Academic literature on the topic 'Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos'

Se describe el caso de una paciente de 9 años de edad con infección por Rhodotorula mucilaginosa asociada a catéter venoso central, con anemia aplásica adquirida severa después de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de donante idéntico emparentado.

Antecedentes: la aplasia de médula ósea (AMO) es una enfermedad poco frecuente caracterizada por un síndrome de falla medular con citopenias periféricas y médula ósea hipo o acelular, en ausencia de blastos y mielodisplasia. El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TAPH) y la terapia inmunosupresora (TI) son tratamientos aceptados para pacientes con esta patología. Objetivo: determinar la supervivencia global a un año de los pacientes con AMO de acuerdo con el tratamiento recibido. Diseño: estudio de serie de casos. Lugar: servicio de hematología del Hospital de San José y unidad de trasplante de médula ósea de la Clínica de Marly. Pacientes: 36 con AMO. Intervención: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de un donante HLA-idéntico relacionado o terapia inmunosupresora. Medición: se realizó el análisis descriptivo a través de tablas de frecuencia. Las probabilidades de supervivencia fueron estimadas usando el método de Kaplan-Meier. Resultados: la supervivencia global a un año del grupo de TAPH fue de 64% y del grupo de TI 57%. Respecto a los factores pronósticos, se encontró que en los dos grupos de tratamiento los recuentos de neutrófilos >500 y de plaquetas >10.000 al momento del diagnóstico se relacionaron con una mayor supervivencia en el primer año. Además un menor soporte transfusional tanto de PQ como de glóbulos rojos desde el diagnóstico hasta el momento del tratamiento tiene una fuerte relación con la supervivencia al año. Conclusión: en los pacientes con AMO el TAPH y la TI conllevan tasas de supervivencia a un año muy similares. Abreviaturas: AMO, aplasia de médula ósea; PQ, plaquetas; TAPH, trasplante alogénico de progenitores hematopoyécticos; TI, terapia inmunosupresora; HLA, antígeno mayor de histocompatibilidad.

El trasplante autólogo es el tratamiento estándar para pacientes con mieloma múltiple (MM) o linfoma no Hodgkin de grados intermedio o alto (LNH) con recaídas quimiosensibles, permitiendo rescatar los pacientes después de recibir quimioterapia a dosis ablativas. En Colombia, en el año 2012 se realizó 1 trasplante por 100 mil habitantes (435 pacientes entre autólogos y alogénicos), siendo un país con bajo promedio de trasplantes per capita. Objetivo: describir las características clínicas y desenlaces de pacientes pobres movilizadores sometidos a trasplante en el Centro Médico Imbanaco de Cali y que recibieron plerixafor para un segundo intento de movilización o para realizar trasplante alogénico. Materiales y métodos: estudio descriptivo retrospectivo basado en los registros médicos del Centro Médico Imbanaco de Cali durante el período 2004 a 2015. Se tuvieron en cuenta edad, sexo, número de aféresis, demora, recolección y recuperación. Resultados: se efectuaron 207 trasplantes autólogos, 196 en adultos y 11 en niños. Dentro de los adultos, 5 pacientes (2,55%) fueron catalogados como pobres movilizadores, y de estos, 4 fueron removilizados con plerixafor más G-CSF y se hicieron 11 aféresis en los cuatro pacientes. Todos los pacientes pudieron ser llevados a trasplante autólogo recibiendo acondicionamientos convencionales, BEAM para linfomas y melfalán para el paciente con mieloma múltiple. Todos los pacientes salieron de aplasia en promedio a los 14,25 días (rango 13 a 15). Conclusiones: el plerixafor permite movilización y recolección de progenitores hematopoyéticos en pacientes ‘pobres movilizadores’, pudiendo trasplantarse. La demora en trámites administrativos pone en grave peligro la vida de los pacientes.

INTRODUCCIÓN El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es una técnica curativa para un gran número de patologías, la mayoría de las cuales no disponen de otro tipo de tratamiento. Precisa de un tratamiento de acondicionamiento, tanto quimioterapia como radioterapia, que conlleva frecuentes efectos secundarios. Además, puede provocar algunas complicaciones, de las cuales las neurológicas son de especial importancia debido a la elevada morbimortalidad que asocian. El objetivo de este estudio es analizar las complicaciones neurológicas que se pueden presentar en el contexto del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, así como proponer un algoritmo diagnóstico-terapéutico inicial para estas complicaciones. MATERIAL Y MÉTODOS Hemos analizado la evolución de 178 trasplantes alogénicos de progenitores hematopoyéticos realizados en el Servicio de Pediatría del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, entre los años 2003 y 2018. Se ha estudiado la aparición de complicaciones neurológicas y se han buscado factores de riesgo asociados. Se ha realizado un análisis univariante y multivariante de los factores de riesgo en relación con la aparición de complicaciones neurológicas en general y también de los distintos tipos de complicaciones. RESULTADOS Se han encontrado 66 eventos compatibles con complicaciones neurológicas en 50 pacientes, de los cuales 30 fueron graves y 36 leves. Cuarenta y siete afectaron al sistema nervioso central y 19 al sistema nervioso periférico. Los factores de riesgo relacionados con la aparición de complicaciones neurológicas son: la edad, la irradiación craneal, la depleción linfocítica de células CD45RA+, el síndrome del implante, el uso de micofenolato mofetilo, la EICR crónica, el tratamiento inmunosupresor crónico, y las reactivaciones del CMV y del VEB. Además, la aparición de complicaciones neurológicas incidió en la mortalidad de los pacientes. La supervivencia acumulada de los pacientes que sufrieron complicaciones neurológicas fue de 0,323 + 0,075, mientras que la de los pacientes sin complicaciones neurológicas fue de 0,380 + 0,158 al final del seguimiento. CONCLUSIONES Las complicaciones neurológicas en nuestra serie suceden en el 32,2% de los pacientes sometidos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Los factores de riesgo para su aparición son: la edad, la irradiación craneal, la depleción linfocítica de células CD45RA+, el síndrome del implante, el uso de micofenolato mofetilo, la EICR crónica, el tratamiento inmunosupresor crónico, y las reactivaciones del CMV y del VEB. La aparición de complicaciones neurológicas afectó a la mortalidad de estos pacientes. Se propone un algoritmo diagnóstico-terapéutico.
