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Dissertations / Theses on the topic 'Tryptophane hydroxylase'
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BOULARAND, SYLVIANE. "Etude du gene de la tryptophane hydroxylase humaine." Paris 7, 1994. http://www.theses.fr/1994PA077208.
Full textAbstract:
La tryptophane hydroxylase (tph) catalyse l'etape limitante de la voie de biosynthese de la serotonine. Elle est localisee principalement dans les noyaux serotonergiques, dans l'epiphyse et en peripherie, dans les plexus myenteriques et les cellules enterochromaffines. L'isolement des clones adnc codant pour la tryptophane hydroxylase humaine puis du gene correspondant a permis la comparaison de ces sequences avec celles obtenues dans d'autres especes et pour d'autres membres de la famille des hydroxylases d'acides amines aromatiques, a laquelle appartient la tph. La conservation des domaines catalytique et regulateur de l'enzyme, la localisation chromosomique (11q) et les relations phylogenetiques des membres de cette famille de gene ont ete precisees. Le gene tph humain est transcrit a partir d'un seul site d'initiation de transcription et comprend 13 exons dont deux ont ete caracterises comme exons alternatifs dans la region 5' non codante. La distribution tissulaire revele l'existence de quatre especes d'arnm tph, abondamment exprimes dans la glande pineale et les tumeurs carcinoides. La diversite moleculaire des arnm tph est restreinte a la region 5' non codante et resulte de la conservation d'une, deux ou trois regions introniques. Leur elimination, mecanisme peu frequent dans l'epiphyse et pratiquement inexistant dans les tumeurs carcinoides, generent une population d'arnm tph aux courtes regions 5' non codantes. Cette diversite des arnm tph pourrait introduire une possibilite de regulation supplementaire, au niveau traductionnel. Un fragment de 2 kb situee en amont de l'origine de transcription a ete inseree dans un vecteur d'expression et transfectee dans differents types cellulaires qui expriment ou non la tph. Cette construction est pourvue d'une forte activite transcriptionnelle, sans pour autant conferer la specificite d'expression tissulaire attendue. Enfin, une augmentation intracellulaire des taux d'ampc stimule fortement l'activite du promoteur tph et requiert un nouveau motif correspondant a une boite ccaat inversee
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Delort, Jacques. "Etude de l'expression de la tryptophane hydroxylase de rat." Paris 6, 1991. http://www.theses.fr/1991PA066091.
Full textAbstract:
Dans le systeme nerveux central, la serotonine (5-ht) est un neurotransmetteur implique dans certaines maladies neuropsychiatriques, tandis que dans la glande pineale, c'est un precurseur de l'hormone melatonine. La tryptophane hydroxylase (tph) catalyse l'etape limitante de l'anabolisme de la 5-ht. A l'aide de clones d'adn complementaires (adnc) d'arnm codant pour une tph de glande pineale de rat, nous avons etudie la structure des arnm tph. Pour ce faire, nous avons en particulier developpe une strategie de clonage qui permet d'isoler des adnc complets. Nous montrons l'existence de deux types d'extremite 5 et de trois sites de polyadenylation pour les arnm tph; six formes d'arnm tph, codant tous pour la meme enzyme, peuvent donc etre generes. Les arnm tph ont des stabilites et des efficacites de traduction differentes, ce qui suggere que leur diversite peut etre impliquee dans la regulation de l'expression de l'enzyme. Par ailleurs, la comparaison de l'expression de la tph dans la glande pineale et dans le raphe, qui contient l'essentiel des neurones 5-th du cerveau, montre qu'un anticorps anti-tph detecte des quantites de proteine equivalentes dans les deux tissus, tandis que les arnm tph sont tres abondants dans la glande et tres rares dans le raphe. En fait, la proteine majoritaire detectee dans le raphe est absente de la glande pineale; la sequence partielle de cette proteine, designee par p58, indique qu'elle derive d'un gene different de celui de la tph de glande pineale. Ces resultats suggerent qu'il existe plusieurs genes codant pour des enzymes tph, et que la p58 pourrait correspondre a une forme de tph specifiquement exprimee dans les neurones
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Salam, Soha. "Inhibition sélective de l'expression de la tryptophane hydroxylase 2 in vivo : étude de la fonction des neurones sérotoninergiques des noyaux du raphé chez les rongeurs." Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066580.
Full textAbstract:
La perturbation de la neurotransmission sérotoninergique est associée à des pathologies psychiatriques telles que la dépression et les troubles obsessionnels compulsifs. La détermination du rôle des neurones sérotoninergiques du raphé a été jusqu’à présent, essentiellement réalisée suite à des lésions, non spécifiques, toxiques ou détruisant les neurones. Dans le but de disséquer plus précisément le rôle d’une structure sérotoninergique particulière, nous avons développé une approche permettant d’inactiver une sous population de neurones sérotoninergiques sans les détruire. La stratégie consiste à inhiber l’expression de la tryptophane hydroxylase 2 (TPH2), enzyme neuronale de biosynthèse de la sérotonine, de manière sélective dans les neurones d’intérêt par la méthode d’interférence par l’ARN et à analyser les conséquences fonctionnelles de leur inactivation. Nous avons construit et produit un vecteur lentiviral exprimant un shARN, conservé chez le rat et la souris, capable d’inhiber efficacement l’expression de la TPH2 in vitro. L’efficacité de ce vecteur a été validée dans des cultures primaires de neurones sérotoninergiques. L’administration de ce vecteur in vivo dans le noyau du raphé dorsal (NRD) de souris et de rat entraîne une baisse importante des niveaux de sérotonine dans les structures cibles : cortex frontal et striatum. Les conséquences d’un déficit de synthèse de sérotonine cérébrale sur le comportement de type « anxio-dépressif » et sur la réponse à un stress ont été analysées dans les deux espèces. Nos premiers résultats suggèrent que l’inhibition de l’expression de la TPH2 dans le NRD, a un effet sur l’activité locomotrice spontanée chez la souris.
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Fligny, Cécile. "Invalidation du gène TPH1 chez la souris : rôle de la sérotonine circulante et implication de la sérotonine maternelle dans la fonction cardiaque." Paris 6, 2007. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00184157.
Full textAbstract:
La sérotonine (5-HT) participe à de multiples fonctions dans l’organisme, selon les tissus dans lesquels elle est présente (système nerveux central, glande pinéale, intestins, sang) et le stade de développement (chez l’embryon puis chez l’adulte). A la périphérie, la 5-HT est stockée majoritairement dans les plaquettes sanguines. Elle participe à la régulation de l’hémostase, des fonctions cardiaques ou de la motilité gastro-intestinale. L’enzyme limitante de la voie de biosynthèse de la sérotonine est la tryptophane hydroxylase (TPH). Pour préciser le rôle de la sérotonine in vivo, l’invalidation constitutive du gène Tph par recombinaison homologue chez la souris a été réalisée au laboratoire. Cette approche nous a permis de montrer l’existence d’un second gène Tph, nommé Tph2, dont l’expression est spécifiquement neuronale. Le gène Tph1, non neuronal, pourvoit à la production de la quasi-totalité de la sérotonine circulante. Les souris Tph1-/-, avec un taux de 5-HT réduit uniquement à la périphérie, développent à l’âge adulte une cardiomyopathie dilatée (CMD), causée par un défaut de la commande électrique cardiaque, ainsi que de la réponse mécanique du myocarde. Les souris Tph1-/- n’ont aucune réserve contractile et sont incapables de répondre à une stimulation adrénergique qui sollicite le cœur. Le faible taux de 5-HT circulante entraîne une augmentation de l’expression du récepteur 5-HT2B et du transporteur de la 5-HT SERT au niveau cardiaque. L’âge d’apparition et la cinétique de progression de la CMD observée chez la souris Tph1-/- adulte dépendent i) de leur taux individuel de sérotonine plasmatique ii) de leur fond génétique et iii) du génotype de leur mère.
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Poncet, Ludovic. "L'acclimatation à l'hypoxie de longue durée chez le rat : aspects neurochimiques et chronobiologiques." Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T071.
Full text
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Thévenot, Etienne. "Mutagenèse conditionnelle dans le système sérotoninergique central de la souris par transfert viral de la recombinase Cre." Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066318.
Full text
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Darmon, Michèle. "La tryptophane hydroxylase de rat : isolement de clones adnc et etude de l'expression du gene." Paris 7, 1990. http://www.theses.fr/1990PA077027.
Full textAbstract:
L'ensemble des resultats presentes dans cette these concerne l'etude de la tryptophane hydroxylase (tph) au niveau moleculaire, enzyme qui catalyse l'etape limitante de la voie de synthese de la serotonine. Deux clones adnc, correspondant aux deux arnm tph exprimes dans la glande pineale, ont ete isoles a partir d'une banque d'adnc de glande pineale de rat. Ces deux clones possedent la meme sequence codante (darmon et coll. , febs lett. , 1986, 206, 43-46, et darmon et coll. , 1988, j. Neurochem. 51, 312-316). Les diversites de sequence 5 et 3 non codantes proviennent de l'utilisation de deux promoteurs et de trois sites de polyadenylation. L'etude de l'expression du gene tph dans la glande pineale et le raphe, au niveau de la proteine et de l'arnm montrent que le meme gene est exprime dans ces deux tissus, bien que le rapport arn tph/proteine tph soit 450 fois plus faible dans le raphe que dans la glande pineale (dumas et coll. , 1989, j. Neuroscience res. , 24, 537-547). Cette difference de rapport arn tph/proteine tph pourrait etre expliquee par une regulation traductionnelle des arns tph. Enfin, deux arnm tph sont egalement exprimes dans les tumeurs carcinoides a serotonine de mastomys natalensis (ganem et coll. , 1989, biogenic amines 6, 495-511)
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Besançon, Roger. "Régulation de l'expression du gène de la tryptophane hydroxylase dans la glande pinéale de rat : rôle de l'innervation sympathique." Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T152.
Full text
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Raison, Sylvie. "Expression de la tryptophane hydroxylase dans les noyaux du raphé ponto-mésencéphalique du rat adulte : modèles lésionnel, pharmacologiques et physiologique." Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T204.
Full text
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Malek, Zeina Pévet Paul. "Régulation circadienne de la tryptophane hydroxylase dans les neurones sérotoninergiques du Raphé dorsal et médian chez le Rat." Strasbourg : Université Louis Pasteur, 2007. http://eprints-scd-ulp.u-strasbg.fr:8080/772/01/malek2007.pdf.
Full text
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Malek, Zeina. "Régulation circadienne de la tryptophane hydroxylase dans les neurones sérotoninergiques du Raphé dorsal et médian chez le Rat." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2007/MALEK_Zeina_2007.pdf.
