Academic literature on the topic 'Trypanosomiase – Chimiothérapie'

Les travaux qui font l'objet de cette these sont consacres a la mise au point d'une nouvelle serie de spiroarsoranes a ligands catecholamide, inclus ou non dans des structures macrocycliques. La presence d'une fonction amide et d'une molecule d'eau dans ces structures leur confere des caracteristiques physicochimiques particulieres. Une etude en resonance magnetique nucleaire dynamique de ces composes pentacoordines a permis la mise en evidence d'une labilite structurale qui se traduit par la mise en jeu de plusieurs formes en equilibre. Ceci est lie a l'intervention de plusieurs phenomenes dont la stereomutation, propre aux structures pentacoordines, l'isomerie cis/trans, imposee par la substitution du noyau phenyle des ligands, et le caractere de double liaison de la fonction carbone-azote amide. Du point de vue biologique, les spiroarsoranes ont deja montre de bonnes activites antiparasitaire, antifongique et antitoxoplasmique. Cette nouvelle serie, dont le but est d'ameliorer leurs performances, a permis de reveler une activite antifilarienne, in vitro, tres interessante, meilleure que celle des spiroarsoranes de premiere generation et celle du mel w pris comme reference lors des tests biologiques. Les tests de cytotoxicite, in vitro, realises sur des cellules buccale et hepatique, montrent que les produits les plus actifs restent peu toxiques comparativement au meme produit de reference

Les derives tricoordines de l'arsenic sont encore largement utilises en medecine humaine et veterinaire comme trypanocides et filaricides. Les arsenoxydes, d'abord utilises ont ete remplaces par leurs derives soufres moins toxiques, les dithiaarsanes. Bien que cette serie ait ete largement etudiee, les possibilites de modulations sont telles que de nombreuses molecules n'ont pas ete synthetisees ou evaluees comme antiparasitaires. L'emergence de souches resistantes aux produits actuels et la difficulte a trouver de nouvelles series actives justifie les recherches dans cette serie. La partie chimie de cette these decrit la synthese et les proprietes physicochimiques des arsenoxydes precurseurs et de dithiaarsanes cycliques (cycle a cinq, six ou huit chainons). Parmi eux, des derives fluorescents ont ete obtenus en vue d'etudier le mode d'action et la distribution des produits chez le parasite. Par ailleurs, cette etude a conduit a un nouveau procede de synthese industrielle du melarseneoxyde et a une methode de dosage de ce produit par hplc. La partie biologie decrit les resultats obtenus avec nos produits sur les filaires et les trypanosomes. In vitro, sur filaire molinema dessetae, on observe des activites interessantes, un des produits est mille fois plus actif que le melarsonyl potassique (trimelarsan) utilise comme reference. In vivo, sur trypanosoma brucei brucei chez la souris, la plupart des composes se montrent tres actifs et peu toxiques pour la souris, on observe des indices therapeutiques superieurs a mille. In vitro, des souches de trypanosomes resistants a des arsenicaux commerciaux montrent une resistance nulle ou tres faible a quatre de nos produits. La capacite a penetrer dans le parasite semble en grande partie responsable de cette difference

La réponse immune pro-inflammatoire peut parfois entraîner des processus pathologiques, comme la destruction de la matrice articulaire dans le cas de la polyarthrite rhumatoide ou une cachexie mortelle dans le cas de la trypanosomose africaine. Dans ces deux pathologies, des nouveaux traitements sont nécessaires pour une meilleure prise en charge des malades. Les flavonols, des molécules naturelles végétales peu toxiques, pourraient apporter cette alternative thérapeutique, mais leurs effets anti-inflammatoires et anti-parasitaires doivent être démontrés et/ou caractérisés. Notre travail consistait à évaluer le potentiel thérapeutique de deux flavonols : la quercétine et la rutine. Nous avons étudié leurs effets à des doses non toxiques pour les cellules humaines sur les médiateurs d'inflammation macrophagiques au niveau génomique et protéique. L'inhibition duTNFα, de l'IL1β et du NO a pu être mise en évidence in vitro. L'effet anti-inflammatoire a été confirmé in vivo sur un modèle d'arthrite chez le rat (un modèle proche de la polyarthrite rhumatoide humaine) où l'amélioration des scores cliniques et de la cachexie était corrélée à la diminution des marqueurs inflammatoires sériques. Par ailleurs, l'effet trypanocide de la rutine et de la quercétine a été démontré et étudié in vitro pour déterminer sa cinétque et les relations dose-réponse. De plus, l'effet trypanocide de la vitamine C a pu être démontré in vitro. Les études in vivo devront vonfirmer l'efficacité de ces molécules dans le cas de la trypanosomose africaine. Une première approche de développement galénique a été réalisée pour améliorer la biodisponibilité et donc les effets thérapeutiques des flavonols
Immune response can become a pathological process, leading to a joint matrix destruction in rheumatoid arthritis or to a chronic cachexia in African trypanosomosis. In both pathologies, new therapeutics are needed for a better patients care. Flavonols, non toxic vegetal compounds, could bring a therapeutic alternative in these diseases, but their anti-inflammatory and anti-parasitic effects should be proved and/or characterized. We evaluated therefore the therapeutic potential of two flavonols, quercetin and rutin, in view of their use in human medicine. The effects of non toxic doses of flavonols on macrophage inflammatory mediators' gene transcription and protein expression were studied. In vitro inhibition of TNFα? il1β and NO was also confirmed on rat adjuvant-induced arthritis model, showing a correlation between clinical signs of inflammation (clinical scores and cachexia) and serum inflammatory mediators. In addition, quercetin and rutin trypanocidal effects were demonstrated and the kinetics and dose-response relationship studied. Furthermore, the in vitro trypanocydal effect of vitamin C was highlighted. In vivo studies should confirm the effectiveness of these molecules in African trupanosomosis. A first galenic approach was also conducted in order to improve the bioavailability and consequent therapeutic effects of flavonols

