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BEAUTEMPS, GUY. "Les tenosynovites nodulaires hemopigmentees de la main : des tumeurs a cellules geantes." Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO1M222.
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Gouin, François. "Contribution a l'etude de l'osteolyse tumorale." Nantes, 1997. http://www.theses.fr/1997NANT060D.
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3
LIPSZYC, HERVE. "Tumeur a cellules geantes chez l'enfant : a propos d'un cas." Reims, 1990. http://www.theses.fr/1990REIMM099.
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4
Lavenu, Marie-Cécile. "Les cellules geantes en pathologie osseuse : tumeurs a cellules geantes et autres processus pathologiques. etude histologique et ultrastructurale in vivo et in vitro." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05S016.
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Cent vingt cinq observations de lesions osseuses a cellules geantes multinucleees (cgm) ont ete etudiees en ultrastructure toutes in vivo, certaines in vitro : tumeur a cellules geantes (soixante dix dont vingt neuf en culture), tumeur des tendons et des gaines, kyste anevrismal, maladie osseuse de paget, sarcome sur maladie de paget, osteoblastome, fibrome chondromyxoide, chondroblastome, osteosarcome a cellules geantes, fibrome non ossifiant, kyste essentiel, histiocytofibrome malin, dysplasie fibreuse, hyperparathyroidisme, et deux observations originales comportant des inclusions paramyxovirus-like : un cas de dysplasie fibreuse familiale et un cas de sarcome d'ewing, faits jamais rapportes jusque la. Les cgm sont comparees a l'osteoclaste pour conclure a une similitude morphologique, comportementale et immunologique. Les inclusions paramyxovirus-like des cgm sont particulierement etudiees. Leur importance diagnostique et etiopathogenique est discutee. Sur un plan de biologie fondamentale, l'etude ultrastructurale in vivo et in vitro met en evidence - des centrioles regroupees en centrospheres geantes dans les cgm, - une ciliogenese rudimentaire des elements mononuclees tumoraux et non tumoraux des lesions osseuses a cgm.
5
Monnier, Nicolas. "Goitre chronique corticosensible a cellules geantes." Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO1M092.
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6
Martin, Olivier. "Hyperparathyroi͏̈die primaire de révélation atypique : à propos d'un cas." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11001.
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7
Tanguy, Françoise Anne. "Fibroblastome à cellules géantes : à propos de trois cas et revue de la littérature." Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR25092.
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8
HEBRARD, CHRISTOPHE. "La tumeur a cellules de merkel : etude a propos d'un cas et revue de la litterature." Toulouse 3, 1988. http://www.theses.fr/1988TOU31178.
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Hutin, Christian. "Tumeur a cellule de merkel : a propos d'un cas avec etude immunohistochimique et ultrastructurale et revue de la litterature." Lille 2, 1988. http://www.theses.fr/1988LIL2M160.
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Wagner, Béatrice. "Les tumeurs à cellules de Hürthle : à propos de 12 cas et revue de la littérature." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1987. http://www.theses.fr/1987STR1M296.
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BOSSAN, ERIC-FRANCOIS. "Les tumeurs de la parotide de malignite intermediaire : a propos de 22 cas." Montpellier 1, 1989. http://www.theses.fr/1989MON11001.
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12
COHEN, LE FOLL ANNIE. "Les tumeurs a cellules granuleuses de l'hypophyse : a propos de deux observations." Aix-Marseille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990AIX20135.
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REMY, DOMINIQUE. "Tumeurs testiculaires a cellules de leydig : a propos de quatre observations et revue de la litterature." Amiens, 1989. http://www.theses.fr/1989AMIEM065.
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DUCRON, HAAS ELISABETH. "Tumeur de merkel : revue de la litterature a partir d'une observation." Lille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994LIL2M041.
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Bourzeix, Jean-Vincent. "Tumeur de Askin : à propos d'un cas." Limoges, 1988. http://www.theses.fr/1988LIMO0109.
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HESPERT, NATHALIE. "A propos d'un cas de tumeur mixte a cellules germinales et elements derives du stroma et des cordons sexuels observe chez l'homme : revue de la litterature." Lyon 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LYO1M306.
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Bretaudeau, Laurent. "Immunogenicite des corps apoptotiques tumoraux phagocites par des cellules dendritiques (doctorat immuno-cancerologie)." Nantes, 2001. http://www.theses.fr/2001NANT15VS.
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FRANZ, CLAUDIA. "Tumeurs oncocytaires de la thyroide : etude retrospective de 34 observations." Lille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990LIL2M066.
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Soueidan, Assem. "Etude de la resorption d'un phosphate de calcium biphase (bcp) par des cellules de type osteoclastique." Nantes, 1996. http://www.theses.fr/1996NANT02OD.
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ETIENNE-JULAN, MARYSE. "Le carcinome neuroendocrine cutane : tumeur a cellule de merkel ; a propos d'une observation (travail du service de medecine interne c et de gerontologie clinique)." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON11048.
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Caussinus, Emmanuel. "Croissances tumorales induites par l'altération des divisions asymétriques de cellules souches chez la Drosphile." Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30208.
Full textAbstract:
Il existe une forte corrélation entre perte de polarité des cellules épithéliales et carcinome. Toutefois, la relation de cause à effet reste à découvrir. Dans les cellules souches, la perte de polarité cellulaire et les anomalies de division asymétrique qui en découlent pourraient entraîner des défauts de différenciation cellulaire. Ces anomalies seraient capables d'empêcher la descendance des cellules souches de répondre aux mécanismes qui contrôlent normalement la prolifération cellulaire. Pour tester cette hypothèse, nous avons généré dans la larve de Drosophile des neuroblastes portant des mutations dans différents gènes qui contrôlent la division asymétrique de ces cellules. Nous avons testé le potentiel prolifératif de ces neuroblastes en les transplantant dans des hôtes adultes. Nos résultats montrent que des morceaux de cerveaux de larve comportant des neuroblastes dont les gènes pins, mira, numb ou pros sont mutés peuvent grossir plus de cent fois dans l'hôte. Ces tumeurs envahissent les organes de l'hôte, le tuant en moins de trois semaines. Ces tumeurs deviennent immortelles et peuvent être retransplantées pendant des années. L'instabilité génomique et l'altération des centrosomes, deux caractéristiques fréquentes des carcinomes, n'existent pas dans la phase d'initiation de ces tumeurs. Pourtant, six semaines après la première transplantation, ces deux traits particuliers des carcinomes affectent plus de 10% des cellules tumorales. De nombreux travaux suggèrent que certains cancers pourraient provenir de cellules souches malignes. Nos résultats montrent que la perte de fonction d'un seul gène parmi plusieurs gènes qui contrôlent la différenciation de la descendance des cellules souches peut entraîner une prolifération incontrôlée de ces lignées cellulaires, déclenchant une chaîne d'événements qui dérèglent l'homéostasie cellulaire au sens large et peut conduire au cancerLoss of cell polarity and cancer are tightly correlated, but a causative relationship has remained elusive. In stem cells, polarity loss and the resulting impairment of asymmetric cell division could bring about cell-fate alterations that could render one or the two daughters unable to respond to the mechanisms that control proliferation in the wild-type lineage. To test this hypothesis we have generated Drosophila larval neuroblasts that are mutant for different genes that control the asymmetric cell-division machinery and assayed their proliferative potential upon transplantation into adult hosts. We have found that pieces of larval brains carrying pins, mira, numb or pros mutant neuroblasts can grow over a hundred-fold the size of the implant, invading other tissues, and killing the hosts in less than three weeks. These tumors become immortal and can be re-transplanted into new hosts for years. Genome instability and centrosome alterations, two frequent traits of malignant carcinomas, are kept at wild-type levels during the initial stages of development in these tumors. However, six weeks after the first transplantation they affect at least 10% of the cells in all tumor lines. Growing evidence strongly suggests that the origin of some tumors may be a cancerogenic stem cell. Our results show that loss of function of any single one of several genes that control the cell-fate asymmetry of stem-cells daughters may result in over-proliferation of this lineage, triggering a chain of events that subverts cell homeostasis in a very general sense, and leads to cancer
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Manent, Jan. "Analyse fonctionnelle du gène suppresseur de tumeur NF2 impliqué dans la Neurofibromatose de type 2." Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066296.
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LOPEZ, PASCAL. "L'-inhibine, un suppresseur de tumeur dans la cellule de sertoli. Regulation de l'expression des genes sertoliens." Nice, 2000. http://www.theses.fr/2000NICE5394.