INTRODUCTION Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a curative treatment for many diseases, most of which do not have other curative options. It requires a conditioning treatment, both chemotherapy and irradiation, that confers frequent adverse reactions. It also can cause some complications, being the neurological complications of most importance, because of the high morbimortality rates associated to them. The aim of this study is to analyse neurological complications and associated risk factors, and also to propose a diagnostic-therapeutic algorythm to manage these complications. MATERIAL AND METHODS We analysed the evolution of 178 allogeneic HSCT performed in the Paediatrics Service of the Santa Creu i Sant Pau Hospital, between 2003 and 2018. We studied risk factors and outcomes. Univariate and multivariate analysis have been performed to explore risk factors, associated not only to neurological complications in general, but also to all types of neurological complications. RESULTS Sixty-six events have been found among 50 patients, 30 of which were considered life-threatening. Forty-seven of these events affected the Central Nervous System and nineteen, the Peripheral Nervous System. Risk factors related to neurological complications in general were: age, cranial irradiation, CD45RA+ cell depletion, implant syndrome, the use of mophetil mycophenolate, chronic graft-versus-host disease, chronic immunosupressive treatment and both CMV and VEB reactivations. Mortality was higher among patients who suffered from neurological complications. Cumulative survival was 0,323 + 0,075 in patients who suffered neurological complications and 0,380 + 0,158 in patients who did not at the end of our follow-up. CONCLUSIONS Neurologic complications are found in the 32,2% of patients undergoing HSCT in our series. Risk factors related to them are age, cranial irradiation, CD45RA+ cell depletion, implant syndrome, the use of mophetil mycophenolate, chronic graft-versus-host disease, chronic immunosupressive treatment and both CMV and VEB reactivations. Neurological complications caused higher mortality in our patients. A diagnostic and therapeutic approach is proposed.

La función hepática es vital para el correcto desarrollo del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH). Su alteración previa al trasplante puede condicionar de manera decisiva el tipo de acondicionamiento e incluso la misma indicación del procedimiento. Por otro lado, existen múltiples complicaciones del alo-TPH que implican la función hepática. En el caso de los alo-TPH con acondicionamiento de toxicidad reducida, estas consideraciones tienen incluso mayor importancia, ya que los pacientes que reciben esta modalidad de trasplante suelen ser de mayor edad y con comorbilidades asociadas. En este proyecto de tesis doctoral, se presentan tres estudios publicados en revistas internacionales en los que se analiza el papel de las alteraciones hepáticas en una amplia población de pacientes que reciben un alo-TPH con acondicionamiento de toxicidad reducida. Los estudios demostraron que las alteraciones hepáticas son frecuentes en los receptores de un alo-TPH con acondicionamiento de toxicidad reducida y que los modelos predictivos de comorbilidades que incluyen la función hepática son capaces de predecir mortalidad relacionada con el procedimiento, en especial el índice de comorbilidad del trasplante (HCT-CI, en inglés). Así mismo, los marcadores hepáticos que mejor se relacionaron con los resultados del procedimiento fueron los niveles de bilirrubina y gamma-glutamiltranspeptidasa. Respecto a las complicaciones hepáticas post-trasplante, se demostró que las elevaciones severas de bilirrubina (> 68.4 µM) son frecuentes (20%) y tienen impacto independiente en los resultados del procedimiento. También se demostró que en el contexto de toxicidad reducida el síndrome de obstrucción sinusoidal representa una minoría (4%) de las causas de elevaciones severas de la bilirrubina. En conclusión, las alteraciones de la función hepática juegan un papel determinante en los pacientes candidatos a un alo-TPH de toxicidad reducida por lo que es necesario un estricto control y manejo de las complicaciones.
Hepatic impairment is a major concern in patients receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT). Hepatic impairment prior to the procedure might have an impact on the selection of the conditioning regimen and even in the transplant indication. Moreover, several complications involving liver function occur during follow-up after the procedure. Regarding reduced-toxicity conditioning allo-HCT, the role of hepatic function is of utmost importance since patients receiving this transplant modality are older and have more severe comorbidities. The doctoral thesis presented herein includes three published studies analyzing the role of hepatic impairment in a large population of patients receiving allo-HCT with reduced-toxicity conditioning. These studies showed that hepatic impairment is common in patients receiving this modality of allo-HCT. Moreover, pretransplant predictive models including hepatic liver dysfunction are useful to identify patients at high risk of non-relapse mortality, being the Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index, the model with the highest predictive value (c-statistics 0.672). High bilirubin and gammaglutamyl-transpeptidase levels were the two liver tests more highly associated with a worse outcome after the procedure. After HCT, the development of high bilirubin levels (> 68.4 µM) are common (20%) and have an independent impact on its results. Furthermore, the sinusoidal obstructive syndrome was only the cause of 4% of the cases of severe hyperbilirubinemia in this modality of HCT. In conclusion, the hepatic impairment before and after reduced-toxicity allo-HCT plays a key role on the outcome of patients undergoing this procedure.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) representa la única estrategia curativa para un grupo no desdeñable de enfermedades hematológicas previamente letales. Sus resultados, mejoran de forma progresiva con el paso de los años, sin embargo, la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) oscila entre el 15 y el 50% en función de las características del paciente y el tipo de trasplante. La presente tesis doctoral ahonda en las dos principales causas de MRT, la enfermedad injerto contra el receptor aguda (EICRa) y las infecciones oportunistas, que condicionan gran parte de la morbi-mortalidad asociada al procedimiento y se encuentran íntimamente relacionadas. En este trabajo se identifican, en primer lugar, aspectos que suponen un problema habitual en la práctica clínica diaria que limitan la mejora de los resultados globales del procedimiento y se proponen, a continuación, estrategias prácticas para contrarrestar estas dificultades. En relación a la EICR, los ámbitos en que se centra el interés son, en primer lugar, el impacto de un manejo adecuado de la profilaxis farmacológica en la aparición de EICR aguda con la importancia de evitar niveles infraterapéuticos de Ciclosporina A en sangre las primeras semanas post-trasplante para mejorar los resultados a largo plazo y posteriormente, una vez identificada dicha complicación, y especialmente en el caso de refractariedad a esteroides, un segundo trabajo remarca la importancia del apropiado diseño y el seguimiento prolongado de los pacientes a la hora de evaluar la eficacia de las distintas estrategias de rescate. En el ámbito de las infecciones oportunistas, se muestran datos epidemiológicos sobre la incidencia, momento de aparición, patógenos responsables e impacto de las infecciones en la morbi-mortalidad en el ámbito de la EICR refractaria, un escenario de conocido alto riesgo en el que hasta la fecha, no se habían descrito datos que permitan optimizar las estrategias de profilaxis y tratamiento anticipado aplicadas en otros escenarios. Cada uno de los trabajos incluidos en esta Tesis Doctoral aporta información detallada y original sobre aspectos concretos de las complicaciones post-TPH y su conjunción permite una visión global de la situación actual y las posibles estrategias de mejora que supera, sin duda, la suma de las partes.
Allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT) is the only curative therapy for many patients with hematologic malignancies. However, this treatment is limited by a high morbidity and mortality that ranges from 15% to 50% depending on patient and transplant characteristics. This doctoral thesis focuses on the two main causes of transplant related mortality (TRM), acute Graft-Versus-Host-Disease (aGVHD) and opportunistic infections, which are closely associated and cause significant morbidity and mortality in the early post-trasplant period. Firstly, this work identifies several issues that remain common obstacles in allo-SCT daily clinical practice. Secondly, evidence-based interventions are proposed to overcome these difficulties. In terms of GVHD, the interest areas are, firstly, the impact of an adequate pharmacological prophylaxis on the occurrence of acute GVHD, especially the importance of avoiding infraterapeutic levels of Ciclosporin A in the blood the first four weeks after SCT to improve long-term outcomes and secondly, once this complication has been developed, and especially in the case of steroid refractoriness, a second report stresses the importance of the appropriate design and long term follow-up of affected patients to evaluate the effectiveness of the different salvage strategies. In the field of opportunistic infections, epidemiological data on the incidence, time of onset, responsible pathogens and impact of infections on morbidity and mortality in patients with refractory acute GVHD (a well known high risk scenario in which data are lacking) are shown. This information seems helpful to optimize monitoring, prophylactic and pre-emptive strategies that have been implemented in other high-risk groups. All manuscripts included in this doctoral thesis provide detailed and original information on specific aspects of post-SCT complications and their conjunction allow a final view of the current situation and possible strategies for improvement of NRM in the SCT field that undoubtedly exceed the sum of the parts.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) logra mejor supervivencia que la quimioterapia en los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de alto riesgo. El principal obstáculo para el éxito del trasplante es la recaída y la remisión completa morfológica pre-trasplante es el factor pronóstico principal para la supervivencia libre de recaída (SLR). La presencia de enfermedad mínima residual (EMR) en médula ósea previa al trasplante, medida mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ha demostrado ser un factor independiente de menor SLR en niños con LLA. La citometría de flujo multiparamétrica (CFM) es una técnica ampliamente utilizada para detectar inmunofenotipos anómalos en el estudio de diagnóstico inicial de la LLA así como para su monitorización a lo largo del tratamiento. En varios estudios se comparan las técnicas de PCR y CFM concluyendo que ambas son complementarias. El objetivo de esta tesis es determinar si existe relación entre la presencia de EMR medida mediante CFM previa a un alo-TPH en niños con LLA y los resultados post-trasplante; se estudiaran también, otros factores pre y postrasplante asociados a recaída y mortalidad. La EMR fue cuantificada mediante CFM previamente a un alo-trasplante en 80 niños con LLA (rango: 6 meses-19 años). De acuerdo con el nivel de EMR detectado, los pacientes se dividieron en 2 grupos: el grupo EMR-positiva (n= 25) con presencia de blastos igual o mayor de 0,01% respecto a la población total de células y el grupo EMR-negativa (n=55) con menor de 0,01% de blastos. La SLR en el grupo completo a los 3 años postrasplante fue del 72% siendo la supervivencia global (SG) del 51%. La SLR en el grupo con EMR positiva fue del 50% comparada con el 80 % del grupo EMR negativa (Log Rank 9,5; p=0,002). La SG global en el grupo de EMR positiva fue del 30% comparada con el 59% del grupo EMR positiva (Log Rank 6,5; p=0,01). La presencia de EMR pretrasplante medida mediante CFM identificó a un grupo de pacientes con 5,5 veces mayor riesgo de recaer y 3,4 veces de fallecer, confirmándose la importancia de su presencia previa al trasplante así como la validez de la prueba para su identificación. El análisis bivariado realizado mostró que el uso de radioterapia y la presencia de EICH aguda postrasplante fueron factores protectores de recaída, y en el caso de la EICH aguda, también de mortalidad. La SLR a los 3 años postrasplante en los que no presentaron EICHa fue del 36%, en los de grado I-II del 79% y III-IV del 81%. La SG a los 3 años postrasplante en los que no presentaron EICHa fue del 23 %, en los de grado I-II del 56 % y III-IV del 57%. Al estratificar por EMR se observa, que la presencia de EICH agudo favorece más a los pacientes con EMR positiva pre-trasplante. En relación con los estudios de seguimiento postrasplante, se objetivó que los pacientes que presentaron EMR positiva medida mediante CFM recayeron más que en los que se mantuvo negativa, 88% vs 17%. En este trabajo los estudios de quimerismo postrasplante no ofrecieron datos con valor clínico en relación a la recaída. Se requieren más estudios para definir nuevos protocolos para el subgrupo de pacientes que presentan EMR positiva previa al trasplante. También, se deberá investigar en la valoración de la EMR y quimerismo postrasplante como factores pronóstico de recaída y qué actitud tomar ante sus resultados.
Outcomes with allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (allo-HST) are better than with chemotherapy in children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia (ALL). The main drawback to successful transplant is relapse. The major prognostic factor for long-term relapse-free survival (RFS) is complete morphological remission prior to transplant. Minimal residual disease (MRD) in bone marrow pre-transplant, measured by polymerase chain reaction (PCR) techniques, has proved to be an independent factor of relapse post-transplant and consequently shorter survival in children with ALL. Multiparametric flow cytometry (MFC) is widely used to detect anomalous immunophenotypes in the diagnostic work-up of ALL and its monitoring throughout treatment. Several studies concluded that PCR and MFC are complementary. This thesis aimed to ascertain whether a relationship exists between MRD prior to allo-HST in children with ALL measured by MFC and outcome, assessed as RFS and overall survival (OS). Furthermore, other pre- and post-transplant factors associated with survival were studied. MRD was quantified by MFC prior to allo-HST in 80 children with ALL (age range: 6 months-19 years). According to the MRD level detected, patients were divided into two groups: MRD- positive (n=25) with blast cells ≥ 0.01% compared with total cell population, and MRD-negative (n=55) with blast cell < 0.01%. RFS at 3 years post-transplant was 72%, with OS 51%. RFS in the MRD-positive group was 50% versus 80% in the MRD-negative group (Log Rank 9.5; p=0.002). OS in the MRD-positive group was 30% versus 59% in the MRD-negative group (Log Rank 6.5; p=0.01). The presence of MRD pre-transplant measured by MFC identified a group of patients with a 5.5- fold greater risk of relapse and 3.4-fold of death, which confirmed the importance of its presence prior to transplant and the validity of the test for its identification. Bivariate analysis showed the use of radiotherapy during conditioning and the presence of acute graft-versus-host disease (aGvHD) post-transplant to be protective factors against relapse and, in the case of aGvHD, also mortality. EFS at 3 years post-transplant was 36% in patients without aGvHD, 79% in those with grades I to II and 81% in those with III to IV. OS at 3 years post-transplant was 23% in patients without aGvHD, 56 % in those with grades I to II and 57 % in those with III to IV. When patients were stratified by MRD, aGvHD favored more those with positive MRD pre-transplant. Regarding post-transplant follow-up studies, patients with positive MRD measured by MFC relapsed less than those who remained negative: 87% versus 17%. This work did not show that chimerism studies post-transplant offered relapse-related data of clinical value. Further studies are required to define new protocols for the subgroup of patients with MRD positive prior allo-HST. Furthermore, MRD and chimerism post-transplant should be assessed as prognostic factors of relapse and their interpretation used as a basis for follow-up.