Full textAbstract:
Chez les mammifères, les rythmes biologiques sont générés par une horloge circadienne située dans les noyaux suprachiasmatiques (SCN). Cette horloge reçoit une innervation sérotoninergique (5-HT) issue des noyaux du Raphé médian (RM) et dorsal (RD). Si l’implication de la 5-HT dans la synchronisation photique et non photique des rythmes biologiques est bien établie, la régulation de sa synthèse sur une échelle circadienne demeure peu documentée. La tryptophane hydroxylase (TPH) qui catalyse l’étape limitante de la synthèse de 5-HT est un paramètre clé dans la régulation de la synthèse de ce neurotransmetteur. L’ARNm de la TPH2 et la protéine TPH présentent des variations nycthémérales de leurs niveaux d’expression et leurs profils rythmiques sont maintenus en obscurité constante, permettant de suggérer l’existence d’une régulation circadienne de la synthèse de 5-HT au sein des neurones du RM et du RD. Cette synthèse circadienne est sous le contrôle de l’horloge principale via un ou plusieurs médiateurs. Parmi les nombreuses sorties des SCN, nous avons considéré le rôle joué par deux messagers rythmiques: la sécrétion de corticostérone et l’activité locomotrice. L’expression rythmique du gène tph2 est directement contrôlée par la sécrétion journalière de corticostérone ; l’ablation des glandes surrénales induit une suppression de la rythmicité de l’ARNm de la TPH2 et la restauration artificielle du pic nocturne de corticostérone après surrénalectomie rétablit un profil rythmique de cet ARNm. D’autre part, l’activité locomotrice induite par un accès à une roue modifie les niveaux d’expression du gène tph2, aussi bien chez des Rats témoins que des Rats surrénalectomisés. En conclusion, le fonctionnement circadien des neurones sérotoninergiques est contrôlé par l’horloge principale via au moins deux sorties rythmiques, l’une endocrine et l’autre comportementale. La rétroaction de ces deux messagers sur les SCN pourrait s’effectuer via les neurones sérotoninergiques du RD et du RMBiological rhythms are generated by the endogenous pacemaker located within the hypothalamic suprachiasmatic nuclei (SCN). The serotonergic (5-HT) input to the SCN originates from two distinct serotonergic pathways: the first arising from the median raphe nucleus (MR) and the second from the dorsal raphe nucleus (DR). Tryptophan hydroxylase (TPH), the first and rate-limiting enzyme in the biosynthesis pathway of 5-HT, is expressed in the serotonergic neurons and thereby considered as a marker of 5-HT synthesis as its amount and activity reflect the intraneuronal levels of the neurotransmitter. We have demonstrated that TPH protein and TPH2 mRNA levels display circadian variations in both MR and DR. These patterns suggest a circadian synthesis of serotonin which is under the control of the master clock. The SCN are known to distribute circadian messages via neural, endocrine and behavioral outputs. Among these outputs, we examined the involvement of corticosterone daily surge and locomotor activity upon TPH2 mRNA rhythmicity. In the absence of adrenals, a complete suppression of TPH2 mRNA rhythm was observed in MR and DR. The restoration of corticosterone daily variations in adrenalectomized rats induced a TPH2 mRNA rhythmic pattern de novo, indicating that TPH2 mRNA rhythm is dependent upon daily fluctuations of glucocorticoids. Enhanced voluntary locomotor activity increased the level of TPH2 mRNA in both Raphe nuclei of control rats and was able to restore significant variation of TPH2 mRNA in adrenalectomized rats. In conclusion, both endocrine and behavioral cues can modulate tph2 expression: corticosterone surge acts as a rhythmic cue that induces the rhythmic expression of tph2 in the Raphe neurons and long-term exercise modulates the expression levels of this gene. Thus, the 5-HT neurons are a target for both endocrine and behavioral circadian cues and the 5-HT input to the SCN might feedback and influence the functioning of the clock itself
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Nexon, Laurent. "Régulation photopériodique du fonctionnement journalier des neurones sérotoninergiques du raphé dorsal et médian chez le hamster doré." Strasbourg, 2009. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2009/NEXON_Laurent_2009.pdf.
Full textAbstract:
Chez les mammifères, la sérotonine (5-HT) intervient dans la régulation de paramètres physiologiques et comportementaux contrôlés par l’horloge circadienne et variant avec les saisons. Nous avons cherché à déterminer si la longueur du jour/24h (photopériode) influence le fonctionnement des neurones 5-HT du raphé chez une espèce photopériodique, le hamster doré. Une étude sur 24h de plusieurs paramètres sérotoninergiques chez deux groupes de hamsters placés en photopériode longue et courte a montré que la photopériode modifie la régulation journalière de la synthèse de 5-HT. Dans une deuxième partie, nous avons montré que le message photopériodique est délivré aux cellules 5-HT depuis l’horloge par voie hormonale, par l’intermédiaire des glucocorticoïdes (cortisol et corticostérone) et de la testostérone. Ces résultats montrent pour la première fois que le message photopériodique peut être transmis par l’intermédiaire des glucocorticoïdes, hormones ubiquitairesIn mammals, serotonin (5-HT) is implicated in the regulation of circadian clock-controlled physiological and behavioral parameters which vary with seasons. We sought to determine whether daylength (photoperiod) could influence the functioning of 5-HT neurons in the raphé of a seasonal species, the Syrian hamster. A 24h-hour study of two groups of hamsters, in long and short photoperiod, has shown that photoperiod modifies the daily regulation of 5-HT synthesis. In a second part, we have shown that the photoperiodic message is delivered to 5-HT cells from the clock by hormonal route, via glucocorticoids (corticosterone and cortisol) and testosterone. These results show for the first time that the photoperiodic message can be delivered by the ubiquitous hormones glucocorticoids
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Courtet, Philippe. "Génétique moléculaire des conduites suicidaires." Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON1T025.
Full text
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DUMAS, MILNE EDWARDS JEAN-BAPTISTE, and F. LACROUTE. "Le clonage des adnc complets : difficultes, perspectives nouvelles. apports pour l'etude de la regulation de l'expression de la tryptophane hydroxylase de rat." Paris 6, 1993. http://www.theses.fr/1993PA066359.
Full textAbstract:
La tryptophane hydroxylase est une enzyme catalysant l'etape limitante de la synthese de la serotonine. Le clonage, chez le rat, des adn complementaires correspondant au messager codant cette enzyme avait mis en evidence la presence de deux messagers differents par leurs extremites 5' non traduites. Compte tenu de l'abondance de l'une des formes il est impossible de l'isoler en utilisant les methodologies existantes. Nous avons developpe une nouvelle strategie de clonage basee sur la ligature d'un oligonucleotide a l'extremite 3' des adn complementaires ce qui facilite leur isolement par amplification en chaine in vitro. Ce procede a ete brevete. Des strategies nouvelles permettant d'obtenir des adnc complets ont ete testees et sont encore en cours d'elaboration. En particulier nous experimentons une methode pour etiqueter directement l'extremite 5' des arnm apres leur decoiffage. Les arnm tph, en plus des deux extremites 5' ont 3 extremites 3' pour une meme partie codante. Pour determiner l'influence de ces differentes sequences sur la traductibilite et la stabilite des messagers, nous avons construits et exprimes in vitro les 6 formes d'arnm
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Hatia, Sarah. "Etude des souris invalidées pour le gène Tph1 : implication de la sérotonine dans l'érythropoïèse." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00630418.
Full textAbstract:
L'érythropoïèse est le processus de formation des globules rouges (GR) ayant lieu principalement dans la moelle osseuse. Il débute par l'engagement de cellules souches hématopoïétiques vers la lignée érythroïde, qui donnent lieu à des progéniteurs, puis à des précurseurs érythroïdes. Des changements morphologiques accompagnent la différenciation érythroïde, incluant une réduction de la taille des cellules, l'acquisition d'hémoglobine et finalement, l'expulsion du noyau qui survient au stade réticulocytes. Ces réticulocytes sont à l'origine des GR retrouvés dans la circulation sanguine. L'anémie est définie par une diminution de la teneur en hémoglobine dans le sang et peut être causée par une diminution de la production de GR, ou par une augmentation de leur destruction. La sérotonine (5-HT) est depuis longtemps connue comme un neurotransmetteur dans le système nerveux central (SNC), où elle est impliquée dans de nombreuses fonctions. Sa disponibilité dépend de l'expression de la tryptophane hydroxylase (TPH), dont une étude récente a révélé l'existence de deux isoformes, la TPH2 exprimée dans le SNC et la TPH1 en périphérie. Cette découverte a ravivé l'intérêt d'étudier les fonctions potentielles de la 5-HT en dehors du SNC. De plus, des rôles non suspectés de la 5-HT dans de nombreux systèmes physiologiques en périphérie ont été révélés par la caractérisation du modèle murin KO pour la Tph1 (Tph1-/-). Dans ce manuscrit, nous présentons des données in vivo, montrant que les souris Tph1-/- présentent une érythropoïèse inefficace. Le défaut majeur survient dans la moelle osseuse, où l'absence de 5-HT altère la progression des précurseurs érythroïdes, qui expriment les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2B, vers la différenciation terminale. Ces précurseurs expriment également la Tph1, suggérant une synthèse locale de 5-HT. De plus, des cultures in vitro nous ont permis de démontrer l'action directe de la 5-HT sur les précurseurs érythroïdes, par l'ajout de 5-HT qui augmente la capacité proliférative des cellules issues des souris sauvages et mutées. D'autre part, les GR issus des souris Tph1-/- sont plus sensibles à la phagocytose par les macrophages et ont une durée de vie significativement réduite par rapport à des GR sauvages. Cette dégradation augmentée des GR associée à l'érythropoïèse inefficace dans la moelle osseuse, conduisent à un phénotype d'anémie macrocytaire des souris Tph1-/-. Lorsqu'elles vieillissent, les souris développent une splénomégalie, due à une érythropoïèse accrue dans la rate. L'ensemble de nos résultats démontre que la 5-HT est un facteur clef dans la production et la survie des GR.
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Rouzaud, Charlotte. "Système sérotoninergique et cœur : aspect fondamentaux et modifications dans la cardiopathie du rétrécissement aortique chez l'homme." Toulouse 3, 2013. http://www.theses.fr/2013TOU30337.