Full textAbstract:
Dans les souris transgeniques, pylt, construites au laboratoire, l'expression de la proteine immortalisante grand t du virus polyome est placee sous le controle des regions regulatrices virales. Le transgene independamment du site d'integration est exprime dans les testicules (cellule de sertoli et cellules germinales). Ces souris sont asymptomatiques et fertiles durant la majeur partie de leur vie, cependant a partir de l'age de 14 mois, tous les males developpent des tumeurs de sertoli bilaterales. Le developpement tardif des tumeurs indique que plusieurs evenements sont necessaires a la progression tumorale et la stricte correlation entre l'age et l'apparition de la tumeur suggere que certains de ces evenements pourraient etre lie au vieillissement. L'utilisation de ce modele experimental murin, ou le developpement de tumeurs peut etre suivi in vivo et ou il est d'autre part possible de travailler sur des lignees cellulaires tumorales etablies en culture (45t-1), a permis de proposer que la deregulation transcriptionnelle de sous unite alpha de l'inhibine (-inhibine) soit un des evenements additionnels participant a la progression tumorale des souris pylt. En effet, les tumeurs et les lignees montrent une production tres diminuee d'-inhibine et la re-expression forcee dans des clones transfectes de la lignee 45t-1, restaure un controle de croissance strict (arret a confluence). Ce resultat confirme dans un type cellulaire differencie, la cellule de sertoli du testicule, la fonction de suppresseur de tumeur qui avait ete suggeree pour ce gene. Chez l'animal, l'accumulation de l'arnm de l'-inhibine est aussi reduite dans les testicules ou la proteine pylt est exprimee et d'autre part, avec l'age, la production d'-inhibine diminue chez la souris male, atteignant ainsi au cours du vieillissement un niveau critique dans les lignees transgeniques. La diminution du niveau de l'arnm a ete expliquee par un effet represseur de la proteine pylt sur le promoteur de l'-inhibine, mis en evidence par des experiences de cotransfection. La presence de similarites de sequences entre le promoteur viral et le promoteur de la l'-inhibine contenant des boites gpuggc, permet de proposer un modele de competition entre un regulateur transcriptionnel de la cellule de sertoli et la proteine grand t. Cette hypothese a l'avantage d'expliquer a la fois la repression de l'activite du promoteur de l'inhibine due a l'action de pylt et l'activation du promoteur viral dans le testicule des souris transgeniques pylt. De plus, sur cette region d'homologie se fixent des proteines specifiques du testicule et la mutation des boites gpuggc diminue fortement l'activite basale du promoteur de l'-inhibine a tel point qu'il est difficile de dire si ce promoteur mute est devenu insensible a l'effet negatif de grand t. Le criblage d'une banque d'expression de testicule, avec cette region d'homologie a permis d'isoler plusieurs genes. Quatre de ces genes ont ete caracterises et un d'entre eux semble etre un bon candidat dans ce modele de competition. Ce gene est exprime dans la cellule de sertoli et la proteine correspondante est capable de se fixer specifiquement sur les sites gpuggc du promoteur de l'inhibine. En effet, le complexe adn/proteine n'est pas deplace par un competiteur ou ces sites sont mutes. Enfin il semble que cette proteine est capable de reguler positivement l'activite du promoteur de l'-inhibine. Cette proteine contient un domaine coil-coiled, une sequence a doigt de zinc a son extremite carboxy terminale et pourrait etre l'homologue murin du gene rnf6 recemment isole chez l'homme (macdonald et al. , 1999).
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Bergougnioux, Jean. "Analyse de la réponse au stress génotoxique de la cellule hôte induit par Shigella flexneri." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077083.
Full textAbstract:
La bactérie entéro-pathogène Shigella flexneri est l'agent responsable de la dysenterie bacillaire. Cette bactérie envahie la muqueuse colique ou elle induit une réaction inflammatoire majeure. Shigella flexneri possède un appareil de sécrétion de type III qui lui permet d'injecter des protéines de virulence dans le cytoplasme de la cellule hôte et de moduler le transcriptome cellulaire. Nous nous sommes intéressés aux modifications chromatinienne induites lors du processus infectieux dans la cellule épithéliale. Nous avons montré que la forme invasive de Shigella induit la formation de « micronuclei », réminiscent d'un dommage de l'ADN. Nous avons confirmée cette donnée en réalisant un COMET assay, démontrant ainsi que Shigella induit un stress génotoxique précoce capable d'activer la voie de signalisation ATM/H2AX. Paradoxalement, cette activation ne conduit pas à la stabilisation de la protéine p53. Shigella dégrade p53 en utilisant la voie de son ubiquitine ligase mdm2. Nous avons montré que la protéine de virulence bactérienne IpgD, en activation la voie de la PI3 kinase, était responsable de l'activation de Mdm2 et de la dégradation précoce de p53 au décours de l'infection. Dans une phase plus tardive de l'infection, la dégradation de p53 est indépendante d'IpgD et induite par l'action de protéases de la famille des calpaines. Par ce mécanisme , Shigella inactive la voie de signalisation p53, et réprime l'expression de gènes proapoptotiques p53 dépendant tels de Puma et Bax. Ainsi, ce travail démontre qu'un pathogène bactérien peut directement neutraliser la voie de signalisation de l'oncogène p53 dans le but de neutraliser l'expression de programme transcriptionel pro-apoptotiqueShigella, the agent of bacillary dysentery, invades epithelial cells and causes inflammation of the human colonic mucosa. Shigella flexneri appears as a model of type III secretion System (TTSS) mediated invasion and subversion of the intestinal epithelium. Translocation of effector proteins in the host cytoplasm via a TTSS is a strategy by which bacterial pathogens target membrane associated proteins, signaling pathways and specific host cell genes promoters. We found that virulent strain of Shigella but not the avirulent non invasive plasmid cured derivative led to the appearance of micronuclei, a modification reminiscent of nuclear chromatin injury. Using COMET assay, we showed that Shigella induces an early genotoxic stress with activation of the ATM/H2Ax DNA damage response. However, analysis of the downstream effectors of the genotoxic stress response pathway shows that p53 is not stabilized during the course of Shigella infection but targeted to degradation through the proteasome. We identified the virulence factor IpgD as a positively regulator of p53 degradation at the very early time of infection. IpgD promotes formation of active phospho-Mdm2 through a PI3-kinase pathway. This IpgD-dependent p53 dégradation process was coupled to calpain activation that occurred in the later phase of infection. Importantly, we found that Shigella represses the expression of the proapoptotic p53 target genes such as Puma and Bax into colonic epithelial cells. Therefore, this work demonstrates that a bacterial pathogen can directly alter the level of p53 into colonic cells as à strategy to repress the proapoptotic p53 transcriptional program
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Coppin, Emilie. "Leucémie myélomonocytaire chronique : rôle des molécules Dok-1 et Dok-2 en tant que suppresseurs de tumeur." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM4008.
Full textAbstract:
Mon travail de thèse s'est intéressé au rôle des protéines Dok-1 et Dok-2 dans l'hématopoïèse physiologique chez la CSH et dans l'hématopoïèse pathologique dans le cas de la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). Ce sont des régulateurs négatifs de la voie de signalisation RAS/MAPK, activée en réponse à des facteurs activant les récepteurs tyrosine kinase. La double inactivation des gènes Dok1 et Dok2 (Dok DKO) cause un syndrome myéloprolifératif assimilé à la forme myéloproliférative (MP) de la LMMC. Les anomalies génétiques de la LMMC identifiées sont nombreuses et souvent non spécifiques. Le gène RAS est cependant retrouvé muté dans 30% des cas de LMMC MP. Nous avons identifié des variants nucléotidiques de DOK1 et DOK2. La mutation DOK2 L238P a fait l'objet d'études fonctionnelles démontrant qu'il s'agit d'un mutant perte de fonction haplo-insuffisant, induisant une augmentation de la prolifération cellulaire, corrélée avec la LMMC MP.J'ai également étudié l'hématopoïèse précoce du modèle murin Dok DKO, me permettant de démontrer que ces protéines sont des régulateurs de la quiescence des CSH et du cycle cellulaire des progéniteurs myéloïdes engagés dans la différenciation.Les protéines Dok-1 et Dok-2 jouent un rôle dans la régulation de la quiescence et la prolifération des CSH et des progéniteurs hématopoïétiques. Leur dérégulation pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse de la LMMC, attestant leur fonction de suppresseur de tumeur. Il serait intéressant de lier leur fonction chez la CSH à la LMMC en elle-même et de mieux définir les mécanismes par lesquels les protéines Dok-1 et Dok-2 interviennent dans la leucémogenèseMy work focused on the roles of Dok-1 and Dok-2 proteins in physiological hematopoiesis in the CSH and pathological hematopoiesis in the case of chronic myelomonocytic leukemia (CMML). They are negative regulators of the RAS/MAPK signaling pathway, activated upon receptor tyrosine kinase (RTK) triggering. Moreover, Dok1 and Dok2 gene ablation (Dok DKO) in mice induces a myeloproliferative syndrome illustrating myeloproliferative (MP) form of CMML. This MP-CMML subtype is primarily characterized by alterations of genes encoding for proteins involved in RAS pathway, found in 30% of MP-CMML cases.We have identified DOK1 and DOK2 nucleotide variants. The DOK2 L238P mutationhas been functionally studied, demonstrating that DOK2 L238P is an haploinsufficient loss of function mutant, inducing increased cell proliferation, correlated to MP-CMML phenotype.I also studied early hematopoiesis in Dok1 / Dok2 double KO (Dok DKO) mice. This model allowed us to demonstrate that Dok-1 and Dok-2 proteins act as switch regulators of HSC between quiescence and cell cycle entry. Moreover, they negatively regulate cell cycle in myeloid committed progenitors.Thus, Dok-1 and Dok-2 proteins appear to play an important role in the regulation of HSC quiescence and proliferation, as well as hematopoietic progenitors. Their deregulation by haploinsufficient mutation may play a role in the pathogenesis of the CMML, attesting to their function as tumor supressors. Finally, it would be interesting to link their function in HSCs to CMML pathogenesis and to further define the mechanisms by which Dok-1 and Dok-2 proteins are involved in leukemogenesis
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Cariou, Anne. "Spécificité de l'aide T CD4 lors de la réponse T CD8 mémoire." Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2008PA066730.
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Dromigny, Jacques-Albert. "Greffe de cellules souches du sang périphérique : étude de la mobilisation et de la reconstitution hématologique post-greffe à l'Institut Curie." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P065.
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Varna, Mariana. "Etudes des mécanismes moléculaires et cellulaires précoces de la réponse à la chimiothérapie dans les cancers du sein." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077029.
