Academic literature on the topic 'Trypanosomiase américaine – Aspect immunologique'

La maladie de Chagas est une infection parasitaire (Trypanosoma cruzi) qui sévit en Amérique Latine où 100 millions de personnes sont exposées au parasite et 16 à 18 millions seraient infectées. Cette maladie reste difficile à dépister car la phase chronique n’apparaît qu’après 10 à 20 ans d’infection silencieuse. Dans le sérum des patients atteints, on trouve des anticorps dirigés contre une glycoprotéine du parasite appelée cruzipaïne. La présence d’un groupement sulfate sur le motif N,N-diacétylchitobiose d’un oligosaccharide de type haut mannose présent dans sa partie C-terminale a été mise en évidence. Ce motif sulfaté est indispensable à la reconnaissance antigénique, et pourrait permettre la mise au point d’une méthode de dépistage de la maladie voire même d’un vaccin. Cependant il reste des incertitudes sur la position du sulfate. Durant cette thèse, nous avons synthétisé des dérivés de sucres anioniques, tels que des dérivés de l’acides D-galacturoniques et de la N-acétyl-D-glucosamine sulfatée, portant un bras espaceur 3-aminopropyle. Deux disaccharides clés dérivés de la D-glucosamine ont été synthétisés permettant la sulfatation sélective de l’une ou l’autre des unités. Les dérivés de sucres ont été conjugués à différentes protéines par réaction avec le glutaraldéhyde. Ce couplage s’est révélé simple, efficace, et compatible avec des structures anioniques fragiles comme les sulfates. Le nombre de résidus sucres fixés sur les protéines a été déterminé par spectrométrie de masse MALDI. Les premiers tests avec nos conjugués sucre-protéine ont montré l’importance des groupements 2-acétamide et 6-sulfate pour la réponse immune
Chagas disease is a parasitic infection (Trypanosoma cruzi) that constitutes a major health problem in Latin America, where 16-18 million people would be infected and 100 million are exposed to the risk of infection. Its diagnosis is difficult because the chronic phase appears after 10-20 years of silent infection. In patients’ sera, antibodies are directed against the parasite glycoprotein cruzipaine. The presence of a sulfated N,N-diacetylchitobiose in high-mannose type oligosaccharides of the C-terminal moiety of Cz has been determined, and the immune response requires the presence of a sulfate group. However, its exact location is still uncertain. During this PhD thesis, we synthesized anionic sugar derivatives, as D-galacturonic acid and sulfated N-acetyl-D-glucosamine derivatives, carrying a 3-aminopropyl linker. Two key disaccharides derived from D-glucosamine have been prepared, allowing the selective sulfation of both units. The sugar derivatives were conjugated to different proteins by reaction with glutaraldehyde. This coupling was shown to be simple, efficient, and compatible with fragile anionic structures as sulfates. The number of sugar residues coupled to the proteins has been determined by Maldi mass spectrometry. The first tests with our conjugates showed the key role of 2-acetamide and 6-sulfate groups for the immune response

Dans la trypanosomose humaine africaine prédominent signes inflammatoires, neurologiques et immunologiques, en particulier anomalies de production de monoxyde d'aazote (NO) et d'auto-anticorps. Les trypanosomes sont détruits par les dérivés S-nitrosylés. Leur synthèse par les macrophages murins activés fait intervenir NO, O2 et H2O2. Chez les malades, des anticorps dirigés contre ces dérivés sont mis en évidence, ainsi que des anticorps contre un épitope "L-tryptophane". Cet épitope est porté par les VSG des trypanosomes du groupe brucei, et absent sur T. Cruzi et T. Musculi. La production de NO est insuffisante pour la destruction des parasites. Ce nouveau mécanisme d'échappement aux défenses de l'hôte est lié à l'induction d'arginase par les trypanosomes. Elle consomme la L-arginine, substrat utisé pour la production de NO. Les facteurs parasitaires induisant l'arginase, purifiés par un anticorps monoclonal, sont des protéines de PM 105 et 70 kDa, dont l'identification est en cours
Neurological and inflammatory signs associated with immunological alterations are a hallmark of human Africal trypanosomiasis. They include alterations in antibody and nitric oxide (NO) productions. Trypanosomes are highly sensitive to S-nitrosylated compounds. Murine macrophages use oxygen and NO-dependent mechanisms to synthesize S-nitrosylated compounds. Antibodies to NO-epitopes and to tryptophan-like epitopes are present in patient sera. Tryptophan-like epitopes are borne by VSG from trypanosomes of the brucei group and absent on T. Cruzi and T. Musvculi. NO production is insufficient to kill parasites. Induction of arginase represents a new escape mechanism in host immune defence elaborated by parasites. L-arginine stock, essential for NO production, is depleted. Parasite factors inducing arginase are purified by monoclonal antibodies. The identification of these 105 and 70 kDa proteins is in progress