Full textAbstract:
La sérotonine est une monoamine biogène, largement décrite et étudiée pour sa synthèse et ses effets au niveau du système nerveux central (SNC). Elle est synthétisée en deux étapes enzymatiques grâce à une hydroxylase du tryptophane (Tph) et la décarboxylase des acides aminés aromatiques (LAAD). Au sein du SNC, l'enzyme présente est la Tph2; en périphérie, la sérotonine est synthétisée massivement au niveau des cellules entérochromaffines intestinales par la Tph1, puis elle est stockée dans les granules plaquettaires. De récents travaux ont montré que cette sérotonine n'avait pas uniquement ces deux lieux de synthèse mais également, les deux enzymes ont été retrouvées dans d'autre type tissulaire comme l'os et le poumon. La première partie de ce travail a été la mise en évidence d'une synthèse intracardiaque de sérotonine. Par des approches in vitro et in vivo nous avons montré la présence de la LAAD dans l'endothélium vasculaire cardiaque et son rôle dans la synthèse locale de sérotonine. Le taux de sérotonine synthétisée de novo dans le tissu cardiaque aurait un rôle dans la phosphorylation d'une synthétase de l'oxyde nitrique (NOS) et dans la libération de NO, puissant agent vasodilatateur. Par conséquent, la LAAD endothéliale et la sérotonine cardiaque sembleraient avoir un rôle dans la régulation physiologique de la fonction cardiaque. La deuxième partie de ce travail a consisté à étudier le rôle et l'influence de la sérotonine dans l'hypertrophie cardiaque par surcharge de pression ventriculaire chez le rongeur grâce au modèle de constriction de l'aorte transverse (TAC), et chez l'Homme dans la pathologie du rétrécissement aortique (RAo). * Les expérimentations animales ont été menées chez des souris génétiquement invalidées pour la Tph1. Ces animaux, déficients en sérotonine circulante libre et plaquettaire, ont subi une TAC et l'obstacle à l'éjection du sang a provoqué une surcharge ventriculaire gauche et une hypertrophie cardiaque. Les mesures des paramètres fonctionnels, réalisées par échocardiographie, analyse morphométrique, moléculaire et histologique ont montré que la TAC provoque une hypertrophie chez les souris Tph1-/- comme chez les souris sauvages. Cependant, l'hypertrophie évolue vers une cardiopathie dilatative chez les souris Tph1-/-. Ce phénomène, ainsi que la fibrose du muscle cardiaque, peuvent être prévenus lorsque les souris Tph1-/- sont supplémentées par le précurseur de la sérotonine, le 5-HTP. Ces données indiquent que la sérotonine ou son précurseur aurait un rôle dans l'hypertrophie adaptative compensatoire protectrice et limiterait l'évolution vers la cardiomyopathie pathologique. * Le RAo est la valvulopathie la plus fréquente chez l'Homme adulte et à fortiori chez la personne âgée. Cette pathologie met en place des phénomènes de fibrose et de calcification de la valve aortique ce qui constitue un obstacle à l'éjection du sang par le ventricule gauche, le plus souvent l'issue est l'insuffisance cardiaque. La dernière partie de ce manuscrit présente les résultats de la recherche biomédicale SERAOPI. Dans cette étude, 15 volontaires sains et 30 patients atteints de RAo de sévérité variable, ont été inclus. Une échocardiographie et des dosages des taux de sérotonine plasmatique artériel radial et aortique pour les patients subissant une coronarographie ainsi que le produit de dégradation de la sérotonine, le 5Hydroxy Indole Acétique Acide (5HIAA) ont été réalisés. Il a également était mesuré les degrés d'activation des plaquettes pour mettre en relation la sérotonine et signer éventuellement l'origine plaquettaire. Les résultats ont démontré que l'activation plaquettaire ainsi que la sérotonine et la 5HIAA plasmatiques ont des niveaux augmentés dans la pathologie du RAo. L'ensemble de ces résultats suggère que la sérotonine, relarguée en partie par les plaquettes et/ou produite par l'endothélium coronarien, participe à la régulation de la fonction cardiaque en situation physiologique et dans l'hypertrophie cardiaque par surcharge de pression ventriculaireSerotonin (HT) is a biogenic monoamine, widely described and studied for its central nervous system (CNS) synthesis and effects. 5HT is synthesized in two steps enzymatic through a tryptophan hydroxylase (Tph) and an aromatic amino acids decarboxylase (LAAD). At the periphery, serotonin is massively synthesized by intestinal enterochromaffin cells by the Tph1, and then 5HT is stored in granules platelet. Recent works have shown that the serotonin has not only these two places of synthesis, enzymes can be isolated in another type of tissue as lung or bone. The first part of this work has been highlighting a 5HT intracardiac synthesis. "In vitro" and "in vivo" approaches showed the presence of the LAAD enzyme in cardiac vascular endothelium and its 5HT local production. Synthesized "de novo" in cardiac tissue, 5HT has a role of synthase nitric oxide (NOS) phosphorylation and a release of NO, powerful vasodilator agent. The cardiac endothelial LAAD and 5HT would appear to have a role in cardiac physiology. The second part of this work was to study the role and the influence of serotonin in cardiac hypertrophy by ventricular pressure overload in the rodent model of transverse aortic constriction (TAC) and in Human in the aortic stenosis pathology (AS). Animal experiments have been conducted in mice Knock Out for the Tph1. These animals, with low circulating free and platelet serotonin, suffered a TAC and developed a left ventricular overload and cardiac hypertrophy. The measure of the functional parameters, by echocardiography, morphometric analysis, molecular and histological approaches showed that the TAC causes hypertrophy in mice Tph1-/-as in wild mice. However, hypertrophy progresses to dilatative cardiomyopathy disease in mice Tph1-/-. This watching, and heart fibrosis, can be prevented when mice Tph1-/ - are supplemented by the serotonin precursor, 5 - Hydroxy Tryptophane (5HTP). These data indicate that serotonin, or its precursor would have a role in adaptive compensatory protective hypertrophy and seems to limit a pathological cardiomyopathy evolution. AS is the commonest valvular disease in Human adult and in the elderly person. This pathology shows fibrosis and calcification of the aortic valve which is an obstacle to blood ventricle ejection, frequently heart chronic failure is the issue. The last part of this manuscript presents the results of biomedical research SERAOPI. In this study, 15 healthy volunteers (without cardiac, depressive and platelet pathology, more than 50 years old and without medicine that change serotonin level) and 30 patients with different AS severity (with AS but without coronary, depressive and platelet desease, more than 50 years old and without medicine that change serotonin level) were included for echocardiography, aortic and radial arterial plasma serotonin levels assay, as the serotonin degradation product, the 5 Hydroxy Indole Acetic Acid (5HIAA). Platelets activation degrees also were measured to probably sign serotonin origin. It would seem that plasmatic serotonin and the 5HIAA increase in the RAo pathology as platelet activation, and in proportion to the aortic stenosis valve severity. These results suggest that plasma 5HT coming from circulating platelet or neo-synthesized in cardiac tissue appears to be involved in cardiac physiology and cardiac hypertrophic pathology due to ventricular overload
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EHRET-FREUDENREICH, MIREILLE. "Etudes de la regulation de la synthese de la serotonine dans divers modeles chez l'animal : aspects transcriptionnels, post-transcriptionnels et post-traductionnels de la regulation de l'expression de la tryptophane hydroxylase." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1994. http://www.theses.fr/1994STR13013.
Full textAbstract:
La serotonine possede un role modulateur important dans un grand nombre de processus neurophysiopathologiques. Dans ce contexte, la connaissance des phenomenes moleculaires regulant sa synthese apparait fondamentale. Notre present travail porte sur l'etude de la regulation de l'activite et de l'expression de la tryptophane hydroxylase, l'enzyme limitante de la voie biosynthetique de l'amine. Dans un premier temps, dans le but d'acquerir les outils necessaires a ces etudes, nous avons produit un immunserum polyclonal specifique dirige contre l'enzyme de cerveau de rat, qui a permis la localisation et la quantification de l'enzyme ainsi que le clonage de l'adn complementaire de ses messagers specifiques. Par la suite, nous avons montre l'heterogeneite des niveaux d'activite de l'enzyme dans differents modeles et decrit le substratum moleculaire de certains de ces mecanismes: dans la glande pineale nous avons montre que son activite est soumise a des fluctuations circadiennes que nous avons pu attribuer a la modulation nycthemerale du niveau de synthese de l'enzyme. Cette synthese est sous le controle des taux intracellulaires d'amp cyclique via des mecanismes transcriptionnels, post-transcriptionnels et/ou traductionnels; in vitro, nous avons montre que des modifications post-traductionnelles interviennent pour reguler son activite et que l'enzyme purifie est un substrat pour les phosphorylations ca#2#+/calmoduline, amp cyclique et ca#2#+/phospholipides dependantes. La premiere de ces phosphorylations regule directement l'activite de l'enzyme. La connaissance de ces mecanismes de regulation constitue une cle pour la comprehension des phenomenes d'adaptation de l'activite serotoninergique
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Jiang, George Chih-Thai. "Structure and function of tryptophan hydroxylase /." Connect to electronic thesis, 2003. http://dspace.zsr.wfu.edu/jspui/handle/10339/192.
Full textAbstract:
Thesis (M. S.)--Wake Forest University Graduate School of Arts and Sciences, Molecular Genetics Program, May 2003.Kent E. Vrana, advisor. Includes curriculum vita. Includes bibliographical references.
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Remes, Lenicov Federico. "Transcriptional regulation of tryptophan hydroxylase-2." Thesis, University of Ottawa (Canada), 2006. http://hdl.handle.net/10393/27413.
Full textAbstract:
Dysregulation of serotonergic neurotransmission is a contributing cause of numerous pathologies. In the brain, the enzyme catalyzing the rate-limiting step in serotonin biosynthesis and thus controlling serotonin levels is tryptophan hydroxylase-2 (TPH2). The objective of this project is to study the regulation of TPH2 transcription by characterizing its promoter region.
Study of the 5' flanking region of the human TPH2 gene by means of reporter gene assays resulted in the finding of a core promoter and a repressing element between positions -179 and -88 relative to the transcription start site. In addition, the TPH2 promoter could be activated by Ca++ mobilization in a cell-line model of serotonergic neurons, but not in other cell lines. In agreement, Ca++ mobilization in this model also induced endogenous transcription of TPH2.
This work is the first one to identify the promoter region of the TPH2 gene and to report its activity-dependent regulation of transcription.
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MATHIAU, PIERRETTE. "Les noyaux du raphe innervent-ils les vaisseaux cerebraux? donnees histologiques et biochimiques montrant la presence de nerfs immunoreactifs a la tryptophane hydroxylase et l'absence de nerfs contenant ou synthetisant de la serotonine. Implications possibles dans les cephelees." Paris 6, 1992. http://www.theses.fr/1992PA066558.
Full textAbstract:
Il est probable que la 5-hydroxytryptamine (serotonine, 5-ht) soit impliquee dans le controle de la circulation sanguine cerebrale normale ou pathologique (migraine). Il s'agit en effet d'un agent puissamment vasoactif et algogene. La presence de 5-ht au sein de fibres nerveuses cerebrovasculaires est cependant tres debattue, de meme que l'existence de projections directes de neurones serotoninergiques des noyaux du raphe sur les vaisseaux sanguins des meninges. Nous avons montre, par tracage anterograde, qu'il n'existe pas de voie nerveuse directe entre le noyau du raphe dorsal et les vaisseaux des meninges. De plus l'expression specifiquement peripherique d'un filament intermediaire, la peripherine nous a permis de caracteriser l'ensemble des nerfs cerebrovasculaires comme appartenant aux systemes nerveux autonome et sensoriel. Toutes les fibres nerveuses vasculaires contiennent en effet cette proteine alors que celle-ci n'est pas exprimee par les neurones des noyaux du systeme nerveux central. Par ailleurs nous confirmons que, normalement, les arteres meningees ne contiennent pas de fibres nerveuses immunoreactives a la serotonine. Paradoxalement, ces arteres, comme les arteres femorales, renferment un riche plexus nerveux immunoreactif a la tryptophane hydroxylase (tph, enzyme limitante de la synthese de la serotonine). Ce paradoxe n'est cependant qu'apparent puisque l'analyse biochimique de l'activite de cette enzyme dans ces vaisseaux prealablement incubes in vitro en presence d'un exces de tryptophane revele que son activite n'est pas significative. Nous concluons donc que les vaisseaux sanguins des meninges ne contiennent pas de fibres nerveuses d'origine centrale et, plus generalement, de fibres synthetisant normalement de la 5-ht. De la tph inactive semble cependant presente dans une innervation peripherique, probablement sympathique. Il est possible que, dans certaines conditions physiologiques ou pathologiques comme les cephalees, cette tph soit activee, permettant une production transitoire de 5-ht
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Hill, Suzanne Deborah. "Cloning, expression and partial characterization of tryptophan hydroxylase in Caenorhabditis elegans." Thesis, McGill University, 1998. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=21566.