Full textAbstract:
Les cancers du sein localement avancés ont une évolution très péjorative et sont traités par une chimiothérapie première suivie par une chirurgie. Chez 80 patientes, des réponses complètes histologiques ont été observées après traitement dose-intense associant épirubicine et cyclophosphamide uniquement dans des tumeurs avec mutation de TP53. Nous avons fait l'hypothèse que ces tumeurs pourraient accumuler des anomalies génétiques qui conduiraient à des phénomènes de catastrophe mitotique. Analysant 29 échantillons tumoraux humains, nous avons montré l'apparition de remaniements génétiques après le traitement. Toutefois, ces changements n'étaient pas liés au statut de TP53. Ces modifications de profils génomiques après traitement pourraient être dues à une sélection clonale induite par le traitement. Nous avons aussi analysé sur trois modèles de xénogreffe de cancer du sein avec ou sans mutation de TP53, les phénomènes de prolifération, de sénescence et d'apoptose avant et après le traitement. Nous avons montré une induction d'un phénotype « senescence-like » dans une tumeur sans mutation de TP53. P53 non muté était un puissant inducteur de l'arrêt du cycle cellulaire dans certaines cellules tumorales, mais aussi d'apoptose dans d'autres cellules tumorales. Les tumeurs TP53 mutées n'ont pas montré un phénotype sénescent, mais comportaient une forte augmentation de mitoses anormales, confirmant ainsi notre modèle où ces tumeurs accumuleraient des catastrophes mitotiquesLocally advanced breast cancers have a poor prognosis and are treated by first line chemotherapy followed by surgery. Among 80 patients, histological complete responses after dose-intense epirubicin / cyclophosphamide treatment were observed only 7P53 mutated tumors. We hypothesised that these tumors could accumulate genetic abnormalities that would lead to mitotic catastrophe. Analyzing 29 human tumor samples we showed genetic alterations that appeared after treatment. However, these changes were not linked to TP53 status. These genomic changes could be due to treatment-induced clonal selection. We also analyzed on three breast cancer xenograft models the proliferation, senescence and apoptosis, before and after treatment. We showed the induction of senescence-like phenotype in one tumor without TP53 mutation. Normal p53 was a powerful inducer of cell cycle arrest in some tumor cells, and of apoptosis in other tumor cells. TP53 mutated tumors did not show a senescence like phenotype, but contained an increased number of abnormal mitoses, in line with our hypothesis where these tumors would accumulate mitotic catastrophes
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Lopez, Sophie. "Etude de la synthese de l'inhibiteur des activateurs du plasminogene de type 1 (pai-1) : sa regulation au cours de la differenciation monocytaire et sa modulation pharmacologique par les statines (doctorat : nutrition)." Aix-Marseille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000AIX20665.
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Delarue, Morgan. "Influence de contrainte mécaniques sur le développement du cancer." Phd thesis, Université Paris-Diderot - Paris VII, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01044604.
Full textAbstract:
En 1889, le clinicien Stefen Paget proposa l'hypothèse de " la graine et du terroir " pour expliquer la progression tumorale. La graine - la tumeur - ne peut pousser que dans le bon terroir - le microenvironnement tumoral. Durant le développement du cancer, la tumeur et ce microenvironnement sont en constant dialogue biochimique. Nous nous sommes intéressés durant cette thèse à l'hypothèse de Paget d'un point de vue mécanique : le terroir mécanique peut-il influencer la progression tumorale ? Nous avons choisi une approche in vitro afin de découpler les influences biochimiques et mécaniques. Nous avons travaillé avec des sphéroïdes multicellulaires, petites boules de cellules tumorales qui imitent remarquablement bien une tumeur. Nous avons développé une méthodologie nous permettant d'exercer des contraintes mécaniques sur des sphéroïdes, et nous avons étudié l'influence de telles contraintes. Nous avons montré qu'une contrainte mécanique influence le développement tumoral. Une contrainte mécanique réduit fortement la croissance d'un sphéroïde, et ce de manière réversible. Le volume des cellules au centre est diminué, ce qui semble déclencher un arrêt de la prolifération. Nous avons également montré que la division cellulaire est source de flux cellulaires à l'intérieur d'un sphéroïde, et que ces flux peuvent être inhibés par l'application d'une contrainte. Enfin, nous avons observé qu'une contrainte mécanique peut promouvoir l'envahissement d'une matrice de collagène par un sphéroïde. En conclusion, qu'un dialogue mécanique restreigne la progression tumorale ou la promeuve, il en est un élément intrinsèque.
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Osmani, Naël. "Mécanismes de régulation de CDC42 au cours de la polarisation astrocytaire." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077031.
Full textAbstract:
La polarisation cellulaire est une caractéristique essentielle des cellules en migration qui se distinguent par un phénomène de protrusion à l'avant et de rétraction à l'arrière. Grâce à un modèle in vitro de migration astrocytaire polarisée par cicatrisation de blessure, nous étudions les mécanismes de régulation de Cdc42, un acteur essentiel de la polarisation cellulaire. Le gène suppresseur de tumeur Scrib a été impliqué dans polarité apico-basale des cellules épithéliales chez la drosophile et les mammifères. Nous avons montré que Scrib, comme Cdc42, est impliqué dans la polarisation des astrocytes en migration. Scrib interagit avec pPIX, un facteur d'échange de Rac et Cdc42, afin de contrôler l'activation et la localisation au front de migration de Cdc42 et de Rac, et donc induire la polarisation cellulaire. L'étude de la localisation de Cdc42 montre un trafic vésiculaire de la protéine entre le Golgi et le front de migration. Nous avons étudié le rôle du trafic membranaire dans le maintien de la polarité et notamment son rôle dans la localisation au front de migration de Cdc42, essentielle à la mise en place de la polarité astrocytaire. Nos travaux montrent que Lgl, un partenaire fonctionnel de Scrib, est essentiel au maintien de l'activité de Cdc42 au front de migration. Ces travaux suggèrent que l'activité de Lgl se situe en aval de celle de la voie de signalisation Cdc42-Par6/PKCζ, impliquée dans la polarisation cellulaire au cours de la migration astrocytaire. Nous avons montré que les voies de trafic vésiculaire, et en particulier celles régulées par Arf6, régulent la localisation et l'activité de Cdc42 et en conséquence contrôlent la polarisation astrocytaireCell polarization is an essential feature of migrating cells, with a protryding front edge and a retracting rear. Using an in vitro assay of wound-induced cell migration we are studying the mechanisms controlling Cdc42, a key protein in cell polarization. ) The tumors suppressor gene Scrib is involved the formation of apico-basal polarity in drosophila and mammalian epithelial cells. We show that Scrib is controlling migrating astrocytes polarity as Cdc42. Scrib interacts with βPIX, a Cdc42 and Rac GEF, to regulate Cdc42 localization at the front edge and activation. Scrib controls all the features of astrocyte polarization through βPIX-mediated Cdc42 regulation the front edge and activation. Scrib controls all the features of astrocyte polarization through βPIX-mediated Cdc42 regulation. Analysis of Cdc42 localization shows trafficking between the Golgi and the front edge. We have studied the function of membrane trafficking in cell polarity establishment. We show that Lgl a functional partner of Scrib is essential to maintain Cdc42 activity at the front edge down-strearn pf the Cdc42-Par6/PKCζ polarity signaling pathway. We also show that endocytosis is involved in cell polarization by controlling Cdc42 localization. Finally, we show that Arf6, a major regulator of endosomal trafficking, is controlling all aspects of astrocytes polarization by regulating the localization of Scrib, βPIX and
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Beniazza, Meryam. "Mécanismes de l'auto-renouvellement non-tumoral des macrophages matures." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM4035.
Full textAbstract:
Chez les métazoaires, la différenciation terminale est généralement accompagnée par une sortie définitive du cycle cellulaire. Cependant, les macrophages et très peu d'autres types cellulaires rompent avec ce dogme. En effet, il est maintenant admis que les macrophages conservent la capacité de s'auto-renouveler indépendamment des cellules souches ou progénitrices. À cet égard, nous avons démontré que la double déficience en facteurs Maf dans les macrophages (Maf-DKO) leur confère la capacité de s'auto-renouveler indéfiniment en culture sans se dé-différencier ou devenir tumorigènes. Ce phénotype d'auto-renouvellement semble être médié par un réseau transcriptionnel de de gènes régissant l'auto-renouvellement qui sont également actifs dans les cellules souches embryonnaires, parmi lesquels Myc et Klf4. Ces deux facteurs sont activés et nécessaires pour l'auto-renouvellement des Maf-DKO. De façon intéressante, l'expression de Myc seul induit une prolifération illimitée des macrophages, mais provoque une transformation tumorale. Nous avons donc cherché à décrypter les mécanismes grâce auxquels Myc et Klf4 induisent l'auto-renouvellement des macrophages, en comparaison à la transformation cellulaire causée par l'expression de Myc uniquement. En outre, nous nous sommes concentrés sur l'identification de gènes candidats permettant un auto-renouvellement illimité des macrophages, tout en les protégeant de la transformation cancéreuse. Notre objectif est de contribuer à l'identification du programme transcriptionnel régulant l'auto-renouvellement non tumoral des macrophagesIn metazoan, terminal differentiation is generally accompanied by permanent exit from the cell cycle. Yet, macrophages and very few other examples break with this dogma. Indeed, it has become evident that macrophages retain the ability to self-renew independently of stem or progenitor cells. In this regard, we have previously shown that MafB/c-Maf double deficient (Maf-DKO) macrophages are able to self-renew indefinitely in vitro without dedifferentiating or becoming tumorigenic. This self-renewal phenotype appears to be mediated by a transcriptional network of self-renewal genes also active in embryonic stem cells, among which Myc and Klf4. Interestingly, these two factors are activated and required for Maf-DKO self-renewal. By contrast, Myc alone induces an unlimited proliferation of macrophages but causes malignant transformation. We aimed to decipher the mechanisms by which Myc and Klf4 induce stem cell-like self-renewal in macrophages, in comparison to cellular transformation caused by the expression of Myc alone. Additionally, we focused on identifying candidate genes allowing an unlimited self-renewal of macrophages while protecting them from tumorigenic transformation or aberrant proliferation. Our objective is to contribute to the identification of the transcriptional program regulating non-tumorigenic self-renewal in macrophages
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Kasprzyk, Laetitia. "Caractérisation du facteur de transmission ZBTB4 in vivo & in vitro." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077098.