El Citomegalovirus (CMV) es un virus herpes con capacidad de permanecer latente tras la primoinfección y reactivarse durante estados de inmunosupresión. La respuesta inmune celular mediada por los linfocitos T CD8 citotóxicos es la encargada, de manera predominante, del control de la infección por este virus. Los pacientes que reciben un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) presentan un estado de inmunosupresión severa y prolongada. La reconstitución del sistema inmune ocurre de manera escalonada y la de los linfocitos T tiene lugar a partir del tercer mes post-TPH. Complicaciones como la enfermedad injerto contra receptor (EICR) y su tratamiento contribuyen a agravar la inmunosupresión. Por ello, las complicaciones infecciosas son frecuentes, en especial la infección por CMV que afecta al 60% de los pacientes con una mortalidad asociada del 2% (directamente relacionada con la afección de algún órgano) y una mortalidad indirecta, derivada del tratamiento y de la propia infección, cercana al 10%. La presencia de una serología positiva (IgG) en el receptor del TPH es el principal factor de riesgo para presentar infección por CMV, especialmente cuando el donante es seronegativo (alto riesgo). Otros factores de riesgo son la presencia de linfopenia, EICR y su tratamiento, así como fármacos utilizados en la profilaxis de EICR que provoquen linfopenia. En el primer trabajo se demuestra que el tratamiento con corticoides a altas dosis (debido a la presencia de EICR) aumenta la incidencia de infección e infección recurrente por CMV, lo que impacta sobre todo en los pacientes de riesgo intermedio serológico (donante y receptor IgG positivos) y la equipara a la incidencia de los de alto riesgo serológico (donante negativo/receptor positivo), situándola en torno al 80%. En los pacientes de alto riesgo, el tratamiento con corticoides alarga la duración del tratamiento. Además, se evidencia que el tratamiento con corticoides enlentece la reconstitución inmune de manera global y tiene un efecto negativo sobre la inmunidad CMV específica, disminuyendo su eficacia. La administración de ciclofosfamida post-TPH, estrategia eficaz en disminuir la incidencia de EICR, debido al efecto que ejerce sobre la reconstitución inmune post-TPH, provoca un cambio en la epidemiología de la infección, como se describe en el tercer trabajo. La linfopenia profunda que ocurre en el primer mes explicaría la mediana de reactivación más precoz. El retraso en la reconstitución de los linfocitos T CD4, que se iniciaría a los 6 meses post-TPH, explica la mayor incidencia de enfermedad orgánica y, sobre todo, de infección refractaria al tratamiento antiviral. El segundo trabajo se centra en la utilidad de la PCR-RT (cuantificación de DNA viral) como técnica diagnóstica para la manifestación más frecuente de enfermedad por CMV, la gastrointestinal (asociada a mortalidad). Los síntomas derivados del daño causado por el CMV en tejido gastrointestinal son indistinguibles de los provocados por la EICR intestinal. Para llegar al diagnóstico se debe realizar biopsia endoscópica con estudio anatomopatológico y tinción inmunohistoquímica (gold standard). Se demuestra que la PCR-RT en tejido intestinal presenta la misma sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos que la inmunohistoquímica, lo que la convierte en una técnica fiable. Además, la PCR-RT, gracias a la cuantificación del DNA viral, permite realizar un diagnóstico precoz en base a un punto de corte definido, e iniciar tratamiento antiviral precozmente, así como evaluar la respuesta al mismo, según la evolución de la carga viral. Identificar los factores de riesgo que presenta cada paciente para desarrollar infección por CMV así como el uso de nuevas herramientas disponibles, permite diseñar estrategias individualizadas de tratamiento que sean eficaces en el control de la infección y minimizar la toxicidad asociada para mejorar la supervivencia global de los pacientes.
Cytomegalovirus (CMV) is a herpes virus with the ability to reactivate from a latent phase during immunosuppression. The cellular immune response mediated by cytotoxic CD8 T-lymphocytes is predominantly responsible for the control of CMV infection. Patients who receive an allogeneic stem cell transplant (SCT) experience severe and prolonged immunosuppression. Immune reconstitution after transplant is a stepwise process and T cell recovery begins after the third month after SCT. Complications such as graft-versus-host disease (GVHD) and its treatment contribute to increased immunosuppression. Therefore, infectious complications are frequent, especially CMV infection that affects 60% of patients A positive serology (IgG) in the recipient is the main risk factor for CMV infection, especially when the donor is seronegative (high risk). Other risk factors are the presence of lymphopenia, GVHD and its treatment, and T cell depletion. Our studies show that treatment with high-dose steroids increases the incidence of CMV infection and recurrent infection, especially for intermediate-risk serological patients (IgG-positive donor and recipient). In high-risk patients, steroid treatment prolonged the duration of antiviral treatment. In addition, steroid treatment delays global immune reconstitution and impairs CMV-specific immunity. The administration of post-SCT cyclophosphamide, used for GVHD prophylaxis, changes the CMV infection’s epidemiology. Deep lymphopenia occurring in the first month would explain the earlier median time to CMV infection and the delay in the CD4 T lymphocyte’s recovery (after 6 months post-SCT), explains the higher incidence of CMV disease and refractory CMV infection. We focused on the usefulness of RT-PCR as a diagnostic technique for the CMV gastrointestinal disease. The symptoms derived from CMV gastrointestinal disease are indistinguishable from those caused by GVHD. An endoscopic biopsy with histological study and inmunohistochemistry staining (gold standard) is needed for diagnosis. It has been shown that RT-PCR has the same sensitivity, specificity and predictive values than immunohistochemistry, so PCR is useful and reliable for CMV gastrointestinal disease. Furthermore, PCR-RT (quantification of viral DNA), allows an early diagnosis based on a defined cut-off so would initiate antiviral treatment more promptly. PCR-RT could also be useful for monitoring the response and define the duration of the treatment.