Full textAbstract:
In helminths, including the free-living nematode, Caenorhabditis elegans, serotonin (5-HT) acts as an important neuroactive agent and is associated with carbohydrate metabolism, glucouse utilization, motility, feeding and reproductive behaviour. In mammals and other organisms, 5-HT is synthesized through the action of tryptophan hydroxylase (TPH). TPH is the rate limiting enzyme in the biosynthesis of 5-HT, and as such sets the pace for the formation of 5-HT. TPH is a member of a family of enzymes that hydroxylate aromatic amino acids and have an absolute requirement for the pterin cofactor, tetrahydrobiopterin (BH4). It is unknown if this same enzyme catalyzes the synthesis of 5-HT in C. elegans and other helminths.Based on sequence information from the C. elegans Genome Data Base and RT-PCR, we have cloned a full-length C. elegans TPH cDNA (CeTPH) that shows high homology to mammalian TPH. The predicted coding sequence of CeTPH was subcloned into the prokaryotic expression vector, pET-15b, and the resulting construct was introduced into E. coli (BL21 DE3 pLys strain) for IPTG-inducible expression of CeTPH protein. Results show that CeTPH expressed in E. coli has TPH activity and also shows an absolute requirement for the cofactor, BH4, just as shown previously for the mammalian enzyme. It has been well established that 5-HT is present and is biologically active in the tissues of C. elegans. By way of characterizing furthur CeTPH, we examined the localization of TPH in whole mounts of C. elegans by immunofluoresence using a polyclonal antibody against TPH.
Taken together, the results of this thesis characterize at the structural, functional and in situ levels one of the most primitive forms of TPH enzyme ever cloned.
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Hill, Suzanne Deborah. "Cloning, expression and partial characterization of tryptophan hydroxylase in Caenorhabditis elegans." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape7/PQDD_0022/MQ50788.pdf.
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Hamdan, Fadi F. "Serotonin biosynthesis and receptors in helminths." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0035/NQ64571.pdf.
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Jensen, Gregory. "The Role of Serotonin (5-HT) in Regulating the Hypoxic Hyperventilatory Response of Larval Zebrafish." Thesis, Université d'Ottawa / University of Ottawa, 2016. http://hdl.handle.net/10393/35196.
Full textAbstract:
Serotonin (5-HT) containing neuroepithelial cells (NECs) are O2 sensitive chemoreceptors found throughout the skin of larval zebrafish (Danio rerio). Zebrafish larvae are sensitive to changes in ambient PO2 as early as 2 days post fertilisation (dpf) and hyperventilate in response to hypoxia beginning at 3 dpf. Tryptophan hydroxylase (tph) is the rate-limiting enzyme in 5-HT synthesis; three tph paralogs are present in zebrafish (tph1a, tph1b and tph2). Although 5-HT has been implicated as a key neurotransmitter mediating hypoxic hyperventilation, it has not been possible to discern the role of 5-HT specifically contained within the NECs in promoting hypoxic hyperventilation. The purpose of this study was to determine the role of NEC 5-HT in regulating the hypoxic ventilatory response in larval zebrafish. It was hypothesised that 5-HT is a key neurotransmitter released from NECs which contributes to hypoxic hyperventilation. Immunohistochemistry was used to determine the distribution of tph paralogs and their role in 5-HT production in NECs. Tph1a was present in NECs and nerves innervating NECs. Exposure to the non-selective tph inhibitor, para-chlorophenylalanine (pCPA), or translational gene knockdown of tph1a, diminished 5-HT expression within NECs. Exposure to acute hypoxia (PO2 = 30 mmHg) revealed a blunted hypoxic ventilatory response (reduced breathing frequency) in fish exhibiting depleted 5-HT in NECs. The hypoxic hyperventilatory response was rescued with application of 5-HT. The results of these experiments demonstrate that tph1a is responsible for 5-HT production in NECs of larval zebrafish, and that 5-HT released from NECs is involved in establishing their hypoxic hyperventilatory response.
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Mosienko, Valentina. "Behavioral, neuronal, and development consequences of genetically decreased tryptophan hydroxylase 2 activity." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2014. http://dx.doi.org/10.18452/16885.
Full textAbstract:
Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) ist ein wichtiger Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS). Seine Biosynthese erfolgt unter Beteiligung des Enzyms Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2). Polymorphismen im TPH2 Gen beim Menschen sind Risikofaktoren bei der Entstehung von Depressionen und Angstverhalten. Die gängigsten Antidepressiva und Anxiolytika wirken auf das Serotonin System. Unklar ist, ob das komplette oder teilweise Fehlen von Serotonin im Gehirn zu Entwicklungsstörungen und neurochemischen oder psychologischen Veränderungen führt. In dieser Arbeit werden Mauslinien mit unterschiedlichen TPH2 Aktivitäten im ZNS verglichen und der Einfluss verringerter 5-HT Konzentrationen auf Entwicklung und Verhalten der Tiere untersucht. Zentrales Serotonin ist nur für die postnatale Entwicklung notwendig. Das verzögerte Wachstum von Tph2-/- Tieren ist nicht auf eine Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse oder auf metabolische Veränderungen zurückzuführen, sondern kann aus verringerter Vokalisation im Ultraschallbereich resultieren. Tph2-/- Mäuse wurden mit generierten Mausmodellen mit niedriger TPH2 Aktivität vergleichen. Die Ergebnisse zeigen, dass 20% weniger zentrales Serotonin nicht ausreichen, um Depression oder Angst-Verhalten herbeizuführen. Möglicherweise greifen kompensatorische Mechanismen wie ein verringerter Serotoninmetabolismus oder eine gesteigerte 5-HT1A-Rezeptorsensitivität. Der komplette Verlust von Serotonin im Gehirn führt zu einem starken depressiven und weniger ängstlich Verhalten, mit erhöhter Aggression - ohne Veränderung in Aktivität, Geruchsinn, Gedächnis und adulter Neurogenese. Fluoxetine Behandlung von Tph2-defizienten Mäusen zeigte einen Serotonin-unabhängigen Effekt dieses Antodepressivums auf Angst-Verhalten und Depression. Fluoxeine reduzieren den Serotoningehalt im Gehirn von Mäusen mit geringen TPH2-Aktivität, was zeigt, dass TPH-Aktivität die Effizienz von Serotonin beeinflussenAntidepressiva bestimmen,Serotonin (5-HT) is a major neurotransmitter in the brain biosynthesis of which is initiated by tryptophan hydroxylase 2 (TPH2). Polymorphisms in the TPH2 gene are suggested as risk factors associated with depression and anxiety in humans. Furthermore, the most frequently prescribed antidepressants and anxiolytics target the serotonergic system. However, the question whether a complete ablation or partial reduction in brain serotonin leads to the developmental, neurochemical, or psychological abnormalities remains unresolved. In this study, I took advantage of mouse lines with various degree of decrease in TPH2 activity in order to dissect the impact of 5-HT loss on development, brain neurochemistry and behavior. Using Tph2-deficient mice I showed that central serotonin is essential for normal postnatal, but not prenatal development. Growth retardation of Tph2-/- mice was not a result of a disruption of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis, metabolic abnormalities, or impaired thermoregulation, but could result from reduced ultrasonic vocalization. I tested Tph2-/- mice along with other newly generated mouse models with partial TPH2 reduction, and showed that 20% reduction in central serotonin is not enough to cause changes in anxiety- and depression-like behaviors most likely due to compensatory mechanisms including reduced serotonin metabolism and increased 5-HT1A receptor sensitivity. However, complete loss of central serotonin leads to a depression-like phenotype, reduced anxiety-like behavior, and exaggerated aggression, but no differences in activity, olfaction, memory, and adult neurogenesis. Fluoxetine treatment of Tph2-/- mice revealed serotonin-independent action of this antidepressant on anxiety- and depression-like behavior. Furthermore, fluoxetine drastically reduced the brain 5-HT content in mice with low TPH2 activity indicating that TPH2 activity may determine the efficiency of antidepressants targeting the serotonergic system.
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Wang, Zuhao, and 汪祖昊. "Mechanistic study of circadian rhythms of tryptophan hydroxylase and serotonin receptors involved in acupuncture-induced analgesia." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2011. http://hub.hku.hk/bib/B46937031.
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Ekwall, Olov. "Pteridine dependent hydroxylases as autoantigens in autoimmune polyendocrine syndrome type 1." Doctoral thesis, Uppsala : Acta Universitatis Upsaliensis : Univ.-bibl. [distributör], 2001. http://publications.uu.se/theses/91-554-4941-7/.
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Pierre, Constance. "Conséquences fonctionnelles, comportementales et adaptatives d'une mutation de la MAO (MonoAmine Oxydase) chez le poisson cavernicole aveugle Astyanax mexicanus. A Mutation in Monoamine Oxidase (MAO) Affects the Evolution of Stress Behavior in the Blind Cavefish Astyanax Mexicanus." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASS084.