Full textAbstract:
Les facteurs de transcription de la famille des ZBTBs jouent un rôle important dans l'organisme. Ces facteurs sont en effet impliqués dans le développement, ainsi que dans des processus pouvant conduire à la tumorigenèse. Trois de ces facteurs EBTB, nommés Kaiso, ZBTB4 et ZBTB38, appartiennent également à une famille de protéines capables de lier l'ADN méthylé (MBP) et qui sont de même impliquées dans des mécanismes cellulaires essentiels. Le but de ma thèse était d'initier la caractérisation de l'une de ces protéines ZBTB-MBP, ZBTB4, via la génération d'un modèle murin. Les premiers résultats sur l'étude du phénotype de ces souris, portant une mutation inhibitrice du gène Zbtb4, ont montré que les souris sont viables, fertiles, mais présentent un poids plus faible au niveau global, ainsi qu'au niveau de trois organes : le cerveau, le coeur et les reins. Elles montrent également un trouble du comportement avec une tendance accrue à l'anxiété. En parallèle de cette approche in vivo, l'étude in vitro de ZBTB4 a montré des résultats en faveur d'un rôle suppresseur de tumeur. Ce travail pourrait donc donner des pistes quant au rôle de ZBTB4 dans l'organismeThe ZBTBs transcription factors play an important role in the organism. These factors are indeed involved in development, as well as in several processes that may lead to tumorigenesis. Three of these ZBTB factors, named Kaiso, ZBTB4 and ZBTB38, also belong to a protein family able to bind methylated DNA (MBP) and also implicated in essential cellular mechanisms. The goal of my graduate work was to initiate the characterization of one of these ZBTB-MBP protein, ZBTB4, by generating a mouse model. The preliminary results on the study of the mice phenotype, carrying an inhibitory mutation of the Zbtb4 gene, showed that the mice are viable, fertile, but display an overall lower weight, especially for three organs in particular : the brain, the heart and the kidneys. They also display a behavior trouble, with an increased tendency to anxiety. In parallel of this in vivo approach, an in vitro study of ZBTB4 showed results in favor to a tumor suppressor role. This work could thus give clues concerning the role of ZBTB4 in the organism
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Clermont, Frédéric. "Etude des mécanismes de résistance à la mort cellulaire par apoptose induite par le TNF dans la cellule endothéliale d'aorte bovine (BAEC)." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2004. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211164.
Full textAbstract:
Il est maintenant admis que l’activité anti-tumorale du TNF implique une destruction de la vascularisation de la tumeur par induction d’apoptose des cellules endothéliales. Si le traitement au TNF en thérapie humaine permet des rémissions complètes, il n’est applicable qu’aux membres isolés de la circulation systémique car les doses requises de TNF sont létales pour le patient. Mettre en évidence les mécanismes qui contrôlent l’apoptose de la cellule endothéliale devrait permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques favorisant l’effet thérapeutique du TNF tout en évitant le choc septique qu’il engendre.Nous avons abordé cette question en utilisant le modèle de la cellule endothéliale d’aorte bovine (BAEC) stimulée au TNF afin d’étudier les mécanismes qui contrôlent le processus apoptotique et ce au cours des phases précoces de celui-ci.
D’une part, nous avons identifié par une approche pharmacologique au moins trois voies de contrôle négatif d’induction de mort cellulaire par le TNF dans les cellules endothéliales :la première faisant intervenir une des protéines kinases C, une seconde la PI3-kinase et une troisième la protéine kinase p38. Cette dernière semble spécifiquement activée par le TNF et pourrait donc constituer une nouvelle cible pharmacologique visant à sensibiliser les cellules endothéliales de la vascularisation de la tumeur à l’action apoptotique du TNF.
D’autre part nous avons mis en évidence et identifié par une approche protéomique au moins deux protéines montrant une rapide diminution de phosphorylation lorsque les cellules endothéliales sont stimulées par le TNF en présence de cycloheximide. Ces deux événements semblent en aval de l’activation d’une protéase de la famille des caspases. La première protéine est la sous-unité régulatrice de type II alpha (RIIα) de la protéine kinase A. Cependant, la relation entre cette déphosphorylation et le processus d’apoptose n’a pas pu être mise en évidence, une stimulation de l’activité PKA n’affectant pas l’induction d’apoptose des BAEC. La seconde est la protéine HDGF, connue pour être sur-exprimée dans certains cancers, mais dont la régulation par phosphorylation ainsi que son implication éventuelle lors du processus apoptotique n’avaient encore jamais été envisagées.
Enfin, nous avons voulu mettre en évidence le rôle potentiel de la protéine hnRNP K qui subit une modification post-traductionnelle précoce lors de l’apoptose des BAEC. Notre étude, menée après surexpression de la protéine étiquetée, suggère une modification autre qu’une dégradation. Cependant, il ne nous a pas été permis de lui attribuer un rôle puisque la surexpression de cette protéine n’affecte pas l’apparition de différents marqueurs associés à l’apoptose.
Doctorat en sciences, Spécialisation biologie moléculaire
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Begueret, Hugues. "Mise au point et application d'un test de détection de cellules exprimant des marqueurs neuroendocrines dans le sang de 36 patients atteints de carcinomes neuroendocrines pulmonaires." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR23059.
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Mariani, Odette. "Caractérisation de l' amplicon 1p32 observé dans les sarcomes indifférenciés des tissus mous : implication de l'oncogène C-JUN dans le blocage de la différenciation adipocytaire des liposarcomes." Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066328.
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Nguyen, Phu Hung. "Caractérisation et ciblage des cellules souches cancéreuses dans l’adénocarcinome gastrique." Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0052/document.
Full textAbstract:
Les cellules souches cancéreuses (CSC) représentent une sous-population de cellules tumorales à l’origine de l’hétérogénéité et de la croissance tumorale. Les CSC sont plus résistantes aux traitements, et à l’origine de la rechute et des métastases. L’identification des CSC constitue actuellement un enjeu majeur dans le développement de nouvelles thérapies ciblées pour inhiber la croissance tumorale et éradiquer le cancer. Dans ce travail, nous avons cherché à identifier, caractériser, et cibler les CSC dans l’adénocarcinome gastrique. Des modèles murins de xénogreffe de tumeurs primaires de patients atteints d'adénocarcinome gastrique hors cardia de types intestinal et diffus ont été développés, ainsi qu’un modèle de tumorsphere in vitro afin d’évaluer les capacités tumorigéniques de sous-populations tumorales. Nous avons identifié CD44 et l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH) comme marqueurs d’enrichissement des CSC dans les 2 types d’adénocarcinomes gastriques, l’ALDH représentant un marqueur plus spécifique que CD44. Nous avons ensuite étudié l'effet de l’acide rétinoïque tout trans (ATRA), et nous avons montré que l'ATRA inhibe la formation et la croissance des tumorspheres in vitro ainsi que la croissance tumorale in vivo. Cet effet de l’ATRA passe par l’inhibition de l’expression des marqueurs souches et des capacités d'auto-renouvèlement des CSC. En conclusion, CD44 et ALDH sont des marqueurs de CSC dans les adénocarcinomes gastriques hors cardia de types intestinal et diffus, et le traitement par l’ATRA constituerait une stratégie commune de traitement pour cibler spécifiquement les CSC et inhiber la croissance tumorale dans ces deux types de cancer gastriqueCancer stem cells (CSCs) are a subpopulation of tumor cells at the origin of the heterogeneity and growth of tumors. CSCs are more resistant to treatment, and are responsible for relapse and metastasis. The identification of CSCs is a major challenge for the development of new targeted therapies to inhibit tumor growth and eradicate cancer. In this work, we aimed to identify, characterize, and target CSCs in gastric adenocarcinoma. Mouse models of primary tumor xenografts from intestinal and diffuse type non-cardia gastric adenocarcinomas from patients were developed, as well as an in vitro tumorsphere assay, to assess the tumorigenic capacity of subpopulations of tumor cells. We identified CD44 and aldehyde dehydrogenase (ALDH) as CSC enrichment markers in the two types of gastric adenocarcinoma, ALDH representing a more specific marker than CD44. We then studied the effect of All-trans retinoic acid (ATRA), and showed that it inhibited the formation and growth of tumorspheres in vitro and tumor growth in vivo. This effect of ATRA is due to the inhibition of stem marker expression and the self-renewal capacity of CSCs. In conclusion, CD44 and ALDH are effective CSC markers in intestinal and diffuse type non-cardia gastric adenocarcinomas, and treatment with ATRA provides a common treatment strategy to specifically target CSCs and inhibit tumor growth in both subtypes of this gastric cancer
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Dumortier, Jérôme. "Interactions épithélio-mésenchymateuses au cours du développement des tumeurs malignes digestives : étude expérimentale in vivo et in vitro." Lyon 1, 2000. http://www.theses.fr/2000LYO1T152.
Full text
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Alessandri, Kévin. "The cellular capsules technology and its applications to investigate model tumor progression and to engineer tissues in vitro." Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T062/document.