This thesis presents the results of five studies that share a common bond; the analysis of organic complications (respiratory, renal and neurological) in a homogeneous cohort of recipients who received an Allo-HSCT-RIC at a single institution. The chosen scope is of particular interest to the extent that patients receiving this type of transplant are usually older, having more comorbidities, having received a greater number of previous treatments. This conditions might influence a higher risk of organic complications. Thus, the study of the organic complications could properly determine the Allo-HSCT-RIC’s tolerance in this specific group of patients. The first paper analyzed the development of pulmonary complications. The second analyzed respiratory viral infections and invasive pulmonary invasive aspergillosis (IA). The third paper evaluated the kidney complications after Allo-HSCT-RIC. The fourth paper was focused on neurological complications in the same cohort of patients. Results: The first study included 188 recipients of Allo-HSCT-RIC and analyzed the predictive value of pulmonary function test (PFT) in pulmopnary complications (PC). The cumulate incidence of PC was 45% [95% confidence interval (CI.), 38–53%]. Multivariate analysis showed that TLC was significantly associated with PC, nonrelapse mortality (NRM) and overall survival (OS), (Hazard Ratio (HR) 4.2, 95% CI. 2–8.5; HR 3.8, 95% CI. 1.7–8.5; HR 2.3, 95% CI. 1.3–4.1, respectively, P = 0.01), while abnormal FVC had a negative impact on PPC and OS (HR 1.8, 95% CI. 0.98–3.6, P = 0.06 and HR 1.7, 95% CI. 1.1–2.6, P = 0.008). The second included 219 consecutive recipients of Allo-HSCT-RIC. The 4-year incidence of IA was 13% (95% CI, 4–24%). In multivariate analysis, risk factors for developing IA were steroid therapy for moderate-to-severe graft vs host disease (HR 2.9, P<0.03), occurrence of a lower respiratory tract infection (LRTI) by a respiratory virus (RV) (HR 4.3, P<0.01) and CMV disease (HR 2.8, P=0.03). The occurrence of IA had no effect on survival (P=0.5). The third manuscript include 188 Allo-HSCT-RIC recipients. The cumulative incidence of acute renal failure (ARF) at 1 year was 52%. The risk factors associated with ARF in multivariate analysis were: administration of MTX (HR 1.9, P =0.02), more than 3 lines of therapy prior to Allo-RIC (HR 1.8, P <0.01), diabetes mellitus (HR 2.1, P<0.01), and GVHD grade III-IV (HR 2.1, P =0.015). Patients who experienced ARF had lower 1-year overall survival (OS; 53% versus 74%, P<0.05). In the fourth, the author analyzes the characteristics, incidence and risk factors of neurological complications (NC) (both CNS and PNS) in the same patient population Alo-TPH-AIR and how they affect overall survival. The 4-year cumulative incidence of NC was16% (95% CI, 11-23). CNS complications included nonfocal encephalopathies in 11 patients, meningoencephalitis in 5 patients, and stroke or hemorrhage in 4. PNS complications consisted of 5 cases of mononeuropathies and 3 cases of polyneuropathies. Drug-related toxicity was responsible for 10 of the 31 events (32%) (8 caused by CsA). Overall, patients presenting NC showed a trend for higher 1-year nonrelapse mortality (NRM) (37% versus 20%, P=0.08). In patients with CNS involvement, 1-year NRM was significantly worse (42% versus 20%, P5.02). CNS NC also had a negative impact on 4-year overall survival (OS; 33% versus 45%, P5.05). Conclusions: The organic complications in the Allo-HSCT-RIC setting were diverses, frequent but did not seem more common compared to those reported in the myeloablative Allo-HSCT. The identification of several risk factors for these complications opens a window to explore further protocol modifications by reducing the conditioning doses or the application of prophilactic actions for patients at higher risk of organic complications and NRM.

OBJETIVOS: 1. Evaluar el estado de salud bucodental de los pacientes sometidos alo-TPH. 2. Estudiar la frecuencia de aparición de EICH oral. 3. Estudiar la relación entre aparición de EICH oral y presencia de placa bacteriana, estado periodontal e índices de caries, ausencias y obturaciones. 4. Hacer una revisión bibliográfica sobre el protocolo de tratamiento de EICH oral. 5. Confirmar la necesidad de pautas de higiene bucodental y visitas regulares odontológicas, previas y posteriores al trasplante. MATERIAL: Se han revisado las historias clínicas y realizado exámenes bucodentales a 73 pacientes que habían recibido alo-TPH por diferentes patologías. Los enfermos fueron remitidos a la Unidad Docente de Pacientes Especiales de la Clínica Odontológica Universitaria, desde el Servicio de Oncohematología del Hospital “Morales Meseguer”, desde Octubre de 2000 hasta Junio de 2008, para evaluar el estado de salud bucodental y la presencia/ausencia de lesiones de EICH oral. Criterios de inclusión: - Haber recibido alo-TPH en la Región de Murcia. - Presencia de dientes para valorar el estado de salud bucodental. MÉTODO: Los datos se obtuvieron de exploraciones clínicas y radiológicas. También se recogieron datos de las historias médicas del Servicio de Hematología. La recogida y el registro de los datos fueron realizados por un solo operador. RESULTADOS: En nuestro estudio, el 82.5% de los pacientes presentaba caries, con una media de 4.47 caries. Un 74% de los pacientes presentaba al menos una pieza ausente. La media de ausencias fue de 4.52. Encontramos que 29 pacientes (39.7%) no presentaba ningún tipo de tratamiento conservador. La media de obturaciones fue de 2.89. El mayor número de obturaciones se obtuvo en el grupo de 35-44 años. Esto puede ser debido a la mejor educación sanitaria, mejor acceso a centros de tratamiento y mayor poder adquisitivo de este intervalo de población. La media del I.P fue de 76.28%. 23 pacientes (37.1%) presentaron un I.P del 100%, lo cual indica una higiene muy deficiente que aumentará los problemas bucodentales, número de caries, gingivitis, problemas periodontales, mayor riesgo de infecciones,… 43 pacientes (52.4%) no presentaban ningún tipo de lesión compatible con EICH sistémico, mientras que 30 (36.6%) fueron diagnosticados de esta lesión. 34 (41.5%) estaban libres de EICH oral y 39 pacientes (47.6%) sí que tenían lesión. La presencia de caries en los pacientes con EICH tiene relación estadísticamente significativa (p<0.05), lo cual reforzaría la hipótesis de que las caries evolucionan de manera más rápida y agresiva en estos que en la población normal. El grupo con EICH oral y/o sistémico tienen una media de obturaciones mayor, posiblemente debido al mayor cuidado y síntomas sistémicos de mayor gravedad que hacen que estos pacientes vigilen más las posibles complicaciones tras el TPH. CONCLUSIONES: 1. Tanto la salud dental como la periodontal de la muestra del estudio son peores que las de la población española en la Encuesta de Salud Bucodental de 2010. 2. Los pacientes sometidos a TPH presentan un elevado número de piezas cariadas, superior a la población general, y un bajo índice de restauración. 3. La salud periodontal es muy deficiente y el paciente está poco concienciado para el mantenimiento de su estado oral. 4. El TPH y el flujo salival tienen poca influencia o interdependencia entre sí. 5. Se debe protocolizar la primera visita, seguimiento y tratamiento dental de los pacientes que se van a someter a un TPH desde la unidad de Oncohematología para disminuir las complicaciones bucodentales posteriores. 6. Es precisa una formación específica y una unidad especializada en el tratamiento de estos pacientes, para la detección precoz de síntomas orales de EICH.