Le travail presente, relatif a la synthese et a l'etude du mode d'action d'inhibiteurs d'enzymes glycolytiques visait plusieurs objectifs: developper des systemes originaux d'inhibition bases sur le mecanisme des reactions catalysees par les enzymes cibles; obtenir des informations complementaires sur ces enzymes, en particulier en comparant le mode d'action d'un meme inhibiteur sur une enzyme donnee de differents organismes; mettre a profit les resultats obtenus pour developper des molecules actives en tant qu'antiparasitaires, puisque certains parasites (trypanosome, leishmania) sont totalement dependants de la glycolyse dans certaines phases de leur developpement. Differentes familles, d'epoxydes et systemes ethyleniques conjugues phosphoryles, analogues des substrats des enzymes cibles, essentiellement glycerol-phosphate deshydrogenase et glyceraldehyde-phosphate deshydrogenase ont ete synthetises et leur mode d'action sur ces deux enzymes etablis par methodes cinetiques. Dans les deux series de composes, des resultats positifs ont ete obtenus avec en particulier pour l'enzyme glyceraldehyde-phosphate deshydrogenase: la mise au point d'inhibiteurs irreversibles. Enfin un parallele etabli entre activite in vitro sur cultures de trypanosomes et inhibition d'enzymes glycolytiques permet de montrer que la glycolyse est bien une cible therapeutique prometteuse

Le mélarsoprol est un composé organoarsénisé qui s'est montré particulièrement efficace sur un large éventail de lignées cellulaires leucémiques. Ce médicament est déjà préconisé dans le traitement de la trypanosomiase africaine à la phase nerveuse exclusivement. Il est très lipophile et quasiment insolubles dans les principaux solvants organiques. Sa présentation injectable sous forme de solution de propylène glycol est très douloureuse à l'injection et entraîne des veinites. De plus, sa lipophilie conduit à une distribution préférentielle au niveau des lipides et favorise le risque d'encéphalopathie arsenicale. Les objectifs de ce travail sont donc de réaliser une formulation acqueuse à base de cyclodextrine adaptée à l'injection intraveineuse et de limiter la distribution du mélarsoprol au niveau du système nerveux central par la réalisation des vecteurs nanoparticulaires. Cette étude décrit la mise au point et la caractérisation de nanosuspension et de complexe mélarsoprol/cyclodextrine, testés ensuite sur un modèle murin. Une étude préliminaire a permis de démontrer une activité cytotoxique du mélarsoprol sur des cellules leucémiques humaines (U937 et K562). Cette activité antileucémique a été conservée dans les deux formulations mises au point (nanosuspensions et complexes de cyclodextrines). Les résultats nous ont incités à tester ces nouvelles formulations galéniques de mélarsoprol in vivo. Ainsi, les nanosuspensions de mélarsoprol ont permis de réduire sa concentration au niveau cérébral. Cet avantage considérable est confirmé par une toxicité aigue plus faible que celle du mélarsoprol en solution organique (DL50 = 0. 25 mmol/kg vs 0. 11 mmol/kg). A l'inverse, le complexe hydroxypropyl-β-cyclodextrine/mélarsoprol a conduit à une augmentation considérable des concentrations cérébrales qui pourrait être mise à profit dans le traitement de la phase cérébrale de la trypanosomiase africaine.