Full textAbstract:
Bien que reconnu comme une étape importante vers une meilleur compréhension de l’évolution des tumeurs, de la morphogénèse des tissus et des tests hauts débits de médicaments, l’utilisation de tests cellulaires in vitro en trois dimensions est toujours limitée et ce surtout par la difficulté d’établir un protocole simple et robuste pour leur formation. Dans ce travail, nous présentons d'abord une nouvelle méthode microfluidique pour la formation des sphéroïdes multicellulaires. Cette technologie des Capsules cellulaire est basée sur l'encapsulation et la croissance des cellules à l'intérieur de micro- sphères creuses, perméable, élastiques. Deuxièmement, nous montrons que ces microcapsules servent de capteurs mécaniques pour mesurer la pression exercée par les sphéroïdes expansion. En imagerie en temps réel multi- photons, on observe en outre que le confinement induit une organisation cellulaire stratifiée, avec un noyau nécrotique, solide et dense, entouré d'un rebord de cellules périphériques hyper-mobiles, qui présentent des propriétés invasives. Troisièmement, nous avons adapté la technologie des capsules cellulaires pour former des tubes creux. Cette géométrie cylindrique nous permet d'étudier l'impact de la libération partielle de confinement (le long de l'axe du tube principal) sur la cinétique de croissance d’agrégats cellulaires pseudo-unidimensionnel (nommé cylindroids). Nos données de microscopie et l’analyse d'images suggèrent un mécanisme de croissance par pointe et la prouvent la génération d’une contrainte radiale. La combinaison des configurations sphériques et cylindriques tend vers l'image globale du confinement qui déclenche la motilité cellulaire et l'invasion par la périphérie de l'agrégat cellulaire tandis que la prolifération des cellules est inhibée dans le noyau lorsque la pression augmente. Quatrièmement, nous utilisons l’alginate comme moule pour concevoir des coquilles et tubes multicouches perméables. En particulier, une légère adaptation du protocole nous permet d'ancrer une fine couche de Matrigel (utilisé comme une membrane basale artificielle) sur la paroi interne de l'alginate. Par l'utilisation de ces capsules sphériques décorés de Matrigel, nous montrons que les monocouches sphériques fermés de cellules épithéliales, ou des kystes, peuvent être facilement conçus avec des tailles qui sont imposées par la taille des capsules. De même, les capsules tubulaires décorées de Matrigel sont utilisées pour la formation des organoïds cultivés à partir de cellules extraites des cryptes du côlon de la souris. Enfin, notre technologie offre une nouvelle voie pour produire dans les tests cellulaires in vitro utiles pour développer de nouvelles thérapies anticancéreuses ou des approches d'ingénierie tissulaire et d'étudier l'interaction entre la mécanique et de la croissance dans les agrégats cellulaires in vitroAlthough recognized as an important step towards better understanding of tumor progression, tissue morphogenesis and high throughput screening of drugs, the use of three dimensional in vitro cellular assays is still limited, especially due to the difficulty in establishing simple and robust protocols for their formation. In this work, we first present a novel microfluidics-assisted method for multicellular spheroids formation. This Cellular Capsules technology is based on the encapsulation and growth of cells inside permeable, elastic, hollow micro-spheres. Second, we show that these microcapsules serve as unique mechanical sensors to measure the pressure exerted by the expanding spheroids. By multiphoton live imaging, we additionally observe that confinement induces a layered cellular organization, with a dense, solid, necrotic core surrounded by a rim of hyper-motile peripheral cells, which exhibit enhanced invasive properties. Third, we adapt the Cellular Capsules technology to form hollow tubes. This cylindrical geometry allows us to investigate the impact of partial confinement release (along the main tube axis) on the growth kinetics of pseudo-one dimensional cellular aggregates (named cylindroids). Our microscopy data and image analyses suggest a tip-growing mechanism and evidence radial stress generation. The combination of the spherical and cylindrical configurations leads to the overall picture that confinement triggers cell motility and invasion at the periphery of the cellular aggregate while cell proliferation is inhibited in the core as pressure builds up. Fourth, we use alginate as a template to design multilayered permeable shells and tubes. In particular, slight adaptation of the protocol allows us to anchor a thin layer of Matrigel (used as an artificial basement membrane) to the alginate inner wall. Using these Matrigel-decorated spherical capsules, we show that closed spherical monolayers of epithelial cells, or cysts, can be readily engineered with sizes that are imposed by the size of the capsules. Similarly, Matrigel-decorated tubular capsules are shown to be convenient for the formation of organoids grown from cells extracted from the cypts of mouse colon. Finally, our technology offers a new avenue to produce in vitro cell-based assays useful for developing new anti-cancer therapies or tissue engineering approaches and to investigate the interplay between mechanics and growth of in vitro cellular assemblies
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Nguyen, Huu Sau. "Cellules foetales impliquées dans des pathologies inflammatoires et tumorales de la gestation." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066204.
Full textAbstract:
Pendant toute grossesse, des cellules fœtales entrent dans la circulation maternelle et peuvent persister des années après l’accouchement. Les cellules fœtales transférées chez la mère sont des cellules trophoblastiques, des leucocytes, des érythroblastes nucléés, mais aussi des progéniteurs hématopoïétiques ou mésenchymateux. Ces dernières peuvent se nicher dans la moelle osseuse maternelle durant des décennies. La persistance des cellules fœtales a généré deux hypothèses majeures. La présence de cellules foetales semi-allogéniques dans les tissus maternels a tout d’abord suggéré la possibilité de réaction immune anti-maternelles, telles dans la réaction du greffon contre l’hôte. La mise en évidence de cellules fœtales dans quelques maladies auto-immunes, comme la sclérodermie systémique, a largement contribué à soutenir cette hypothèse. Cependant, la capacité observée de greffe et de différentiation de cellules fœtales dans les tissus maternels lésés a amené à formuler l’hypothèse alternative selon laquelle des cellules souches fœtales microchimériques pouvaient participer à la réparation tissulaire maternelle et ne déclenchaient pas de maladie. L’objectif du travail présenté était d’évaluer l’adressage et le phénotype des cellules fœtales chimériques dans la peau maternelle inflammatoire ou tumorale pendant et après la gestation. Nous avons ainsi pu montrer en utilisant divers modèles murins transgéniques et diverses méthodes de détection que des cellules fœtales peuvent effectivement être retrouvées tant dans des dermites de contact que dans des tumeurs cutanées maternelles survenant pendant ou après la gestation. La fréquence de ces cellules était toujours supérieure dans la peau lésée comparée à la peau saine, suggérant un adressage spécifique. Pendant la grossesse, l’évaluation du phénotype des cellules fœtales a pu montrer de façon concordante que la majorité exprimait des marqueurs endothéliaux. Ces cellules se situaient en bordure de vaisseaux ou pouvaient former des vaisseaux entiers. Dans le cas des tumeurs, en utilisant des marqueurs fœtaux indépendants, il a été possible de montrer que les cellules fœtales constituant les parois d’un vaisseau avaient un progéniteur commun. Ces résultats suggèrent fortement l’acquisition par la mère de progéniteurs endothéliaux d’origine fœtale pendant la grossesse. Nous avons également montré la présence de cellules fœtales dans des lésions précancéreuses cutanées survenant longtemps après la gestation. Les cellules fœtales sont détectées dans 75% de ces papillomes cutanés mais jamais dans la peau saine des mêmes souris (p=0,034). Plus d’un tiers des cellules fœtales retrouvées exprimaient le facteur von-Willebrand et 16% étaient des leucocytes. Ces données suggèrent la participation des cellules fœtales au stroma tumoral dès les stades précoces de la carcinogenèse. En conclusion, nos résultats confirment à nouveau la capacité des cellules fœtales à se diriger spécifiquement vers les zones lésées maternelles inflammatoires et tumorales. Nous montrons également pour la première fois les capacités endothéliales de ces cellules chimériques: une grande proportion des cellules fœtales participe à l’angiogénèse. Cela suppose que pendant la grossesse, des progéniteurs endothéliaux d’origine fœtale sont transférés dans la circulation maternelle et recrutés dans les lésions où l’angiogénèse est très importante. La présence de ces cellules pourrait avoir une influence sur l’évolution des pathologies maternelles
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Poizot-Martin, Isabelle. "Signalisation induite par les molécules HLA de classe II dans les cellules B lymphoïdes normales et malignes folliculaires." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2000. http://www.theses.fr/2000GRE10170.
Full textAbstract:
Les lymphomes b non-hodgkiniens font partie des rares tumeurs a exprimer des molecules hla de classe ii. Ceci leur permet d'interagir directement avec les lymphocytes t cd4+ qui infiltrent la tumeur (til-t). La signalisation induite par les molecules hla-dr peut induire soit l'apoptose, soit la proliferation. La premiere partie de ce travail a ete d'etudier le role joue par les molecules hla de classe ii dans l'interaction entre les til-t cd4+ et les lymphocytes b malins de lymphome folliculaire. Par l'intermediaire des molecules hla de classe ii, des clones de til-t cd4+ sont capables d'induire l'activation des lymphocytes b malins et leur entree en phase g1 du cycle cellulaire (induction du ki-67). Afin de determiner si les lymphocytes b malins presentent des anomalies intrinseques les empechant de progresser dans le cycle cellulaire, nous avons etudie dans une deuxieme partie l'effet d'une signalisation induite par les molecules hla-dr dans des lymphocytes b normaux. Nous avons d'abord montre que l'orientation vers une voie apoptotique ou proliferative ne depend pas de l'etat d'activation du lymphocyte b, mais de la capacite du ligand a regrouper les molecules hla-dr a la surface de la cellule. En effet, un ac anti-hla-dr couple a des billes de sepharose (qui mime la relation avec un lymphocyte t cd4+) induit la proliferation des lymphocytes b normaux alors qu'un ac anti-hla-dr couple a un ac secondaire, induit l'apoptose, sans entree prealable dans le cycle cellulaire. Ces resultats montrent que dans les lymphocytes b tumoraux, l'entree en cycle correspond bien a un debut de proliferation et non a un prelude a l'apoptose. Nous avons replace la signalisation hla-dr dans un contexte physiologique : les lymphocytes b recoivent d'abord un signal induit par l'interaction d'un antigene sur le recepteur a l'ag du lymphocyte b, ce qui induit une proliferation. Ensuite, ils interagissent avec des lymphocytes t cd4+, entrainant une signalisation par les molecules hla-dr dans le lymphocyte b. La proliferation induite par la stimulation du recepteur a l'ag est regulee negativement par co-stimulation avec un ac anti-hla-dr lie a un ac secondaire. Ceci se traduit au niveau du cycle cellulaire, par une diminution de la phosphorylation de la proteine prb due a une diminution d'expression des cdk2, 4 et 6 et des cyclines e et a, et a un retard d'expression de la cycline d2. Les cdkis p21 et p27 ne sont pas impliques. Nos resultats montrent qu'un signal induit par hla-dr est suffisant pour induire une proliferation. L'absence de proliferation dans les lymphocytes b tumoraux suggerent fortement la presence d'une (ou plusieurs) anomalie(s) intrinseque(s) empechant la progression dans le cycle cellulaire. Ce blocage semble etre general puisqu'il n'affecte pas que la voie hla de classe ii mais egalement la voie il4/cd40.