Full textAbstract:
Le neurotransmetteur sérotonine contrôle une grande variété de mécanismes physiologiques et comportementaux. Chez les humains, les mutations qui affectent la monoamine oxydase (MAO), l’enzyme qui dégrade la sérotonine, sont hautement délétères. Pourtant, le morphotype cavernicole aveugle de l’espèce Astyanax mexicanus (téléostéens) porte une mutation (P106L) induisant une perte de fonction partielle de cette enzyme, et semble prospérer dans son habitat souterrain naturel. Cette thèse décrit les effets de cette mutation, depuis l’échelle moléculaire à l’échelle des populations, afin de mieux cerner sa contribution à l’évolution des traits neuro-comportementaux du poisson cavernicole lors de son adaptation au milieu souterrain.Dans une première publication, nous avons établi 4 lignées de poissons, correspondant aux deux morphotypes de l’espèce Astyanax mexicanus (poisson cavernicole et poisson vivant en surface), chacun porteur ou non de la mutation P106L. La mutation P106L affecte le stress en augmentant l’amplitude de la réponse aigue au stress, tout en diminuant l’anxiété. Nous avons aussi étudié la distribution des allèles mutés dans les populations naturelles au Mexique et trouvé que l’allèle mutant est présent dans plusieurs grottes. L’évolution de l’allèle muté sous sélection ou dérive génétique est discutée.Dans une seconde publication, nous avons étudié les conséquences structurelles et biochimiques de la mutation P106L. La réduction de l’activité enzymatique de la MAO mutée est probablement due à une réduction de la flexibilité de l’une des boucles formant l’entrée au site actif, limitant l’accès des substrats. Des mesures d’HPLC ont montré des perturbations majeures de taux de sérotonine, dopamine et noradrénaline (et métabolites) dans le cerveau des poissons mutants. La mutation P106L mao est donc entièrement responsable du déséquilibre monoaminergique observé dans le cerveau des poissons cavernicoles. Enfin, l’effet de la mutation est partiellement compensé par une réduction de l’activité de synthèse de la sérotonine par la TPH. Nos résultats en révèlent plus sur les spécificités des systèmes monoaminergiques des poissons.Enfin, pour aggraver l’inhibition de la MAO, nous avons généré le premier poisson mutant knockout pour la MAO. Les mutants KO homozygotes sont chétifs et meurent durant les premières semaines de développement. Contrairement au système dopaminergique, le système sérotoninergique des poissons KO homozygotes est très fortement altéré : aucun neurone positif à la sérotonine n’est détecté dans l’hypothalamusThe neurotransmitter serotonin controls a great variety of physiological and behavioral processes. In humans, mutations affecting the monoamine oxidase or MAO, the serotonin-degrading enzyme, are highly deleterious. Yet, blind cavefish of the species A. mexicanus carry a partial loss-of-function mutation in MAO (P106L) and seem to thrive in their subterranean environ-ment. This thesis describes the effects of this mutation, from the molecular level to the population level, in order to decipher the exact contribution of mao P106L in the evolution of cavefish neuro-behavioral traits, during their adaptation to the cave environment.In a first paper, we established 4 fish lines, corresponding to the blind cave-dwelling and the sighted river-dwelling morphs of this species, with or without the mutation. We found that mao P106L strongly affected anxiety-like behaviors. Cortisol measurements showed lower basal levels and an increased amplitude of stress response after a change of environment in fish carrying the mutation. Finally, we studied the distribution of the P106L mao allele in wild populations of cave and river A. mexicanus, and discovered that the mutant allele was present – and sometimes fixed - in all populations inhabiting caves of the Sierra de El Abra. The possibility that this partial loss-of-function mao allele evolves under a selective or a genetic drift regime in the particular cave environment is discussed.In a second paper, we assessed the structural and biochemical consequences of the mutation. We found that the reduction of enzymatic activity of mutant MAO is probably caused by a decrease of flexibility in one of the three loops forming the entrance of the active site, thus reducing the access of substrates. HPLC measurements in brains of mutant and non-mutant larvae and adult fish showed major disturbances in serotonin, dopamine and noradrenalin (and metabolites) contents, demonstrating that the P106L mao mutation is fully responsible for monoaminergic disequilibrium in the cavefish brain. We also discovered that the effects of the mutation were partially compensated by a decrease in activity of the TPH, the serotonin biosynthesis rate-limiting enzyme. Our results shade light on the specificities of fish monoaminergic systems.Finally in order to aggravate the MAO inhibition, we generated the first fish knockout MAO mutant. The KO homozygous mutants were stunted and died during the first weeks of development. Contrary to the dopaminergic system which seemed normal in the KO homozygous mutants, the serotonergic system was strongly impaired; no serotonin positive neuron was detected in the hypothalamus
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Whitney, Meredith Sorenson Deneris. "Novel Targeting of Adult Brain Serotonin Reveals New Roles in Behavior." Case Western Reserve University School of Graduate Studies / OhioLINK, 2017. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=case1473440530837021.
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Lopez, de Lara Gutierrez Catalina. "Genetic risk factors for suicide in major depression : a focus on the serotonin transporter and tryptophan hydroxylase-2 genes." Thesis, McGill University, 2005. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=111929.
Full textAbstract:
Growing evidence suggests a partial genetic determination of suicide predisposition, with most studies focusing on serotonergic genes. Inconsistent results have characterized the serotonin transporter (5-HTT) gene, whereas few studies have investigated the recently discovered brain specific tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) gene. At the same time, most of these studies have not controlled for associated psychopathology, an important confounder. Therefore, association studies were conducted to investigate the role of the 5-HTT and TPH2 genes in suicide susceptibility in the context of major depression and their effect on impulsive-aggressive behaviors (IABs), a possible intermediate phenotype. Finally, suicide predictors were investigated while controlling for genetic, clinical and behavioral risk factors. Certain 5-HTT and TPH2 genetic variants were significantly implicated in the vulnerability to suicide, however, no effect on levels of IABs was observed. Genetic and clinical suicide predictors were identified while controlling for other risk factors. Further studies in larger samples are necessary to replicate these findings and detect possible small genetic effects.
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Kikic, Dana [Verfasser]. "Targeting the tryptophan hydroxylase 2 gene for functional analysis in mice and serotonergic differentiation of embryonic stem cells / Dana Kikic." Berlin : Freie Universität Berlin, 2010. http://d-nb.info/1024540251/34.
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Grohmann, Maik [Verfasser]. "Die Rolle der Tryptophan-Hydroxylase 2 bei der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen : alternatives Spleißen und RNA-Editierung humaner TPH2-Transkripte / Maik Grohmann." Berlin : Freie Universität Berlin, 2009. http://d-nb.info/102336378X/34.
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Mosienko, Valentina [Verfasser], Thomas [Akademischer Betreuer] Sommer, Michael [Akademischer Betreuer] Bader, and Heidrun [Akademischer Betreuer] Fink. "Behavioral, neuronal, and development consequences of genetically decreased tryptophan hydroxylase 2 activity / Valentina Mosienko. Gutachter: Thomas Sommer ; Michael Bader ; Heidrun Fink." Berlin : Humboldt Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2014. http://d-nb.info/1047145448/34.
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Zaboli, Ghazal. "Genes of the serotonergic system & susceptibility to psychiatric disorders : a gene-based haplotype analysis approach /." Stockholm, 2006. http://diss.kib.ki.se/2006/91-7140-729-4/.
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Aboagye, Benjamin [Verfasser], and Klaus-Peter [Gutachter] Lesch. "Behavioral and physiologic consequences of inducible inactivation of the Tryptophan hydroxylase 2 gene in interaction with early-life adversity / Benjamin Aboagye ; Gutachter: Klaus-Peter Lesch." Würzburg : Universität Würzburg, 2019. http://d-nb.info/1192216423/34.
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Araragi, Naozumi [Verfasser], and Klaus-Peter [Akademischer Betreuer] Lesch. "Electrophysiological investigation of two animal models for emotional disorders - serotonin transporter knockout mice and tryptophan hydroxylase 2 knockout mice / Naozumi Araragi. Betreuer: Klaus-Peter Lesch." Würzburg : Universitätsbibliothek der Universität Würzburg, 2013. http://d-nb.info/1042899460/34.
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Lim, Jeong-Eun. "Regulatory genetic variants in mental illness focus on serotonin-related genes /." Columbus, Ohio : Ohio State University, 2007. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc%5Fnum=osu1196198735.
Full text
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Garcia, Rodrigo Antonio Peliciari. "A sincronização noradrenérgica e o papel da insulina na modulação da síntese da melatonina pela glândula pineal de ratos." Universidade de São Paulo, 2008. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-16092008-113515/.
Full textAbstract:
A glândula pineal de mamíferos sintetiza o hormônio melatonina exclusivamente durante o período noturno. A síntese é regulada primordialmente pela via retino-hipotalâmico-pineal e modulada por vários fatores, incluindo o sistema peptidérgico. Assim, o papel da insulina na regulação da síntese de melatonina foi estudado a partir da realização de culturas de glândulas pineais estimuladas com noradrenalina, insulina e noradrenalina associada à insulina, em culturas temporizadas ou não pela noradrenalina, avaliando: a produção de melatonina por HPLC com detecção eletroquímica; as atividades das enzimas envolvidas na síntese da melatonina, por radiometria; assim como, a expressão gênica das enzimas quantificada por Real-Time PCR. Os resultados sugerem uma interação entre as vias de sinalização da noradrenalina e da insulina, com a respectiva potencialização da síntese da melatonina, induzida por noradrenalina, observada pela adição da insulina, efeito esse, que se dá, provavelmente através de mecanismos pós-transcricionais.The mammalian pineal gland synthesizes the neurohormone melatonin exclusively during the dark phase. Its synthesis is primarily regulated via a retino-hypothalamic-pineal pathway and modulated by many factors, including the peptidergic system. Thus, the role of insulin on the regulation of melatonin synthesis was studied using cultured gland treated with norepinephrine, insulin and norepinephrine associated to insulin. The cultures were also synchronized or not by norepinephrine. Melatonin content was assayed by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) with electrochemical detection, melatonin synthesis enzymes activities by radiometry and enzymes gene expressions by Real-Time PCR. The results suggest an interaction between norepinephrine and insulin signaling pathway, with insulinic potentialization on melatonin synthesis norepinephrine-mediated, and this effect, seems to accurs potentially through post-transcriptional events.
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Tenner, Katja. "Funktionelle Charakterisierung der humanen Tryptophanhydroxylase 2." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2007. http://dx.doi.org/10.18452/15669.
Full textAbstract:
Die Tryptophanhydroxylase (TPH) katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Synthese des wichtigen Neurotransmitters Serotonin. Kürzlich wurde ein zweites TPH-Isozym, die TPH2, entdeckt. Es stellte sich heraus, dass dieses Isozym für die Serotoninsynthese im Zentralnervensystem verantwortlich ist, wohingegen die TPH1 lediglich der Ausgangspunkt der Serotoninsynthese in den peripheren Geweben ist. Da Störungen im Serotoninstoffwechsel mit einer Vielzahl von psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden, rückt nun die als neuronales Enzym identifizierte TPH2 in den Fokus der Forschung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass TPH1 und 2 sich nicht nur in ihren Expressionsorten sondern auch in ihren grundlegenden biochemischen Eigenschaften voneinander unterscheiden. Die TPH1 stellte sich als aktiveres der beiden Enzyme heraus. Der N- und C-Terminus der TPH2 konnten als auf die Aktivität des Enzyms inhibierend bzw. aktivierend wirkende Strukturen identifiziert werden und stellen damit interessante Angriffspunkte für die pharmakologische Beeinflussung dar, wobei der N-Terminus als TPH2-spezifische Struktur eine gezielte Beeinflussung des serotonergen Systems im Zentralnervensystem ohne Auswirkungen auf das periphere System ermöglichen würde. In weiteren Projekten konnte die Existenz von mindestens zwei, die Enzymaktivität nicht beeinflussenden Proteinkinase A-Phosphorylierungsstellen in der TPH2 nachgewiesen werden, es konnte ein auf einem fluorometrischen Prinzip basierender High-Throughput-Assay zur Bestimmung der TPH-Aktivität entwickelt werden, Tubulin beta2A wurde als Interaktionpartner der TPH2 identifiziert, die Auswirkungen eines in vitro aktivitätssenkenden Tph2-SNPs auf die Serotoninlevel und das Verhalten verschiedener Mausstämme konnte durch die Generierung und Untersuchung von congenen Mäusen als unbedeutend eingestuft werden und die Expression von TPH1-mRNA wurde als Marker für endometriale Karzinome identifiziert.Tryptophan hydroxylase (TPH) catalyzes the rate limiting step of the synthesis of the important neurotransmitter serotonin. Recently a new TPH isoenzyme, TPH2, was discovered. It turned out that this isoenzyme is responsible for the serotonin synthesis within the central nervous system, whereas the TPH1 is merely the starting point of serotonin synthesis in peripheral tissues. Since dysfunction in the metabolism of serotonin is related to a large number of psychiatric diseases, the neuronal TPH2 moved into the centre of interest. As a basis for the pharmacological manipulation of the central nervous serotonergic system, without influencing the periphery, the identification of differences between the two isoenzymes is essential. In this thesis it was shown that TPH1 and 2 not only differ in their expression sites but also in their basic biochemical characteristics. TPH1 turned out to be the more active enzyme. Furthermore it was shown that the N- and C-termini of TPH2 have an inhibitory respectively activating influence on the enzymatic activity. Therefore they became interesting targets for pharmacological interference, whereas the N-terminus as a TPH2 specific structure would facilitate the manipulation of the central nervous serotonergic system without exerting influence on the peripheral system. In further projects the existence of at least two protein kinase A phosphorylation sites could be verified, whereas the phosphorylation doesn’t seem to have any influence on the enzymatic activity, a high throughput assay for determination of TPH activity, based on a fluorometric principle, was developed, Tubulin beta2A was identified as a TPH2 interaction partner, the effect of a SNP in the Tph2 gene that decreases the TPH2 activity in vitro on the serotonin level and the behaviour of different mouse strains could be rated as insignificant by the generation of congenic mice und the expression of TPH1 mRNA was identified as a marker for endometrial cancer.