OBJECTIVES 1. Evaluate the oral health status of the patients under allogeneic-HPT. 2. Study the frequency of occurrence of oral GVHD. 3. Study the relationship between the appearance of oral GVHD and variables such as presence of bacterial plaque, periodontal status and rates of caries, absences and fillings. 4. Make a review of the literature on the treatment protocol of oral GVHD. 5. Confirm the need for guidelines of oral hygiene and regular visits to the dentist, pre and post transplant. MATERIAL There were reviewed the medical records and performed oral examinations to 73 patients who had received an allo-HPT for different pathologies. Patients were referred to the unit of special patients of the University Clinic of Dentistry, from the service of oncohematology at “Morales Meseguer" Hospital from October 2000 until June 2008, to assess the oral health status and the presence or absence of lesions from oral GVHD. Inclusion criteria: - Having received an allo-HPT in the Region of Murcia. -Presence of teeth to assess their oral health status. METHODS The data were obtained from clinical and radiological examinations. We also collected data from the medical files of the service of Hematology of "Morales Meseguer" Hospital (Murcia). Collection and registration of data were performed by a single operator. RESULTS In our study, 82.5% of the patients presented dental caries, with an average of 4.47 caries. 74% of the patients had at least one missing piece. The average of dental absences was 4.52. We found that 29 patients (39.7%) did not have any type of restaurative treatment. The mean of fillings was 2.89. The largest number of fillings was obtained in the 35-44 age group. This may be due to better health education, improved access to treatment centers and greater purchasing power of this population range. The mean of the P.I. was 76.28%. 23 patients (37.1%) had a P.I. of 100%, indicating a very poor hygiene, what would lead to increased caries, gingivitis, periodontal problems, dental problems, increased risk of infections,... 43 patients (52.4%) did not present any type of injury compatible with systemic GVHD, while 30 (36.6%) were diagnosed of this injury. 34 (41.5%) were free from oral GVHD and 39 patients (47.6%) showed those lesions. The presence of caries in patients with GVHD had statistically significant relationship (p < 0.05), which would strengthen the hypothesis that cavities progress faster and more aggressive in these patients than in the normal population. Group with oral and/or systemic GVHD have a higher average of tooth fillings, maybe due to the greater care, and more serious systemic symptoms that make these patients be more aware of possible complications after the TPH. CONCLUSIONS 1. Both the periodontal and dental health in our study sample are worse than the Spanish population in the oral health survey of 2010. 2. Patients undergoing TPH have a high number of carious teeth, higher than the general population, and a lower rate of restoration. 3. Periodontal health is very poor and the patient is little awareness for the maintenance of their oral status. 4. The HPT and salivary flow have little influence or interdependence among themselves. 5. It should make a protocol for the first visit, monitoring and dental treatment of patients that will undergo a HPT from Oncohematology Unit to reduce the subsequent oral complications. 6. Specific training and a specialized unit in the treatment of these patients is needed, for the early detection of oral symptoms of GVHD.

Precedentes: La osteoporosis es una complicación frecuente en el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Su patogenia es compleja, ya que participan múltiples factores, principalmente, los tratamientos inmunodepresores que se utilizan en el período de inducción y consolidación y, de forma particular, los cambios de las células estromales de la médula ósea como consecuencia del trasplante. Todo ello conlleva un desacoplamiento del remodelado óseo con un aumento de la resorción ósea y una disminución de la formación. Hipótesis: Los pacientes que reciben un trasplante de progenitores hematopoyéticos presentan una disminución de la masa ósea existiendo diferencias en los cambios de densidad mineral ósea entre los pacientes que reciben un trasplante alogénico y autogénico. Esta reducción comporta un aumento del número de fracturas. Objetivos: Establecer los cambios en la densidad mineral ósea de los pacientes que reciben un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Estudiar las diferencias en la pérdida de masa ósea entre trasplante autogénico y alogénico. Determinar los cambios de remodelado óseo así, como la concentración de osteoprotegerina sérica y el factor de crecimiento de la insulina tipo I en estos pacientes y correlacionarlos con la densidad mineral ósea e investigar el porcentaje de fracturas vertebrales. Diseño: Estudio prospectivo. Se han realizado determinaciones seriadas de densidad mineral ósea, marcadores de remodelado óseo (propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I y telopéptido aminoterminal del colágeno tipo I), hormonas (tirotropina, tiroxina no unida a proteínas, cortisol, paratiroidea, foliculoestimulante, luteinizante, estradiol, testosterona, proteína transportadora de testosterona), factor de crecimiento de la insulina tipo I, 25 y 1,25 hidroxivitamina D y osteoprotegerina, así como radiografías de perfil dorsolumbar. Ámbito y sujetos de estudio: Pacientes adultos de edad, igual o superior a 18 años que han recibido un trasplante de progenitores hematopoyéticos en el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Instrumentalización: En cada paciente se investigó la densidad mineral ósa con un densitómetro LUNAR prodigy. En todos los pacientes se determinaron los marcadores de formación y resorción ósea, osteoprotegerina y mediciones hormonales mediante las técnicas de enzimo y radioinmunoanálisis. Resultados: 100 pacientes en total; 46 (46%) eran mujeres; 53 (53%) recibieron un trasplante autogénico y 47 (47%) alogénico. De forma previa al trasplante 37 pacientes (38%) tenían una masa ósea baja (26 osteopenia y 11 osteoporosis). Los valores medios (DE) de la densidad mineral ósea fueron 1,139 (0,179) g/cm2 en columna lumbar y 0,971 (0,131) g/cm2 en cuello de fémur. Se observó una disminución de la densidad mineral ósea a los 6 meses tanto en columna lumbar (1,132 frente a 1,086 g/cm2, p<0,001) como en cuello de fémur (0,964 frente a 0,914 g/cm2, p<0,001) y a los 12 meses en columna lumbar (1,124 frente a 1,096 g/cm2, p<0,001) y cuello de fémur (0,962 frente a 0,898 g/cm2, p<0,001). Al comparar la densidad mineral ósea según el tipo de trasplante, el porcentaje de cambio a los 12 meses en columna lumbar, en los autogénicos fue de -1,96% respecto a un -3,18% en los alogénicos y en cuello de fémur de un -5,20% y un -8,76% respectivamente. Los valores de osteoprotegerina aumentaron tras el trasplante tanto en el grupo autogénico (4,33 frente a 5,35 pmol/l, p=0,016) como en el alogénico (5,08 frente