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Zhu, Chaobin. "Rôle du facteur de croissance IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor-1) sur la progression tumorale invasive et métastatique du mélanome : approches anti-tumorales basées sur l'inhibition du facteur IGF-1." Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA11T012.
Full textAbstract:
Parmi les cancers cutanés, le mélanome métastatique est le moins fréquent (5 à 7%) mais le plus meurtrier par sa forte résistante aux thérapies conventionnelles. Bien qu'immunogène, aucun traitement efficace n'existe actuellement pour traiter ce cancer, ce qui fait qu'il est urgent de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons évalué si l'Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1) pouvait représenter une cible d'intérêt thérapeutique dans le mélanome en inhibant l'expression du facteur IGF-1, à l'aide d'un épisome antisens, dans deux modèles cellulaires : des cellules de mélanome primaire B16-F0 et métastatique B16-F10 (cellules appelées B16-F0mod et B16-F10mod lorsque l'expression d’IGF-1 est inhibée).Dans des modèles expérimentaux in vivo, nos résultats montrent que la réduction d'expression d'IGF-1 induit une diminution de la tumorigénicité des cellules de mélanome, en générant des tumeurs sous-cutanées plus petites (B16-F0 et B16-F10 dans les souris C57BL/6) et en inhibant totalement (souris C57BL/6) ou fortement (souris NSG) la capacité des B16-F10 à former des métastases pulmonaires. Nous avons cherché à comprendre si cette perte de tumorigénicité, suite à l'inhibition du facteur IGF-1, était due à une modification de l'immunogénicité/antigénicité des cellules tumorales et/ou à une modification du potentiel tumorigène intrinsèque des cellules tumorales métastatiques.1/ L’immunisation de souris C57BL/6 à l'aide de cellules B16-F0mod induit la formation d’effecteurs humoraux lytiques en présence de complément dirigés contre la lignée parentale, mais également d’effecteurs cellulaires CD8+ capables d’induire la lyse des cellules tumorales in vitro et d’inhiber la croissance tumorale in vivo. Bien que l'analyse des voies humorale et cellulaire n'ait pas permis de démontrer les mécanismes IGF-1-dépendants mis en jeu avec les cellules B16-F10, l'immunisation des souris C57BL/6 à l'aide de cellules B16- F0mod conduit à une inhibition de la croissance des tumeurs sous-cutanées et du nombre de métastases pulmonaires, confirmant l'implication du facteur IGF-1 dans des mécanismes d'échappement tumoral au système immunitaire.2/ Nos résultats montrent par ailleurs que le facteur IGF-1 joue un rôle direct sur le potentiel tumorigène intrinsèque des cellules tumorales. Outre son action sur la prolifération des cellules tumorales, IGF-1 est impliqué dans le processus de transition épithélio-mésenchymateuse (augmentation des marqueurs N-cadhérine, vimentine, CD44 et CD29), favorisant le maintien de populations tumorales présentant un caractère souche (Sox2, Oct3/4, CD44, CD24, activité ALDH, side population, capacité à former des sphéroïdes). Par ce mécanisme, IGF-1 favorise à la fois les propriétés migratoires et d'efflux de drogues, comme la mitoxantrone, par les transporteurs ABC, qui explique en partie la forte résistance des mélanomes aux thérapies conventionnelles.Ces travaux montrent que l’inhibition de la voie IGF1/IGF1-R pourrait être une bonne stratégie pour le développement de traitements anti-tumoraux contre le mélanome. Outre le développement de stratégies d'immunothérapie, le blocage de la voie IGF-1 permettrait également de sensibiliser les cellules de mélanome aux traitements conventionnels et de diminuer le potentiel métastatique des cellules tumoralesMetastatic melanoma is the least common (5-7 %), but is responsible for most skin cancer deaths by its strong resistance to conventional anti-cancer treatments. Although immunogen, no effective treatment currently exists against this aggressive form, making urgent to find new therapeutic targets. In this context, we assessed whether the Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) could represent a target of therapeutic interest in melanoma inhibiting the expression of IGF-1 by means of an episome-based vector encoding antisense IGF-1, in two cellular models: primary melanoma cells B16-F0 and metastatic B16-F10 (designated B16-F0mod and B16-F10mod when IGF-1 expression is inhibited).In experimental models in vivo, our results show that the reduction of IGF-1 expression induced a decrease of the melanoma cells tumorigenicity, generating smaller tumors under the skin (B16-F0 and B16-F10 in the C57BL/6 mice) and inhibiting totally (C57BL/6) or strongly (NSG mice) the developpment of B16-F10 lung metastases. We sought to understand whether this loss of tumorigenicity, following IGF-1 inhibition, was due to a change of immunogenicity/antigenicity of tumor cells and/or to intrinsic tumorigenic potential modification of metastatic tumor cells.1 / Immunization of mice C57BL/6 mice with B16-F0mod cells induces the formation of humoral lytic effectors in the presence of complement against the parental line, but also CD8+ effector cells capable of inducing tumor cells lysis in vitro and inhibiting tumor growth in vivo. Although the analysis of humoral and cellular pathways did not demonstrate IGF-1- dependent mechanisms involved in B16-F10 cells, immunization of C57BL/6 mice with B16 cells F0mod leads to skin tumor growth inhibition and a reduction in pulmonary metastases number, confirming the involvement of IGF-1 factor in tumor escape mechanisms of the immune system.2 / Our results also show that IGF-1 plays a direct role in the intrinsic tumorigenic potential of tumor cells. In addition to its effect on tumor cells proliferation, IGF-1 is involved in epithelial-mesenchymal transition (increased N-cadherin, vimentin, CD44 and CD29 markers), promoting the maintenance of tumor populations with stemness properties (Sox2, Oct3/4, CD44, CD24, ALDH activity side-population and ability to form spheroids). By this mechanism, IGF-1 promotes both migration properties and drugs efflux such as mitoxantrone, via ABC transporters, which partly explains the strong resistance of melanoma to conventional therapies.This work shows that the inhibition of IGF1/IGF1-R pathway might be a good strategy for the development of anti-tumor treatments against melanoma. In addition to developing immunotherapy strategies, blocking the IGF-1 pathway would also sensitize melanoma cells to conventional therapy and decrease the metastatic potential of tumor cells
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Cassanelli, Sylvie. "Analyse in situ de l'hétérogénéité d'expression des récepteurs de la progesterone dans les cellules tumorales mammaires." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1995. http://www.theses.fr/1995GRE10118.
Full textAbstract:
La mise en evidence des recepteurs de la progesterone (rp) dans les cellules tumorales mammaires revele a l'echelon cellulaire une heterogeneite d'expression. Les travaux presentes dans cette these ont pour objectif l'etude des origines possibles de cette heterogeneite. Deux lignees tumorales mammaires mcf-7 et t47-d ont ete utilisees ainsi que des empreintes de tumeurs. La quantification par analyse d'images de plusieurs immunomarquages fluorescents (rp-ki-67 ou brdu-adn) a montre que l'expression des rp est, en partie, liee a la cinetique de proliferation des cellules sur les trois modeles etudies ainsi que dans un sous clone de la lignee mcf-7. D'autre part, l'etude de sous populations clonales de la lignee mcf-7 revele l'existence de sous-clones soit rp positifs soit rp negatifs qui indique que l'expression des rp est egalement liee a l'information genetique. Dans un deuxieme temps, nous avons envisage la combinaison de l'immunomarquage des rp et de l'hybridation in situ de leurs arnm mais nous avons rencontre certaines difficultes. De ce fait nous avons synchronise les cellules d'un sous-clone de la lignee mcf-7 et realise les differents marquages cellulaires. Avec l'aide de la technique de rt-pcr (polymerase chain reaction) nous avons etabli un modele d'expression des rp (arnm, proteine) au cours des differentes phases du cycle cellulaire pour le meme sous-clone. Des anomalies numeriques du chromosome 11 (porteur du gene rp) existent dans les cellules tumorales de la lignee t47-d. L'hybridation in situ de ce chromosome et l'immunomarquage des rp sur cellules interphasiques a montre une absence de correlation entre le nombre de chromosomes 11 et la positivite en rp, on l'explique par l'absence de correlation entre le nombre de chromosome 11 et le nombre de copies du gene des rp, detecte par double hybridation des chromosomes 11 et du gene des rp
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Régnier, Paul. "Effet des interactions homéostatiques entre cellules dendritiques, lymphocytes effecteurs et régulateurs sur les réponses immunitaires anti-tumorales : étude du rôle de différentes cellules dendritiques in vivo chez la souris, et étude algorithmique des relations complexes entre transcriptome tumoral, populations immunitaires et survie in silico chez les patients A paradoxical role for Flt3 ligand in tumor immune response reveals homeostatic control of NK and treg cells by dentritic cells Tumor infiltration by immune cells favors patient survival in some cancers bur is highly detrimental in immune-privileged sites." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=2244&f=15657.