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Izikki, Mohamed. "Physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire expérimentale et humaine." Thesis, 2008. http://www.theses.fr/2008PEST0054.
Full textAbstract:
La physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) implique de multiples mécanismes. Elle est caractérisée, entre autres, par la réduction de la production des facteurs vasodilatateurs, l'augmentation exagérée des facteurs vasoconstricteurs et des facteurs de croissance qui conduisent à la vasoconstruction, la prolifération et le remodelage vasculaire pulmonaire. Les cellules endothéliales pulmonaires secrètent des facteurs paracrines qui contribuent à l'hyperplasie des cellules musculaires lisses pendant la progression de l'hypertension artérielle pulmonaire. Le FGF2 produit par les cellules endothéliales et stocké dans la matrice extracellulaire, est l'un de ces facteurs très bien documenté pour entraîner une prolifération des CML. Cette étude montre que l'inhibition de l'expression pulmonaire du bFGF par l'injection répétée du SiRNA chez les rats traités à la MCT, est corrélée à l'amélioration des paramètres hémodynamiques, du remodelage vasculaire et de l'hypertrophie cardiaque droite, en traitement préventif et curatif. Chez les sujets atteints d'hypertension pulmonaire le niveau de la sérotonine circulant est très élevé. La biosynthèse de la sérotonine dépend de la tryptophane hydroxylase. Nous avons étudié l'impact des variations génétiques de la Tph1 et de la Tph2 sur le développement de l'HTAP chez les souris. Cette étude a montré que la déficience en Tph1 (Tph périphérique) protège les souris contre l'hypoxie alors que les souches de souris porteuses du polymorphisme C1473G au niveau du gène Tph2 (Tph centrale) montrent des phénotypes d'HTAP différents pendant l'hypoxie. En plus de l'importance de la TPH, l'expression du 5-HTT est aussi déterminant dans l'HTAP. Les souris SM22 surexprimant le 5-HTT dans les CML à un niveau proche de celui des CML des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire développent spontanément une HTAP qui s'aggrave avec l'âge. Du fait de la baisse considérable de l'activité de ces deux enzymes, le NO synthase et la prostacycline synthase, au niveau des cellules endothéliales chez les patients HTAP, le taux de l'AMPc et du GMPc baisse. Les PDEs hydrolysent les deux messagers des agents vasodilatateurs prostacycline et oxyde nitrique, et l'utilisation des inhibiteurs de phosphodiestérases augmentent la concentration intracellulaire de GMPc et AMPc et causent la vasodilatation pulmonaire. Le traitements des rats HTAP avec l'inhibiteur du PDE4 (Roflumilast) avec deux doses 1,5 et 0,5mg/Kg/jour, a montré une régression de l'HTAP, baisse de l'hypertrophie cardiaque et du remodelage vasculaire des rats traités à la monocrotaline ou mises en hypoxie aigüe (10% O2), chez qui un traitement préventif et curatif a été effectuéThe physiopatholy of pulmonary arterial hypertension (PAH) implies multiple mechanisms. It is characterized by the reduction of the production of vasodilatators factors, the overproduction of vasoconstrictor factors and growth factors which lead to the pulmonary vasoconstriction, and the pulmonary vascular remodeling. The pulmonary endothelial cells release paracrine factors which contribute to the hyperplasy of the smooth muscule cells (SMC) during the progression of PAH. The FGF2 produced by the endothelial cells and stored in the extracellular matrix is reproted to be involved in the SMC proliferation. This study shows that inhibition of the pulmonary expression of FGF2 by the repeated injection of SiRNA in the rats treated with monocrotaline (MCT), is correlated with the improvment of the hemodynamic parameters, vascular remodeling and right ventricular hypertrophy, in both, a preventive and a curative treatment. In pateints with PAH, it has been shown that the circulating level of serotonin is very high as compared to control patients. The biosynthesis of serotonin depends on tryptophan hydroxylase. Therefore, we studied the impact of the genetic variations of Tph1 and Tph2 on the development of PAH in mice. This study showed that deficiency in Tph1 (peripheral Tph) protects mice against the hypoxia-induced PAH severity during hypoxia. In addition to the importance of the Tph, the serotonin transporter (5-HTT) expression is also a determining factor in the development of PAH. Mice overexpressing 5-HTT (SM22-5-HTT+ mice) specifically in SMC develop spontaneously PAH in normoxia, which worsens with age. We observed a significant decrease int he rate of cAMP and cGMP produced in the endothelial cells from patients with PAH, which has been reported to be due to low activities of NO synthase and prostacyclin synthase. Phosphodiesterases (PDE)hydrolize the two messengers (cAMP and cGMP), and the use of specific inhibitors of PDE increases the intracellular concentration of cGMP and cAMP and causes pulmonary vasodilatation. A daily oral administration of Roflumilast (1,5 and 0,5 mg/kg/day) a specific inhibitor of PDE4, was effective in preventing and in reversin the PAH in both experimental model of PAH, the MCT and chronic hypoxia (10%O2,2 weeks)
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吳佳燕. "Identification of single-nucleotide polymorphisms in human tryptophan hydroxylase gene." Thesis, 2001. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/53559230419311821747.
Full textAbstract:
碩士國立成功大學
分子醫學研究所
89
Tryptophan hydroxylase (TPH) is the rate-limiting enzyme in the biosynthetic pathway of the neurotransmitter serotonin. Human TPH has been localized on chromosome 11p15.3-14 and characterized to have 11 exons in 29 Kb. Previous study in our laboratory has demonstrated that C allele of TPH intron 7 A218C polymorphism is associated with bipolar affective disorder (BPD) in Taiwan. In contrast, the alternative A allele is significantly associated with BPD in French. These results suggest that the TPH locus is a strong candidate for BPD, although the alternative alleles of intron 7 polymorphism were in different linkage phases with actually causative mutation. Single nucleotide polymorphism (SNP) is the most frequent nucleotide variant in the genome. Because SNPs have only two alleles, scoring the genotype requires only a plus/minus assay rather than a length measurement, thus permitting easier automation. In addition, SNPs also have potentials as direct function polymorphic variant involved in genetically complex human disease. Applied these properties of SNPs, this study aims to search sequence polymorphisms of the TPH locus and identify the causative polymorphism that is actually involved in the etiology of BPD. This study involved two parts: first, we had developed a simple and rapid way to detected single base substitution in large-scale population samples and evaluated the feasibility of this approach by using a known sequence variant from exon 1 (A75T) of serotonin receptor 5A (dbSNP: rs6320). Second, we have applied this approach to search SNPs in all exons, 5’promoter and in 3’untranslated region (UTR) of the TPH locus and followed by DNA sequencing to confirm any potential variants. We have identified five sequence polymorphisms including two in promoter, one in intron 1b, and two in 3’UTR. Future functional assays will be necessary to determine if the identified polymorphisms affect TPH gene expression. Furthermore, these polymorphisms within the TPH gene will be used in association and linkage disequilibrium analyses to confirm the TPH effect on etiology of BPD or other psychiatric disorder.
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Tsai, Hsu-Wen, and 蔡旭文. "Molecular Genetic Study of Human Tryptophan Hydroxylase Gene in Depression and Anxiety." Thesis, 2003. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/44232642758119044727.
Full textAbstract:
碩士國立成功大學
行為醫學研究所
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Depression and anxiety disorders are widely studied in the psychological aspects. Previous family twin studies had suggested that genetic basis plays an important role in depression and anxiety disorders. But in linkage studies, the findings are not consistent. Serotonin is the biogenic amine neurotransmitter most commonly associated with depression and anxiety. The human tryptophan hydroxylase (TPH) is the rate-limiting enzyme in serotonin biosynthesis, thus it has been a candidate gene for genetic research with various psychiatric disorders. SNPs are major contributors to genetic variation and mutationally more stable, making them suitable for association studies in which linkage disequilibrium (LD) between markers and an unknown variant is used to map disease-causing mutations. The aim of this study is to examine if major depression, anxiety disorders and comorbid depression and anxiety is related to genetic variations in human TPH gene. In this study, 206 females from a postpartum depression study, which were classified into depression, anxiety, comorbid anxiety and depression, and normal control, were also collected. Five SNP markers within and around TPH gene were genotyped using two fast and convenient genotyping methods. Genotyping results were analyzed with chi-square analysis to examine to association between groups. Result of this study suggested that TPH may not play an important role in the etiology of depression, anxiety and comorbid depression and anxiety in our population. However, further study may be required to investigate if TPH has minor regulatory effect in the pathogenesis of these psychiatric disorders.
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Chao, Shin-Chih, and 趙新志. "Genetic analysis of the human tryptophan hydroxylase2 (TPH2) gene in Taiwan." Thesis, 2005. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/05892859199925313317.
Full textAbstract:
碩士國立成功大學
分子醫學研究所
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ABSTRACT Serotonin is one of the monoamine neurotransmitters and the expression of serotonin in central nervous system (CNS) plays a role in the regulation of emotion, sleep, appetite and sexual activity. The TPH gene encodes the rate-limiting enzyme of serotonin biosynthesis and is the candidate gene for the etiology of bipolar disease (BPD). Previous association studies of TPH1 and BPD revealed inconclusive results. The second TPH isoform (TPH2, also known as neuronal TPH) was identified recently and showed predominantly expressed in the CNS. This discovery provides another window to examine the role of TPH gene in serotonin-related psychiatric disorders. The TPH2 gene contains 11 exons that span about 93.5 kb on chromosome 12q15. In addition to some studies have documented the expression pattern of this gene, limited information regarding the TPH2 gene and its effects on psychiatric disorders has been reported. This study aims to search the sequence variants of TPH2 locus and to study the possible association of this gene with BPD in Taiwan. Furthermore, we want to study allelic distribution of TPH2 polymorphisms in three different aboriginal populations. We have completed polymorphism screening of sequences in regulatory and exon regions. Eight single nucleotide polymorphisms (SNPs) were identified that include two in the promoter region, five in exons and one in intron regions. Five selected SNPs have been genotyped using high throughput genotyping system in normal controls, BPD patients and three aboriginal populations. The genotype data of these SNPs from different populations are collected and have been statistically analyzed. The allele frequency and genotype frequency of four SNPs in TPH2 gene are significantly different between four Taiwanese populations that showed the evolutional origin is different among the four populations. In addition, the allele frequency and haplotype frequency of SNP C2755A in TPH2 gene are significantly different between BPD patient and normal control populations indicated a strong association with BPD. Luciferase reporter assays were performed to check the gene expression regulation by different allele of the promoter SNPs. Results from this study has provided the evidences that the polymorphism on promoter region can affect the expression of TPH2 gene. Besides, the document of TPH2 gene polymorphisms in Taiwan populations will help the future association study for another trait related to serotonin system in CNS.