a 5,78 pmol/l, p=0,015). No obstante, dichos valores no se correlacionaron con la densidad mineral ósea. Se observó un aumento significativo de los valores de propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I a los 3 meses (80,94 frente a 79,08 ng/mL, p=0,001) en el grupo de trasplante autogénico mientras que en el alogénico el propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I disminuyó a los 3 meses (112,47 frente a 81,23 ng/mL, p=0,034), a los 6 meses (127,95 frente a 86,893 ng/mL, p=0,021) y a los 12 meses (123,07 frente a 90,98 ng/mL, p=0,048). Se observó un incremento no significativo de los valores de telopéptido aminoterminal del colágeno tipo I en los dos tipos de trasplante. Los pacientes que desarrollaron una enfermedad de injerto contra el huésped (EICH) crónica presentaban una disminución mayor de la densidad mineral ósea en el segmento L2-L4 respecto aquellos que no la habían manifestado. Hubo una correlación negativa que se acercó a la significación estadística entre la dosis acumulada de glucocorticoides y la pérdida de densidad mineral en columna lumbar. El porcentaje de fracturas fue del 5,2%. Conclusiones: Los pacientes candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos presentan valores bajos de densidad mineral ósea en aproximadamente un tercio de los casos. Tanto el grupo autogénico como el alogénico muestran una pérdida de masa ósea, más marcada en cuello de fémur. Los pacientes del grupo alogénico presentan cambios de los marcadores de remodelado óseo (disminución en los marcadores de formación ósea y aumento en los de resorción) que reflejan el mecanismo fisiopatológico de la pérdida de masa ósea. La osteoprotegerina sérica se incrementa en este proceso pero no se correlaciona con la densidad mineral ósea. La enfermedad de injerto contra el huésped crónica se relaciona con la pérdida de masa ósea tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico. La dosis acumulada de glucocorticoides se correlaciona negativamente con la pérdida de masa ósea en dicho grupo, acercándose a la significación estadística.
Previous: Osteoporosis is a common complication of hematopoietic stem cell transplantation. Its pathogenesis is complex, involving multiple factors, namely the immunosuppressive drugs that are used in the induction period and consolidation and particularly the changes in the stromal cells of the bone marrow as a consequence of the transplant. .This entails an uncoupling of bone remodeling with an increase of bone resorption and decreased bone formation. Hypothesis: Patients who receive stem cell transplantation have a decreased bone mass . There are differences in bone mineral density between patients receiving allogeneic and autologous transplantation. This reduction leads to an increase in the number of fractures. Objectives: To determine the changes in bone mineral density of patients who receive a transplant of hematopoietic progenitors. To study the differences in bone loss between autologous and allogeneic transplant. To establish the changes in bone remodeling as well as the concentration of osteoprotegerin serum and growth factor type I insulin in these patients and to correlate it with the bone mineral density and the rate of vertebral fractures. Design: Prospective study. We performed serial measurements of bone mineral density, bone turnover markers (aminoterminal propeptide of type I procollagen and telopeptide aminoterminal of type I collagen), hormones (thyrotropin, thyroxine unbound protein, cortisol, parathyroid, FSH, LH, estradiol, testosterone, testosterone binding protein), growth factor type I insulin, 25 and 1,25 hydroxyvitamin D and osteoprotegerin and thoracolumbar radiographs profile. Setting and subjects of study: Adult patients of age ≥ 18 years who have received hematopoietic stem cell transplantation at the University Hospital Germans Trias i Pujol. Instrumentation: Bone mineral density was investigated with densitometer LUNAR prodigy in all patients .Futhermore markers of bone formation and resorption, and osteoprotegerin by hormonal measurements enzimo techniques and radioimmunoassay were determined in all the patients. Results: 100 patients were recruited ; 46 (46%) were women; 53 (53%) received autologous and 47 (47%) allogeneic transplantation. Prior to the transplant 37 patients (38%) had a low (26 osteopenia and 11 osteoporosis) bone mass. The mean (SD) BMD were 1.139 (0.179) g/cm2 in lumbar spine and 0.971 (0.131) g / cm2 in femoral neck. A decrease in bone mineral density at 6 months in both lumbar spine (1.132 vs. 1.086 g / cm2, p <0.001) and femoral neck (0.964 vs. 0.914 g / cm2 p <0.001) was observed. At 12 months the bone mineral density was : at the lumbar spine (1,124 vs. 1,096 g / cm2, p <0.001) and femoral neck (0.962 vs. 0.898 g / cm2, p <0.001). When comparing bone mineral density by the type of the transplant, the change after 12 months at the lumbar spine, in the autologous was -1.96% compared to -3.18% in allogeneic and thew change at femoral neck was -8.76 -5.20% a respectively. Osteoprotegerin values increased after both autologous transplant group (4.33 vs. 5.35 pmol / l, p = 0.016) and allogeneic (5.08 vs. 5.78 pmol / l, p = 0.015 ). However, these values were not correlated with bone mineral density. A significant increase in the values of aminoterminal propeptide of type I procollagen at 3 months (80.94 versus 79.08 ng / mL, p = 0.001) in the group of autologous transplantation was observed whereas the aminoterminal propeptide allogeneic type I procollagen was decreased at 3 months (81.23 vs. 112.47 ng / mL, p = 0.034) , 6 months (127.95 86.893 versus ng / mL, p = 0.021) and 12 months (90.98 vs. 123.07 ng / mL, p = 0.048). A nonsignificant increase in values of aminoterminal telopeptide of type I collagen in both types of transplantation was observed. Patients who developed graft-versus-host disease (GVHD) Chronic showed a greater decrease in bone mineral density in L2-L4 segment than those who had not this complication. There was a negative correlation (close to be statistical significance) between the cumulative dose of glucocorticoids and the loss of mineral density in the lumbar spine. The fracture rate was 5.2%. Conclusions: Patients candidates for hematopoietic stem cell transplant have low levels of bone mineral density ( one third of cases) prior to the transplant. Both autologous and allogeneic trasnplant groups showed a loss of bone mass, which was more marked in the femoral neck. Patients in the allogeneic transplant group have changes in markers of bone turnover ( a decrease in bone formation markers and a increase in resorption markers), this reflects the pathophysiological mechanism of bone loss. Serum osteoprotegerin is increased but it is not correlated with bone mineral density. Graft versus host disease is related to chronic loss of bone mass after allogeneic hematopoietic progenitors. The cumulative dose of glucocorticoids is negatively correlated with bone loss in that group, approaching a statistical significance.