Full textAbstract:
Le cancer, l'une des principales causes de décès dans le monde, peut apparaître dans presque tout type de tissu, et est caractérisé par la prolifération anarchique de cellules et l'établissement d'une réponse immunitaire tolérogène favorisant la croissance tumorale, rendant souvent toute intervention médicamenteuse peu efficace. Les cellules dendritiques (DCs), véritables sentinelles de l'organisme, semblent jouer un rôle dans l'établissement à la fois d'une réponse anti-tumorale efficace et d'une tolérance face au cancer. Malgré tout, le rôle des différents sous-types de DCs dans le développement tumoral reste mal connu. Au cours de cette thèse, j'ai étudié différents acteurs cellulaires dendritiques et lymphocytaires, leurs relations et leur implication dans la réponse ou la tolérance immunitaire aux tumeurs. Durant la première partie de ma thèse, j'ai abordé l'effet de la modulation artificielle de l'homéostasie des DCs sur les autres cellules immunitaires ainsi que sur la réponse anti-tumorale in vivo chez la souris. J'ai montré qu'il existait un rôle paradoxal de la cytokine Flt3-L (FL) - un facteur de croissance essentiel à la différentiation et à l'homéostasie des DCs dites classiques/conventionnelles (cDCs) et des DCs plasmacytoïdes (pDCs) - sur la croissance du mélanome B16. En effet, sa surexpression ou son absence mènent à un meilleur contrôle du développement tumoral, accompagnées par une survie accrue des souris. L'absence de FL induit, en sus d'une disparition des cDCs et pDCs, une réduction drastique des lymphocytes T régulateurs (Tregs) protégeant la tumeur, ainsi qu'un renforcement général de la réponse immunitaire anti-tumorale adaptative via les lymphocytes T helpers. Sa surexpression induit une augmentation du nombre de cDCs et pDCs, et malgré une présence accrue de Tregs, un fort recrutement intra-tumoral de lymphocytes natural killer (NK) activés, un des acteurs majeurs de la réponse anti-tumorale innée. L'étude de souris déficientes en cDCs m'a également permis de démontrer l'existence d'un contrôle de l'homéostasie des NK par les DCs. De plus, la combinaison d'un traitement par FL et un anticorps déplétant les Tregs a un effet thérapeutique exacerbé chez la souris. Ensuite, par l'analyse bio-informatique de transcriptomes provenant de 35 types de cancers différents, j'ai montré que le paradoxe du FL existe également chez l'Homme, du moins pour certains cancers, et que les signatures géniques spécifiques de sous-populations de DCs peuvent être corrélées de manière paradoxale, bénéfique ou préjudiciable à la survie. En parallèle, j'ai évalué la présence de diverses cellules immunitaires dans l'infiltrat tumoral et leurs effets sur la survie des patients. Grâce aux algorithmes en langage R que j'ai développés, j'ai pu analyser pour tous les cancers étudiés les signatures géniques spécifiques de populations cellulaires immunitaires ainsi que les gènes et fonctions biologiques (pathways) les plus fortement dysrégulés ou impliqués dans le contrôle de la survie à 5 ans. Les résultats indiquent que les cellules immunitaires de l'infiltrat tumoral dans leur ensemble peuvent jouer, selon le cancer, un rôle bénéfique ou délétère. Cet infiltrat et les pathways immunitaires associés se sont révélés généralement de mauvais pronostic dans les cancers des organes dits immuno-privilégiés, mais en revanche bénéfiques dans les cancers du sein et de la peau. Pour chaque type de cancer, j'ai déterminé l'impact individuel sur la survie de différents types de cellules immunitaires et ai établi les corrélations entre les pathways impliqués et certaines de ces populations cellulaires. L'ensemble de ces résultats permet de mieux comprendre les relations complexes entre chaque cancer et son infiltrat cellulaire, et permettra à terme d'aider à développer des stratégies immuno-thérapeutiques plus adaptées à un environnement tumoral donné, en ciblant les populations immunitaires pouvant réellement impacter la survie des patientsThe cancer, one of the main causes of death in the world, can appear in almost any type of tissue, and is characterized by an anarchic proliferation of cells and the establishment of a tolerogenic immune response favouring the tumour growth, leading to low efficiency of drug interventions. Dendritic cells (DCs), real sentinels of the body, seem to play a role in the establishment of both efficient anti-tumoral immune response and tolerance against cancer. Nevertheless, the role of the different DCs subtypes in the tumoral development stays poorly known. During this thesis, I studied different dendritic and lymphocytic cellular actors, their relationships and their involvement in the immune response or tolerance to tumours. During the first part of my thesis, I studied the effect of the artificial modulation of DCs homeostasis on other immune cells and also on anti-tumoral response in vivo in mice. I proved the existence of a paradoxical role of the Flt3-L (FL) cytokine - a growth factor essential to the differentiation and the homeostasis of classical/conventional dendritic cells (cDCs) and plasmacytoid dendritic cells (pDCs) - on the B16 melanoma growth. In fact, its overexpression or absence both lead to a better control of the tumoral development, accompanied by an increased survival of mice. FL deficiency induces, together with the loss of both cDCs and pDCs, a drastic reduction of regulatory T lymphocytes (Tregs) protecting the tumour, and also a global reinforcement of the anti-tumoral adaptive immune response via helper T lymphocytes. Its overexpression induces an increase of the numbers of cDCs and pDCs, and despite a raised presence of Tregs, also a strong intra-tumoral recruitment of activated natural killer (NK) cells, one of the major actors of the anti-tumoral innate response. The study of cDCs-deficient mice allowed me to demonstrate the existence of a DCs-mediated control of the NK cells homeostasis. Furthermore, the combination of both FL treatment and antibody-mediated Tregs depletion has an exacerbated therapeutic effect in mice. Next, using bioinformatic analysis of transcriptomes of 35 different cancer types, I showed that the FL paradox also exists in humans, at least for some cancers, and that gene signatures specific of DCs subsets can be correlated in a paradoxical, beneficial or detrimental manner to survival. In parallel, I evaluated the presence of several immune cells in the tumour infiltrate and their effects on patients survival. Thanks to R language algorithms I developed, I was able to analyse for each studied cancer the immune cell populations-specific gene signatures and the most involved or dysregulated genes and biological functions (pathways) in the control of the 5 years survival of patients. My results indicate that the immune cells of the tumour infiltrate can play, according to the cancer, a beneficial or deleterious role. This immune infiltrate and the associated pathways were generally of bad prognosis in cancers of immune-privileged organs, but on the other hand were beneficial in skin and breast cancers. For each cancer type, I determined the individual impact on survival of several types of immune cells and established correlations between involved pathways and some of these cell populations. Altogether, the results allow to better understand the complex relationships between each cancer and the associated immune infiltrate, and will later lead to help the development of immunotherapeutic strategies more adapted to a given tumour environment, by targeting the immune populations that could really impact the survival of patients
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CHOKRI, MOHAMED. "Controle de l'activation du macrophage murin in-vitro et in-vivo : effet antitumoral et action de differents immunostimulants." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1989. http://www.theses.fr/1989STR13061.
Full textAbstract:
Mise au point d'une methode pour la proliferation de macrophages murins residents en presence de cellules nourricieres. Etablissement et caracterisation de differentes lignees cellulaires de macrophages. Utilisation de ces macrophages actives pour une immunotherapie de tumeurs solides chez la souris, comparaison avec des immunomodulateurs comme les interferons et le facteur de necrose tumorale
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THEDREZ, PHILIPPE. "Ciblage therapeutique des cancers ovariens par des anticorps monoclonaux radiomarques." Nantes, 1989. http://www.theses.fr/1989NANT2004.
Full textAbstract:
Cette these presente une etude sur l'utilisation des anticorps monoclonaux radiomarques dans un but therapeutique en cancerologie. Des etudes de biodistribution de l'anticorps monoclonal oc125, qui possede une affinite specifique pour les cancers ovariens, ont ete realisees dans un modele animal greffe dans la cavite peritoneale avec un carcinome ovarien humain afin de determiner differents parametres tel que la specificite in vivo de l'anticorps, le mode d'injection et le type de radioelement. Des etudes de biodistribution chez les malades de l'oc125 marque a l'in111 sont analysees
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Doumit, Jinane. "Rôle des facteurs de croissance plaquettaires dans les compartiments vasculaires et tumoraux cérébraux." Mémoire, 2011. http://www.archipel.uqam.ca/3785/1/M11857.pdf.
Full textAbstract:
Si certains cancers sont maintenant traités avec succès, la lutte à finir avec plusieurs autres tels les cancers cérébraux, passe impérativement par une meilleure connaissance des cellules constituant ces tumeurs et de ce qui les entoure. Les tumeurs cérébrales sont isolées du reste du corps par la barrière hémato-encéphalique, ce qui rend le traitement de ces dernières un défi de taille. Cibler le microenvironnement dans lequel évoluent ces tumeurs est un nouveau moyen d'augmenter peut être l'efficacité des thérapies anticancéreuses. En effet, les cellules endothéliales tumorales (CET) sont connues pour avoir un phénotype distinct des CE normales. Ces CE peuvent donc être une cible potentielle supplémentaire pour l'inhibition sélective de la croissance tumorale. En même temps, les tumeurs semblent être dirigées et initiées par une sous-population de cellules au sein de la tumeur, les cellules souches cancéreuses (CSC). Le concept des CSC a pris de l'envergure ces trois dernières années et la recherche de caractéristiques intrinsèques particulières des CSC semblerait un bon début pour l'avancement de l'oncologie. Une des signatures phénotypiques de plusieurs CSC est le marqueur CD133 ou Prominine-1. Comme les cellules cancéreuses ne sont pas la seule cible thérapeutique envisageable, les cellules endothéliales, composantes du milieu tumoral, ont servi de modèle pour l'étude de récepteurs aux facteurs plaquettaires. À l'aide de la lignée HBMEC (human brain microvascular endothelial cell), nous avons mis en évidence une migration préférentielle marquée des HBMEC en réponse à l'acide lysophosphatidique (LPA) comparativement à la sphingosine 1- phosphate (S1P), le LPA et la S1P étant deux facteurs plaquettaires. La voie des MAP (Mitogen-activated protein) kinases semble être une des voies activée chez les HBMEC stimulées au LPA. Nous avons démontré sous condition hypoxique, que cette migration était fortement inhibée (>50%) suite à l'invalidation de l'un ou l'autre des récepteurs au LPA, LPAR-1 ou LPAR-3, deux récepteurs qui s'exprimaient à la hausse suite à l'étude du profil génique des LPAR chez les HBMEC. Dans le but d'investiguer la réponse au LPA et à la S1P dans un modèle de résistance tumorale, une sous-population de cellules CD133(+) a été triée à partir de la lignée cellulaire de médulloblastome DAOY. Il a été observé que les cellules CD133(+) sont plus sensibles au LPA que les CD133(-) , fait qui a été constaté via une réponse précoce et plus intense de l'activation de la voie des MAP kinases chez les cellules CD133(+) ainsi que par une surexpression des récepteurs au LPA, en particulier, LPAR-2 et LPAR-4 chez cette même sous-population. En plus, la résistance des cellules CD133(+) a été reliée à un phénotype d'expression différentielle des récepteurs lipoprotéiques de basse densité (LRP). En effet, la déprivation en nutriments régule à la hausse l'expression des récepteurs LRP-1, LRP-1b et LRP-5 ainsi que celle du marqueur CD133. En somme, nous proposons que les LPAR constituent une cible propice pour combattre le cancer, que ce soit au niveau du compartiment tumoral cérébral ou vasculaire cérébral. Nos résultats suggèrent aussi que les CSC s'adaptent entre autre par l'intermédiaire de récepteurs LRP, qui constituent une autre cible thérapeutique du compartiment tumoral cérébral.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cellule endothéliale, cellule souche cancéreuse, CD133, acide lysophosphatidique, récepteur au LPA, médulloblastome, low-density lipoprotein receptor-related protein.