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Aboagye, Benjamin. "Behavioral and physiologic consequences of inducible inactivation of the \(Tryptophan\) \(hydroxylase\) 2 gene in interaction with early-life adversity." Doctoral thesis, 2019. https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-173581.
Full textAbstract:
Disruptions in brain serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) signaling pathways have been associated with etiology and pathogenesis of various neuropsychiatric disorders, but specific neural mechanisms of 5-HT function are yet to be fully elucidated. Tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) is the rate-limiting enzyme for brain 5-HT synthesis. Therefore, in this study a tamoxifen (Tam)-inducible cre-mediated conditional gene (Tph2) knockout in adult mouse brain (Tph2icKO) has been established to decipher the specific role of brain 5-HT in the regulation of behavior in adulthood. Immunohistochemistry and high-performance liquid chromatography (HPLC) were used first to test the efficacy of Tam-inducible inactivation of Tph2 and consequential reduction of 5-HT in adult mouse brain. Tam treatment resulted in ≥90% reduction in the number of 5-HT immuno-reactive cells in the anterior raphe nuclei. HPLC revealed a significant reduction in concentration of 5-HT and its metabolite 5-hydroxyindole acetic acid (5-HIAA) in selected brain regions of Tph2icKO, indicating the effectiveness of the protocol used. Second, standard behavioral tests were used to assess whether reduced brain 5-HT concentrations could alter anxiety-, fear- and depressive-like behavior in mice. No altered anxiety- and depressive-like behaviors were observed in Tph2icKO compared to control mice (Tph2CON) in all indices measured, but Tph2icKO mice exhibited intense and sustained freezing during context-dependent fear memory retrieval. Tph2icKO mice also exhibited locomotor hyperactivity in the aversive environments, such as the open field, and consumed more food and fluid than Tph2CON mice. Lastly, the combined effect of maternal separation (MS) stress and adult brain 5-HT depletion on behavior was assessed in male and female mice. Here, MS stress, 5-HT depletion and their interaction elicited anxiety-like behavior in a sex-dependent manner. MS reduced exploratory behavior in both male and female mice. Reduced 5-HT enhanced anxiety in female, but not in male mice. Furthermore, expression of genes related to the 5-HT system and emotionality (Tph2, Htr1a, Htr2a, Maoa and Avpr1a) was assessed by performing a quantitative real-time PCR. In Tph2icKO mice there was a reduction in expression of Tph2 in the raphe nuclei of both male and female mice. Interaction between MS stress and 5-HT deficiency was detected showing increased Htr2a and Maoa expression in raphe and hippocampus respectively of female mice. In male mice, MS stress and 5-HT depletion interaction effects reduced Avpr1a expression in raphe, while the expression of Htr1a, Htr2a and Maoa was differentially altered by 5-HT depletion and MS in various brain regionsUnterbrechungen der Serotonin-Stoffwechselwege (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) im Gehirn wurden mit der Ätiologie und der Pathogenese von verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen assoziiert, wobei die neuronalen Mechanismen der 5-HT Funktionen noch vollständig entschlüsselt werden müssen. Die Tryptophan-Hydroxylase 2 (TPH2) ist das limitierende Enzym für die 5-HT Synthese im Gehirn, weshalb der durch Tamoxifen (Tam) induzierbare, cre-vermittelte Tph2 Gen-Knockout (Tph2icKO) im adulten Mausgehirn möglicherweise helfen könnte die spezifische Rolle von 5-HT im Gehirn in der Regulation von adultem Verhalten zu entschlüsseln. Zuerst wurden Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Immunhistochemische Analysen durchgeführt um die Effizienz der Tam induzierten Inaktivierung des Tph2 und die daraus folgende Reduktion von 5-HT im Gehirn zu überprüfen. Die Behandlung mit Tam resultierte in einer ≥86% Reduktion der Anzahl von 5-HT immunoreaktiven Zellen in der anterioren Raphe im Gehirn. Die HPLC zeigte eine signifikante Reduktion der 5-HT Konzentration und dessen Stoffwechselprodukts 5-Hydroxyindolylessigsäure (5-HIAA) in ausgewählten Gehirn regionen von Tph2icKO, was auf die Effektivität des benutzten Protokolls hindeutet. Danach wurden standarisierte Verhaltens tests durchgeführt um festzustellen, ob eine reduzierte 5-HT Konzentrationen im Gehirn zu einer Veränderung in der Angstreaktion, Depression und im Furchtverhalten der Mäuse führt. Bei allen Tests konnte sowohl in den Tph2icKO-Mäusen als auch in den Kontrolltieren kein offensichtliches angstbezogenes und depressionsähnliches Verhalten festgestellt werden, wobei die Tph2icKO-Mäuse intensive und anhaltende Furcht im Kontext „dependent fear retrieval“ zeigten. Tph2icKO-Mäuse zeigten zudem lokomotorische Hyperaktivität und konsumierten mehr Futter und Flüssigkeit als die Kontrolltiere. Zuletzt wurde der kombinierte Effekt von Stress durch mütterliche Trennung (MS) und adulter 5-HT Reduktion im Gehirn auf das Verhalten von männlichen und weiblichen Mäusen untersucht. Wieder rief nicht der depressionsähnliche Phänotyp, sondernder Stress durch die mütterliche Trennung (MS) und 5-HT Verarmung und deren Interaktion ein angstähnliches Verhalten in Abhängigkeit vom Geschlecht hervor. Reduziertes 5-HT vergrößerte die Angst in weiblichen, aber nicht in männlichen Mäusen. Stress durch mütterliche Trennung (MS) reduzierte das explorative Verhalten sowohl in Männchen als auch in Weibchen. Die Expression von Genen, welche im Bezug zum 5-HT System stehen (Tph2, Htr1a, Htr2a, Maoa und Avpr1a) wurden mit Hilfe von quantitativer Real-Time PCR untersucht. Die Tam Behandlung reduzierte dasTph2 Level in der Raphe bei beiden Geschlechtern signifikant. In weiblichen Mäusen steigertedie Interaktion zwischen Stress durch mütterliche Trennung (MS) und 5-HT Verarmung das Htr2a und Maoa Expressions level in der Raphe und im Hippokampus. In männlichen Mäusen reduzierte die Interaktion von Stress durch mütterliche Trennung (MS) und 5-HT Reduktion die Avpr1a Expression in der Raphe. Die Expression von Htr1a, Htr2a und Maoa wurde in verschiedenen Gehirn regionen unterschiedlich von Tam und Mütterliche Trennung MS verändert. In der Amygdala wurde nur ein MS Effekt auf die Tph2 Expression in den Mäusen sichtbar
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Chih-ShenHsieh and 謝志伸. "Tryptophan Hydroxylase 2 Gene Polymorphism Moderates the Effects of Childhood Maltreatment on Emotional Disorders among Women in Taiwan." Thesis, 2013. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/01350609225159980413.
Full textAbstract:
碩士國立成功大學
行為醫學研究所
101
Objective: Earlier studies have suggested that childhood maltreatment is a non-specific risk factor for various psychiatric disorders, especially major depressive disorder and anxiety disorders. However, impact of maltreatment varies from person to person, implying that genetic susceptibility might be at work. A growing body of research has been focused on the association between Tryptophan Hydroxylase 2 (TPH2) and emotional regulation. In particular, TPH2 T-703G polymorphism may influence amygdala responsiveness during the process of emotional stimuli, especially negative emotions. We aimed to test the moderating effect of TPH2 T-703G on the effects of childhood maltreatment on emotional disorders. Material and methods: The participants consisted of 189 peripartum women, recruited from a longitudinal cohort study in 1997. Participants who received more than one lifetime major depressive disorder or anxiety disorders diagnosis were classified as the emotional disorder group (n=110), and others were grouped in the comparison group (n=79). Results: Our finding indicated that among the T-703G TT carriers, women who had experienced childhood maltreatment had a significantly higher probability of developing emotional disorders as compared to those who did not have such experiences. However, among the TG and, GG groups, this effect was not detected. Conclusion: As impied in the diathesis-stress model, the T-703G TT genotype might be considered a genetic susceptibility; when carriers are exposed to childhood maltreatment, this susceptibility will significantly increase their risk of emotional disorders.
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Araragi, Naozumi. "Electrophysiological investigation of two animal models for emotional disorders - serotonin transporter knockout mice and tryptophan hydroxylase 2 knockout mice." Doctoral thesis, 2013. https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-83265.