INTRODUCCIÓN: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune mediada por células CD4+ autorreactivas frente a antígenos mielínicos severamente discapacitante que afecta fundamentalmente a una población joven y para la que no se dispone de ningún tratamiento capaz de detener la progresión de la discapacidad. Gracias a los resultados experimentales con modelos animales que demuestran que el trasplante autólogo es capaz de conseguir la remisión de la enfermedad autoinmune al igual que el alogénico, pero con mucha menor toxicidad, el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) se ha erigido en los últimos años como una opción viable para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en humanos. Las bases racionales del TAPH en la EM se fundamentan en la ablación del sistema inmune y la erradicación de las células autorreactivas, y la posterior reconstitución de un nuevo sistema inmune tolerante con los autoantígenos.

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: La tolerancia inmune tras el TAPH debería conllevar un descenso en la actividad inflamatoria inmunomediada con una mejoría en el curso clínico y radiológico de los pacientes asociado a un descenso de marcadores biológicos de actividad inflamatoria implicados en la patogenia de la EM. Para ello, analizamos la evolución de los niveles de MMP-9, de BDNF, la reconstitución inmune, y el perfil de secreción de citocinas. Asimismo, estudiamos la influencia del polimorfismo funcional BDNF-Val66Met en la capacidad de secreción de BDNF por las células inmunes, así como en la susceptibilidad a padecer EM o en la severidad de la misma.

RESULTADOS: 14 pacientes con EM agresiva resistente a la terapia convencional fueron sometidos a un TAPH. La mortalidad del procedimiento fue del 0% y no se produjo ningún evento tóxico grave. Tras una mediana de seguimiento de 3 años se produjo un gran descenso en la tasa de brotes y la probabilidad de permanecer libre de progresión de la enfermedad fue del 85,7%. Se observó la desaparición de las lesiones captantes de contraste en RM y un notable descenso de la carga lesional asociado a una atrofia del cuerpo calloso secundaria a la resolución del edema de las lesiones cerebrales. El TAPH reduce los niveles séricos y de expresión de la MMP-9 con un descenso en el cociente MMP-9/TIMP-1 de actividad proteolítica. El TAPH produce una lenta recuperación de los linfocitos CD4+ con una inversión del cociente de CD4+/CD8+ asociado a un desplazamiento de respuesta inflamatoria hacia un perfil Th2. El TAPH desciende los niveles de BDNF sin evidencia de correlación con las medidas de atrofia cerebral. La distribución de frecuencias alélicas y genotípicas fue similar entre EM y controles, ni se asoció con ningún parámetro de severidad de la EM. La presencia del alelo met no se asocia a un descenso en los niveles de BDNF.

CONCLUSIONES: El TAPH en la EM tiene una toxicidad aceptable, reduce la actividad inflamatoria de la enfermedad y parece retrasar la progresión de la discapacidad. Reduce la carga proteolítica asociada a MMP-9/TIMP-1 pudiendo contribuir a la reducción de la actividad de la enfermedad. El TAPH tiene un efecto inmunodepresor e inmunomodulador prolongado como muestra la inversión del cociente CD4+/CD8+ y el desplazamiento de la respuesta inflamatoria hacia un perfil Th2. El descenso en los niveles de BDNF parece influir en la atrofia cerebral de la EM. El polimorfismo BDNF-Val66Met no incrementa la susceptibilidad ni la severidad de la enfermedad, ni disminuye la capacidad de las células inmunes de secretar BDNF.

INTRODUCCIÓN El trasplante de progenitores hematopoyético (TPH) es un procedimiento médico que permite la curación de numerosas enfermedades en edad pediátrica. Se ha descrito un riesgo aumentado de desarrollar una neoplasia secundaria en esta población de pacientes que representa una importante causa de mortalidad tardía. El objetivo de este estudio es analizar la incidencia de neoplasias secundarias y los posibles factores de riesgo asociados. PACIENTES Y MÉTODOS Hemos analizado la evolución a largo plazo de 371 pacientes sometidos en edad pediátrica a un trasplante hematopoyético (alogénico o autólogo) en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau entre 1984 y 2013. Se ha calculado la incidencia acumulada de neoplasias secundarias a 30 años de seguimiento. Se ha realizado análisis univariante y multivariante de los factores de riesgo mediante test de Chi-cuadrado y el modelo de regresión logística binaria (Odds Ratio). Se ha analizado el exceso de riesgo de segundas neoplasias mediante comparación del número de casos observados en nuestra cohorte con el número de casos esperados en la población general utilizando el test de Chi-cuadrado. RESULTADOS Hemos observado 19 casos de segundas neoplasias malignas, con una incidencia acumulada de 6% a 15 años, 12% a 20 años y 36% a 30 años de seguimiento. El riesgo ha sido superior a lo esperado en la población general por cada tipo de tumor y en los diferentes intervalos de edad. La enfermedad de injerto contra el huésped crónica, la irradiación corporal total durante el acondicionamiento y la radioterapia previa al trasplante han sido los factores que se han asociados con un aumento del riesgo. La mortalidad entre los pacientes que han desarrollado la neoplasia secundaria maligna ha sido del 42% siendo la causa de muerte en todos los casos. CONCLUSIONES Hemos observado una incidencia de segundas neoplasias post-TPH del 5,1%, siendo significativamente más alta de lo esperado (p=0,000). Los factores que se han relacionado con un aumento del riesgo han sido la EICH crónica, la TBI y la RDT previa al TPH.
INTRODUCTION Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a medical procedure that allows the cure of many paediatric diseases. It has been described an increased risk of new malignancies in this population and it represents an important cause of late mortality. The purpose of this study is to analyse the incidence of secondary malignancies and the associated risk factors. PATIENTS AND METHODS We analyzed the late evolution of 371 patients submitted at pediatric age to hematopoietic transplantation (HSCT) (allogeneic or autologous) in Santa Creu i Sant Pau Hospital between 1984 and 2013. It has been calculated the cumulative incidence of secondary malignancies at 30 years of follow-up. It has been done univariate and multivariate analysis of risk factors through Chi-squared test and binary logistic regression method (Odds Ratio). It has been studied the risk excess for new malignancies through comparison of observed cases in our cohort with the expected cases in the general population by using Chi-squared test. RESULTS We observed 19 cases of secondary malignancies with a cumulative incidence of 6% at 15 years, 12% at 20 years and 36% at 30 years of follow-up. The risk was higher of expected in general population for each tumor type and in the different range of age. Chronic graft versus host disease, total body irradiation of conditioning and previous radiotherapy were the factors related with an increased risk. Mortality was 42% between patients with a new malignancy and it was the cause of death for all the cases. CONCLUSION We observed an incidence of secondary malignancies after HSCT of 5.1% that is significantly higher compared to the expected in the general population (p=0,000). The factors that have been related to an increased risk were chronic GvHD (graft versus host disease), TBI and radiotherapy administered previously.