Cette thèse vise il comprendre le rôle des connaissances scientifiques dans l'intervention sur les problèmes sociaux. La recherche porte sur la maladie de Chagas, la principale endémie de l'Amérique du Sud et un sujet récurrent des politiques publiques depuis le début du XXème siècle. Le principal objectif de la thèse est de reconstruire l 'histoire de la recherche scientifique sur la maladie de Chagas menée en Argentine depuis 1915 jusqu à 2000. On établie cinq différents périodes pour comprendre les relations entre les aspects sociaux, politiques et institutionnelles qui ont conditionné la production et usage des connaissances scientifiques. On conclut que la production locale de ces connaissances a joué un rôle central dans l'intervention sur la maladie, mais aussi dans les processus de reconnaissance et imposition de la maladie en tant que problème social, et dans la conception sociale de la maladie.

Selon l'organisation mondiale de la santé, 21 pays d'Amérique Latine et notamment le Brésil sont touchés par la maladie de Chagas qui est provoquée par le protozoaire Trypanosoma cruzi (T. cruzi). En dépit de très nombreuses études expérimentales, il n'existe aucun traitement efficace contre la maladie de Chagas, et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques est fondamentale pour développer de nouvelles drogues. Dans cette thèse, j'ai revisité 41 protéines chez T. cruzi récemment proposées par Nicolas Carels et al. A partir d'une nouvelle procédure bioinformatique, j'ai trouvé qu'il est possible de prédire les structures 3D de séquences T. cruzi ayant des homologues ou des analogues chez l'homme et très probablement associées aux fonctions trypanothione réductase, cystéine synthase et ATPase, ainsi que des séquences spécifiques à T. cruzi et absentes chez Homo Sapiens associées à des activités 2,4-dienoyl-CoA réductase et leishmanolysine. Les implications de nos modèles raffinées par des dynamiques moléculaires atomistiques (monomère ou dimère) dans leur environnement in vitro (solution aqueuse ou bicouche membranaire) sont discutées à des fins thérapeutiques, et suggèrent que toutes les cibles protéiques, à l'exception de la cystéine synthase, méritent d'autres investigations
According to the World Health Organization, 21 Latin American countries are endemic for Chagas disease, affecting 10 million people. Chagas' disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi (T. cruzi), is a parasitic illness endemic mostly in Latin America and particularly in Brazil. Despite many experimental studies, there is no efficient treatment against Chagas disease, and the search for new therapeutic targets specific to T. cruziis critical for drug development. In my thesis, I have revisited 41 protein sequences proposed by the analogous enzyme pipeline, and found that it is possible to provide structures for 33 T. cruzisequences with clear homologs or analogs in H. sapiensand likely associated with trypanothione reductase, cysteine synthase and ATPase functions, and structures for sequences specific to T. cruziand absent in H. sapiens associated with 2,4-dienoyl-CoA reductase, and leishmanolysin activities. The implications of our structures refined by atomistic molecular dynamics (monome or dimer states) in their in vitro environments (aqueous solution or membrane bilayers) are discussed for drug development and suggest that all protein targets, except cysteine synthase, merit further investigation