Full textAbstract:
Serotonin (5-HT) has been implicated in the regulation of emotions as well as in its pathological states, such as anxiety disorders and depression. Mice with targeted deletion of genes encoding various mediators of central serotonergic neurotransmission therefore provides a powerful tool in understanding contributions of such mediators to homeostatic mechanisms as well as to the development of human emotional disorders. Within this thesis a battery of electrophysiological recordings were conducted in the dorsal raphe nucleus (DRN) and the hippocampus of two murine knockout lines with deficient serotonergic systems. Serotonin transporter knockout mice (5-Htt KO), which lack protein responsible for reuptake of 5-HT from the extracellular space and tryptophan hydroxylase 2 knockout (Tph2 KO) mice, which lack the gene encoding the neuronal 5-HT-synthesising enzyme. First, 5-HT1A receptor-mediated autoinhibition of serotonergic neuron firing in the DRN was assessed using the loose-seal cell-attached configuration. Stimulation of 5-HT1A receptors by a selective agonist, R-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (R-8-OH-DPAT), showed a mild sensitisation and a marked desensitisation of these receptors in Tph2 KO and 5-Htt KO mice, respectively. While application of tryptophan, a precursor of 5-HT and a substrate of Tph2, did not cause autoinhibition in Tph2 KO mice due to the lack of endogenously produced 5-HT, data from 5-Htt KO mice as well as heterozygous mice of both KO mice lines demonstrated the presence of autoinhibitory mechanisms as normal as seen in wildtype (WT) controls. When the Tph2-dependent step in the 5-HT synthesis pathway was bypassed by application of 5-hydroxytryptophan (5-HTP), serotonergic neurons of both Tph2 KO and 5-Htt KO mice showed decrease in firing rates at lower concentrations of 5-HTP than in WT controls. Elevated responsiveness of serotonergic neurons from Tph2 KO mice correspond to mild sensitisation of 5-HT1A receptors, while responses from 5-Htt KO mice suggest that excess levels of extracellular 5-HT, created by the lack of 5-Htt, stimulates 5-HT1A receptors strong enough to overcome desensitisation of these receptors. Second, the whole-cell patch clamp recording data from serotonergic neurons in the DRN showed no differences in basic electrophysiological properties between Tph2 KO and WT mice, except lower membrane resistances of neurons from KO mice. Moreover, the whole-cell patch clamp recording from CA1 pyramidal neurons in the hippocampus of 5-Htt KO mice showed increased conductance both at a steady state and at action potential generation. Lastly, magnitude of long-term potentiation (LTP) induced by the Schaffer collateral/commissural pathway stimulation in the ventral hippocampus showed no differences among Tph2 KO, 5-Htt KO, and WT counterparts. Taken together, lack and excess of extracellular 5-HT caused sensitisation and desensitisation of autoinhibitory 5-HT1A receptors, respectively. However, this may not directly translate to the level of autoinhibitory regulation of serotonergic neuron firing when these receptors are stimulated by endogenously synthesised 5-HT. In general, KO mice studied here showed an astonishing level of resilience to genetic manipulations of the central serotonergic system, maintaining overall electrophysiological properties and normal LTP inducibility. This may further suggest existence of as-yet-unknown compensatory mechanisms buffering potential alterations induced by genetic manipulationsSerotonin (5-HT) ist an der Regulation von der Emotionen, sowie ihrer pathologischen Zustände, wie Angststörungen und Depressionen beteiligt. Mäuse denen, mittels einer zielgerichteteten Deletion von Genen, die verschiedenste Proteine involviert in der zentralen serotonergen Nerotransmission fehlen, dienen daher als ein nützliches Tiermodell, um die Rolle dieser Mediatoren bei Homöostasemechanismen und der Entwicklung emotionaler Störungen beim Menschen zu verstehen. Im Rahmen dieser Thesis wurde eine Batterie von elektrophysiologischen Ableitungen im Hippocampus sowie in der dorsalen Raphe Nucleus (DRN) zweier Knockout-Mauslinien mit einem defizienten serotonergen Systems durchgeführt. Serotonintransporter Knockout-Mäuse (5-Htt KO), denen das Protein zur Wiederaufnahme von 5-HT aus dem extrazellulären Raum fehlt und Tryptophanhydroxylase 2 Knockout-Mäuse (Tph2 KO), denen das Gen für das 5-HT-synthetisierende Enzym im Gehirn fehlt. Zunächst wurde mittels der “loose-seal cell-attached” Aufnahmemethode die Eigenhemmung der serotonergen Neuronen untersucht, die durch 5-HT1A Rezeptoren in der DRN vermittelt wird. Stimulierung der 5-HT1A Rezeptoren durch einen selektiven Agonist, R-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (R-8-OH-DPAT), zeigte eine milde Sensibilisierung und eine deutliche Desensibilisierung dieser Rezeptoren in Tph2 KO bzw. in 5-Htt KO Mäusen. Während die Anwendung von Tryptophan, eine Vorstufe von 5-HT und ein Substrat der Tph2, keine Eigenhemmung, aufgrund des Mangels an endogen produziertem 5-HT, in Tph2 KO Mäusen verursachte, wiesen Daten von 5-Htt KO Mäusen sowie von heterozygoten Mäusen beider KO Mauslinien die Existenz der Eigenhemmungsmechanismen wie in den Wildtypen (WT) nach. Wurde der Tph2-abhängige Schritt im 5-HT Syntheseweg durch Anwendung von 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) umgangen, zeigten sowohl Tph2 KO als auch 5-Htt KO Mäuse eine Verminderung der serotonergen neuronalen Feuerungsrate bei niedrigeren Konzentrationen von 5-HTP im Vergleich zu den WT. Die erhöhte Reaktionsfähigkeit der serotonergen Neuronen von Tph2 KO Mäusen entsprechen der milden Sensibilisierung der 5-HT1A Rezeptoren. Stattdessen deuten die Reaktionen der serotonergen Neuronen von 5-Htt KO Mäusen darauf hin, dass das überschüssige Niveau von extrazellularem 5-HT, welches durch den Mangel an 5-Htt verursacht wird, 5-HT1A Rezeptoren stark genug stimuliert, um eine Desensibilisierung dieser Rezeptoren zu überwinden. Zweitens zeigten die Daten der whole-cell Patch Clamp Ableitung von serotonergen Neuronen im DRN keine Unterschiede in grundlegenden elektrophysiologischen Eigenschaften zwischen Tph2 KO und WT, außer niedrigen Membranwiderständen in KO Mäusen. Darüber hinaus zeigte die whole-cell Patch Clamp Ableitungen von CA1 Pyramidenzellen im Hippocampus der 5-Htt KO Mäuse eine erhöhte Leitfähigkeit sowohl bei Ruheständen als auch bei Aktionspotentialerzeugungen. Schließlich zeigte die Stärke der Langzeitpotenzierung (long-term potentiation: LTP) durch die Stimulation der Schaffer-Kollateralen/kommissuralen Fasern im ventralen Hippocampus keine Unterschiede zwischen Tph2 KO, 5-Htt KO, und jeweiligen WT. Zusammengefasst verursachten der Mangel und der Überschuss von extrazellularen 5-HT eine Sensibilisierung bzw. Desensibilisierung der autoinhibitorischen 5-HT1A Rezeptoren. Dies kann jedoch nicht direkt in die Regulierung von serotonergen Neuronen Feuerung umgesetzt werden, wenn die 5-HT1A Rezeptoren durch endogen synthetisiertes 5-HT stimuliert werden. Im Allgemeinen zeigten die hier untersuchten KO Mäuse, ein erstaunliches Maß an Widerstandskraft, die die allgemeinen elektrophysiologischen Eigenschaften und die normale LTP Induzierbarkeit trotz genetischer Manipulationen des zentralen serotonergen Systems aufrechterhielt. Weiterhin deutet dies auf die Existenz noch unbekannter Kompensationsmechanismen hin, die diese potentiellen Veränderungen abzudämpfen scheinen
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Huang, Tzu-Heng, and 黃子恆. "The associations of tryptophan hydroxylase-2 and serotonin transporter genetic variances on social cognition in Han Chinese patients with schizophrenia." Thesis, 2009. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/86613970720016753338.
Full textAbstract:
碩士國立成功大學
行為醫學研究所
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Background: Impaired social cognition, particularly emotion management, is an essential feature of schizophrenia, but its underlying mechanism remains unclear. Serotonin (5-HT) transmission has been implicated in modulation of social cognition. Tryptophan hydroxylase-2 (TPH2), the rate-limiting enzyme of 5-HT synthesis, and serotonin transporter (5-HTT) both regulate 5-HT neurotransmission. The current study aimed to investigate the genetic effects of TPH2 and 5-HTT on social cognition in patients with schizophrenia. Methods: One hundred and sixteen chronic schizophrenia patients were stabilized with antipsychotic treatment. They were genotyped for the rs4570625 (G-703T) SNP of TPH2 and SLC6A4 of 5-HTT and assessed by the managing emotion branch of Mayer-Salovey-Caruso Emotional Intelligence Test (MSCEIT), which is recommended by the National Institute of Mental Health as the sole measure of social cognition for schizophrenia. All were also measured by the Positive and Negative Syndrome Scale. Results: T allele carriers of the TPH2 had better emotion management than the G/G homozygotes (p = 0.013). Long variant carriers of the 5-HTT also tended to do so than individuals with the s/s genotype (p = 0.07). Moreover, the two gene variances had additive effects on emotion management; patients carrying both T variant of TPH2 and long variant of 5-HTT showed the best emotion performance (p = 0.033). Conclusions: The findings suggest an additive effect of two critical genes in the 5-HT regulation on social cognitive functioning in patients with schizophrenia.
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Chiu-ChanLai and 賴秋嬋. "Childcare Stress Mediates the Effects of Tryptophan Hydroxylase 2 Gene (TPH2) Polymorphism (C2755A) on Postpartum Depressive Symptoms of Women in Taiwan." Thesis, 2013. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/31950902619593575810.
Full textAbstract:
碩士國立成功大學
行為醫學研究所
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The tryptophan hydroxylase 2 Gene, TPH2, is related to serotonin synthesis of the human brain. Previous studies have verified the relation between gene polymorphism in serotonin system and postpartum depressive symptoms. In addition, the relationship between childcare stress events and postpartum depressive symptoms has also been proven in preceding researches. However, a comprehensive model of gene and distress levels about childcare in the formation process of postpartum depressive symptoms has not yet to be clarified. This research aimed to examine the influence of gene polymorphism (TPH2- C2755A) on the postpartum depressive symptoms among women through childcare distress level. Data were collected from the National Science Council’s grant on “Causes and Effects of Postpartum Depression, 1996” . A hundred and forty-seven women completed the whole research process. All of the women provided written informed consent. Women were invited during their 36 weeks of gestation and their blood was collected for testing a single nucleotide gene polymorphism. Postpartum depressive symptoms were measured using the Beck Depression Inventory-Chinese version and then distress levels of childcare stress were assessed by the Childcare Stress Inventory 8 weeks after delivery. Hierarchical regression analyses showed that the TPH2 gene polymorphism C2755A predicted postpartum depressive symptoms, and was mediated through childcare stress distress levels. Women who had the gene polymorphism (TPH2- C2755A) with AC heterozygote experienced a higher degree of childcare stress and tended to have more serious symptoms of depression. Gene polymorphism (TPH2- C2755A) among women with different genotypes might have direct influences on the postpartum depressive symptoms through the distress levels of childcare. The present research indicated that the stressful events about childcare not only the women who had the gene polymorphism (TPH2- C2755A) with AC heterozygote but also the postpartum depressive women have the highest distress towards regarding childcare preparation and self-adjustment. It is highly suggested that clinical practitioners can provide postpartum depressive women health knowledge and care skills of newborn physical development, principles of timetable regulate, feeding strategies, and sleep health education.
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Schallreuter, Karin U., Mohamed M. A. Salem, Nick C. Gibbons, A. Martinez, Radomir Slominski, J. Lüdemann, and Hartmut Rokos. "Blunted epidermal l-tryptophan metabolism in vitiligo affects immune response and ROS scavenging by Fenton chemistry, part 1: epidermal H2O2/ONOO−-mediated stress abrogates tryptophan hydroxylase and dopa decarboxylase activities, leading to low serotonin and melatonin levels." 2012. http://hdl.handle.net/10454/7436.
Full textAbstract:
noVitiligo is characterized by a progressive loss of inherited skin color. The cause of the disease is still unknown. To date, there is accumulating in vivo and in vitro evidence for massive oxidative stress via hydrogen peroxide (H2O2) and peroxynitrite (ONOO−) in the skin of affected individuals. Autoimmune etiology is the favored theory. Since depletion of the essential amino acid l-tryptophan (Trp) affects immune response mechanisms, we here looked at epidermal Trp metabolism via tryptophan hydroxylase (TPH) with its downstream cascade, including serotonin and melatonin. Our in situ immunofluorescence and Western blot data reveal significantly lower TPH1 expression in patients with vitiligo. Expression is also low in melanocytes and keratinocytes under in vitro conditions. Although in vivo Fourier transform-Raman spectroscopy proves the presence of 5-hydroxytryptophan, epidermal TPH activity is completely absent. Regulation of TPH via microphthalmia-associated transcription factor and l-type calcium channels is severely affected. Moreover, dopa decarboxylase (DDC) expression is significantly lower, in association with decreased serotonin and melatonin levels. Computer simulation supports H2O2/ONOO−-mediated oxidation/nitration of TPH1 and DDC, affecting, in turn, enzyme functionality. Taken together, our data point to depletion of epidermal Trp by Fenton chemistry and exclude melatonin as a relevant contributor to epidermal redox balance and immune response in vitiligo.