com o aumento da expressão do péptido natriurético cerebral (BNP) (p=0,0032) e da endotelina-1 (ET-1) (p=0,0006), dois marcadores de sobrecarga e hipertrofia. Verificámos o aumento da expressão de GLUT1 no VE do grupo MCT relativamente à sua expressão no grupo CTRL; no grupo MCT+rhNRG1 esses valores foram completamente revertidos para os valores do controlo. A expressão de GLUT4 aumentou em todos os grupos de animais tratados com rhNRG1. No presente estudo, observámos que a expressão de GLUT1 está associada desenvolvimento de doença e que a expressão de GLUT4 é afetada pelo tratamento crónico com rhNRG1. A expressão de GLUT1 e GLUT4 está correlacionada com parâmetros de função cardíaca e marcadores de doença. O tratamento crónico com rhNRG1 atenua as alterações nos GLUTs observadas na HAP induzida por MCT. Assim, podemos concluir que os efeitos terapêuticos da rhNRG1 na HAP podem ser devidos, pelo menos em parte, à regulação da expressão de GLUT1 e GLUT4.
The healthy heart generates up to 30% of its ATP from glucose. Under conditions of cardiac injury or stress, the heart relies even more heavily on glucose as a source of energy. Glucose is transported into the heart by members of the family of facilitative glucose transporters (GLUTs). The two major isoforms of glucose transporters in the myocardium are GLUT1 and 4. GLUT4 is the predominant GLUT expressed in the adult heart and its genetic ablation in the heart has been shown to result in marked cardiac hypertrophy. GLUT1 is a major GLUT expressed in the fetal heart but it decreases in the adult heart in response to myocardial injury or stress. Neuregulin-1 (NRG1), a protein that has been shown to play beneficial effects on Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) and right ventricle (RV) hypertrophy, has also been associated with the regulation of glucose metabolism. In this study, we aimed to investigate the correlation between disease markers and the GLUT1 and 4 expressions in RV, in an animal model of PAH. We also aimed to evaluate the effect of chronic treatment with NRG1 on GLUT1 and 4 expressions in the RV of animals with HF associated with PAH. Wistar rats randomly received 60mg/kg of monocrotaline (MCT) or vehicle. After 14 days, they were randomly treated with rhNRG1 (40μg/kg/day) or vehicle. The study resulted in 4 groups: control (CTRL); CTRL+rhNRG1; MCT and MCT+rhNRG1. Between the 21st and 24th days after administration of MCT, hemodynamic studies and sample collection were performed. In this animal model of PAH, we found that the decrease in ejection fraction (EF) correlates with increased GLUT1 expression (p=0.0005) and decrease in GLUT4 expression (p=0.0167) in RV. We also observed that increased GLUT1 expression correlates with increased hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF1a) expression (p<0.0001). The decrease in GLUT4 expression was shown to correlate with increased brain natriuretic peptide (BNP) (p=0.0032) and endothelin 1 (ET1) (p=0.0006) expression, two markers of overload and hypertrophy. We observed an increase of GLUT1 RV expression in the MCT group compared to the CTRL group, in the MCT+rhNRG1 group these values were completely reverted. GLUT4 increased in all groups of animals treated with rhNRG1. In the present study, we observed that the expression of GLUT1 is associated with the development of the disease whereas GLUT4 is affected by chronic treatment with rhNRG1. The expression of GLUT1 and 4 correlates with parameters of cardiac function and with disease markers and chronic treatment with rhNRG1 attenuates the changes in GLUTs induced by MCT. So, we can conclude that the therapeutic effects of rhNRG1 in PAH might be due in part to the regulation of GLUT1 and 4 expressions.

Introdução: Evidências indicam que o metabolismo orienta o destino das células-tronco hematopoéticas entre a auto renovação e a diferenciação. Particularmente para células eritróides, que perdem núcleo e organelas em estágios terminais, a via glicolítica deve ser crucial durante todo o processo de desenvolvimento. As principais proteínas envolvidas nessa via, como o transportador de glicose 1 (Glut1), a enzima glicolítica lactato desidrogenase (LDH) e a enzima reguladora metabólica piruvato desidrogenase quinase 1 (PDK1), podem ser úteis para a avaliação da eritropoese. Objetivos: Verificar a expressão das proteínas do metabolismo da glicose durante todo o processo de diferenciação eritróide na medula óssea. Material e métodos: Produtos de biópsia de medula óssea de 31 doadores saudáveis foram recebidos dos arquivos do departamento de anatomia patológica de instituição parceira, com aprovação do Comitê de Ética Institucional. Tais amostras foram processadas e incubadas com anticorpos primários para análise por imunohistoquímica. Os anticorpos utilizados foram específicos para Glut1, LDH, PDK1, hemoglobina, E-caderina e CD68. Este material foi também corado com hematoxilina-eosina. Resultados: A coloração imunohistoquímica mostrou que Glut1 foi expresso nas células eritróides durante todo o processo de diferenciação, mas LDH e PDK1 foram detectadas preferencialmente em células eritróides imaturas. No total, essas proteínas favoreceriam alta atividade glicolítica nos estágios iniciais, proporcionando equilíbrio energético e redox. Essa atividade diminuiria em direção aos estágios terminais, acompanhando o declínio na demanda de energia. Conclusão: Glut1 seria um marcador eritróide imunohistoquímico e de citometria de fluxo em todas as fases de maturação, enquanto LDH e PDK1 seriam adequados para distinguir células eritropoéticas imaturas.