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Rojas-Sutterlin, Shanti. "Implication de MMP-9 dans le phénotype invasif des cellules souches cancéreuses et dans l'endothélium vasculaire cérébral tumoral." Mémoire, 2008. http://www.archipel.uqam.ca/1500/1/M10553.pdf.
Full textAbstract:
Le traitement des tumeurs cérébrales représente un défi d'envergure, puisqu'elles sont isolées du reste du corps par la barrière hémato-encéphalique. Il est donc impératif d'accroître nos connaissances sur les cellules composant ces tumeurs. L'une des hypothèses émergentes concerne la présence d'une sous-population spécifique de cellules au sein de la tumeur, les cellules souches cancéreuses (CSC), impliquées dans l'initiation et la récurrence des cancers. Les marqueurs de surfaces des CSC varient largement selon le tissu d'intérêt, mais il semble que CD133, une glycoprotéine membranaire, soit une signature commune à plusieurs CSC. S'il est courant de traiter le cancer en ciblant les cellules cancéreuses elles-mêmes, cibler le microenvironnement dans lequel évolue la tumeur est une avenue thérapeutique prometteuse. En effet, les cellules endothéliales (CE) au sein d'une tumeur sont connues pour avoir des propriétés différentes des CE normales. Ces cellules endothéliales tumorales (CET) peuvent donc constituer une cible supplémentaire pour inhiber sélectivement la croissance tumorale. À l'aide d'une lignée de médulloblastome (DAOY), nous avons identifié et évalué de nouvelles caractéristiques cellulaires et moléculaires impliquées dans la régulation du phénotype invasif associé à la formation de structures comparables aux neurosphères formées par les CSC CD133(+). De plus, nous avons apporté de nouvelles informations concernant les propriétés chimiopréventives du sulforaphane (SFN), un composé naturel retrouvé principalement dans le brocoli, en ciblant spécifiquement les CET cérébrales possiblement impliquées dans la cooption vasculaire. En utilisant la technologie de
l'ARN interférant, nous avons montré que MMP-9 et MT1-MMP, deux métalloprotéinases matricielles importantes pour l'invasion cellulaire, les métastases et la résistance à la radiation, avaient un rôle crucial dans la formation par les DAOY de
structures apparentées aux neurosphères CD133(+). De plus, nous avons mis en évidence une inhibition presque complète (> 90 %) de la migration des HBMEC (human brain microvascular endothelial cell) activées par un carcinogène, le phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA). Ainsi, nos résultats suggèrent que les molécules présentes dans notre diète pourraient cibler les CET cérébrales composant la masse tumorale. En somme, nous proposons que MMP-9 constitue une cible de choix pour le traitement du cancer, que ce soit au niveau du compartiment tumoral ou vasculaire. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Cellule souche cancéreuse (CSC), Cellule endothéliale tumorale (CET), Sulforaphane (SFN), Métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9), Tumeur cérébrale.
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Tahanian, Elizabeth. "Ciblage pharmacologique du phénotype angiogénique et inflammatoire des cellules endothéliales cérébrales." Mémoire, 2011. http://www.archipel.uqam.ca/4382/1/M12170.pdf.
Full textAbstract:
Les cellules endothéliales (CE) vasculaires cérébrales jouent un rôle important en tant que composantes structurales et fonctionnelles de la barrière hémato-encéphalique. L'angiogenèse tumorale, un processus important pour la croissance tumorale et pour le processus métastasique, régule le recrutement des CE qui, lorsqu'activées, prolifèrent et se différencient pour générer des structures capillaires afin de livrer les nutriments et l'oxygène au sein du compartiment tumoral. Les recherches rapportées dans ce mémoire nous ont permis de cibler, d'un point de vue pharmacologique, l'angiogenèse tumorale cérébrale. Dans le premier volet de cette étude, nous avons évalué l'impact anti-angiogénique in vitro de l'AD4-015, un inhibiteur du transporteur du glucose-6-phosphate (G6PT), sur les CE vasculaires cérébrales. Nous avons observé une inhibition de la migration cellulaire, de la tubulogenèse in vitro et de l'inhibition de la sécrétion et de l'expression génique de la métalloprotéinase matricielle-9 induite par le phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA), un carcinogène promoteur de tumeur. L'expression de la cyclooxygénase-2 (cox-2) était aussi inhibée. L'inhibition pharmacologique de G6PT pourrait être une importante avenue thérapeutique ciblant la néo-vascularisation tumorale. Dans le deuxième volet de notre étude, nous avons investigué les effets du 2-déoxy-D-glucose (2DG), un analogue du glucose ayant comme rôle d'inhiber la glycolyse par la déplétion d'ATP, sur les propriétés angiogéniques des CE vasculaires cérébrales. Nous avons observé une diminution de la tubulogenèse conséquente à une diminution du niveau d'ATP. L'induction de l'expression de cox-2 et de GRP78 a été potentialisée par la combinaison du 2DG avec le PMA. Le niveau de la sécrétion de protéine et de l'expression génique de MMP-9 a été diminué en présence du 2DG, un phénomène impliquant la signalisation par le facteur nucléaire kappa-B. Nous fournissons donc des preuves que l'ATP est nécessaire au processus de la tubulogenèse et nous établissons un lien entre le stress du réticulum endoplasmique et l'inflammation. Dans le troisième volet de notre étude, nous avons investigué les propriétés inhibitrices de plusieurs flavonoïdes et la voie de signalisation du facteur nucléaire kappa-B, qui est une voie commune pour la régulation de l'expression de cox-2 et de MMP-9. Nous avons observé une diminution de l'expression génique et des niveaux de protéines de cox-2 et de MMP-9 par la fisetine, l'apigénine et la lutéoline. Il a également été démontré qu'il y a inhibition des niveaux de phosphorylation d'IkB prouvant leur impact sur l'activité de phosphorylation des IkB kinases. Nos résultats démontrent donc que la perturbation de la barrière hémato-encéphalique pourrait être minimisée par certains flavonoïdes qui agissent comme des inhibiteurs de la voie de signalisation de NF-kB. Collectivement, nos résultats démontrent les effets de différents inhibiteurs sur la tubulogenèse médiée par les CE vasculaires cérébrales. Dans le futur, ceci permettra le ciblage pharmacologique de l'angiogenèse tumorale cérébrale avec l'utilisation de molécules inhibitrices comme l'analogue de la mumbaistatine, le 2DG et certains flavonoïdes.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cellules endothéliales vasculaires cérébrales, angiogenèse, cox-2, MMP-9.
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Lord-Dufour, Simon. "Régulation du transporteur microsomial du glucose-6-phosphate par HIF1-a : impact sur la survie des cellules souches mésenchymateuses en hypoxie." Mémoire, 2009. http://www.archipel.uqam.ca/2277/1/M10880.pdf.
Full textAbstract:
L'une des caractéristiques des cellules souches mésenchymateuses (MSC) est leur capacité à survivre en conditions hypoxiques et à contribuer au développement tumoral. Le transporteur du glucose-6-phosphate (G6PT) exerce, par ailleurs, un contrôle métabolique contribuant à la mobilisation et à la survie des MSC. Les effets d'un environnement faible en oxygène (1,2% O₂) sur l'expression de G6PT sont inconnus et pourraient expliquer en partie la contribution et le recrutement des MSC au centre d'un foyer tumoral hypoxique. Nous avons découvert que l'expression génique de G6PT ainsi que de la sous-unité catalytique G6PC-3 (β) du système glucose-6-phosphatase sont significativement exprimés, tandis que l'expression des isoformes G6PC-I (α) et G6PC-2 (IGRP) était indétectable. L'environnement hypoxique ainsi que l'hypoxie artificielle induite suite à un traitement au chlorure de cobalt (CoCl₂), induisent à la fois l'expression de G6PT, du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), et du facteur inductible hypoxique-l α (HIF-1 α), mais pas de G6PC-3 (β). L'analyse de la séquence promotrice du gène de G6PT révèle la présence de sites potentiels de liaison pour HIF-1 α. Nous démontrons également, à l'aide d'ARN interférant (siRNA) dirigé contre le gène HIF-1 α, que l'induction de G6PT ainsi que de VEGF dans les MSC en conditions de cultures hypoxiques est antagonisée. Finalement, nous avons généré un modèle de MSC exprimant constitutivement HIF-1 α, et avons observé une augmentation significative des niveaux endogènes de l'expression de G6PT ainsi que de la mobilité cellulaire. De plus, nous avons démontré que l'inhibition de la fonction de G6PT par un dérivé de la mumbaïstatine (AD4-015) permettrait ainsi de cibler préférentiellement la mort des cellules possédant un niveau de G6PT élevé. Nos résultats démontrent un axe de régulation métabolique de G6PT dépendant de HIF-1 α. Cet axe contribuerait à la flexibilité métabolique caractérisant les MSC et leur permettrait de survivre dans des conditions telles l'ischémie ou le développement tumoral, caractérisées par l'hypoxie et la privation en nutriments. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Cellules souches mésenchymateuses, Facteur inductible hypoxique-1 α, Transporteur du glucose-6-phosphate, Migration des cellules souches, Tumeur cérébrale.