Academic literature on the topic 'Tumeur cérébrale'

L'objectif de cette thèse est de développer l'imagerie de transfert de saturation des agents de contraste lipoCEST pour la détection de l'angiogenèse dans un modèle souris de tumeur cérébrale U87. Un lipoCEST offrant un seuil de sensibilité in vitro de 100 pM est optimisé afin de répondre aux contraintes de l'imagerie CEST in vivo. Grâce à la mise en place d'un dispositif expérimental dédié à l'imagerie CEST, nous évaluons les performances des lipoCEST pour détecter de façon spécifique l'angiogenèse tumorale. Nous montrons pour la première fois qu'il est possible de détecter un lipoCEST in vivo dans un cerveau de souris suite à une injection intraveineuse. De plus, l'utilisation d'un lipoCEST fonctionnalisé avec un peptide RGD permet de cibler spécifiquement l'intégrine ανβ3 surexprimée lors de l'angiogenèse tumorale. L'association spécifique du RGD-lipoCEST est confirmée grâce à des données d'immunohistochimie et de microscopie de fluorescence. Enfin, dans le but de tendre vers un protocole d'imagerie moléculaire par IRM-CEST, nous mettons en place un outil de quantification des lipoCEST. Cet outil repose sur la modélisation des processus d'échange de protons in vivo. Grâce à la prise en compte des inhomogénéités de champs B0 et B1 qui peuvent se révélées être délétères pour le contraste CEST, nous démontrons que la précision de notre outil de quantification est de 300 pM in vitro. La quantification des données CEST acquises chez la souris U87 permet d'estimer à 1,8 nM la concentration maximale en RGD-lipoCEST liés à leur cible moléculaire.

Les effets des acides retinoiques tout-trans (tra) et 13-cis (cra) sont etudies in vivo dans le modele experimental du gliome c6 de rat. Le cra et le tra associes a des corticoides (methylprednisolone 1 mg/kg/jour) afin de reduire les reactions oedemateuses occasionnees par la necrose tumorale, provoquent des modifications morphologiques importantes avec des criteres de redifferenciation, et induisent des survies prolongees, jusqu'a 30% avec 20 mg/kg/jour de cra. Des effets secondaires se manifestent sous forme d'hemorragies intratumorales, associes a une activation locale de la fibrinolyse, due a la secretion d'activateur tissulaire du plasminogene (t-pa) par les cellules tumorales. Le recepteur nucleaire beta a l'acide retinoique, majoritairement exprime dans le systeme nerveux central, fait l'objet d'une etude moleculaire dans les tumeurs cerebrales humaines. On observe une absence d'expression des transcripts et de la proteine dans les gliomes dont la frequence augmente avec le grade de malignite, en l'absence d'alterations majeures du gene en southern. Dans la perspective d'une application therapeutique chez l'homme, ces resultats devraient permettre un meilleur ciblage des patients susceptibles d'etre sensibles a cette therapie, du fait de la correlation entre la presence du recepteur et la sensibilite a l'acide retinoique. L'etude des relations entre differenciation et expression de t-pa doit permettre l'evaluation d'effets secondaires non decrits jusqu'a present

La tractographie et stimulation peropératoire optimiseraient l'exérèse tumorale en conservant la qualité de vie. Les principes du tenseur de diffusion, de la tractographie et de la stimulation cérébrale sont présentés. Une étude de la tractographie des radiations optiques et sa validation sur un modèle lésionnel ont permis de confirmer la faisabilité de la reconstruction. Parmi les algorithmes testés, le plus performant était le " Tensor Line " prédisant un risque de quadranopsie lorsque plus de 5 pour cent des trajectoires avaient une intersection avec le volume lésionnel. La 2ème partie portait sur les processus cognitifs du langage dont la traduction, en stimulation corticale lors de chirurgies éveillées pour 7 patients bilingues. Vingt six zones d'interférences de tâches ont été retrouvées mais aucune n'était spécifique de la traduction qui reste complexe à étudier. Enfin, les perspectives d'intégration de ces 2 techniques sont évoquées à travers 3 cas cliniques
Tractography and intraoperative stimulation would optimize tumor resection preserving the quality of life. The principles of diffusion tensor, tractography and brain stimulation are shown. A study of tractography of optic radiation and validation on a lesion model was able to confirm the feasibility of the reconstruction. Among the tested algorithms, the most effective was the "Tensor Line" predicting a risk of quadrantanopia when more than 5% of the trajectories have an intersection with the lesion volume. The second part focused on the cognitive process of language whose translation by cortical stimulation during awake surgery for 7 bilingual patients. Twenty-six interference tasks area were found but none was specific to the translation, which is complex to study. Finally, the prospects for integration of these 2 techniques are discussed through three clinical cases

L'expression du gène précurseur de la met-enképhaline (PPE) a été analysée dans un modèle expérimental de tumeur cérébrale chez le rat, provoquée par l'injection stéréotaxique de cellules gliales malignes C6 dans le striatum. Une étude par hybridation in situ a montré une expression élevée de ce gène dans la tumeur, en l'absence in vitro, pour la lignée C6, par Yoshikawa et al. (1986). L'expression élevée du gène PPE, dans les cellules C6, ne résulterait pas d'une amplification de l'ADN, ni de l'absence d'un rétrocontrôle enképhalinergique. Le fait de trouver une expression de gènes codant pour des neuromodulateurs dans les cellules gliales normales, et malignes dans le cas présent, remet en question le concept de leur rôle exclusif de neurotransmetteur et suggère l'implication éventuelle de ce type de gènes dans la carcinogenèse. Nous avons aussi montré que, suite à une déafférentation dopaminergique, l'expression du gène PPE diminue dans la tumeur. La destruction des afférences dopaminergiques entraîne une série de changements, au niveau de plusieurs peptides striataux, variable suivant l'étendue de la lésion. La nature du/des composés responsables de la modulation de l'expression du gène PPE reste à définir. D’autre part, l'analyse de certains oncogènes, dans le modèle tumoral, a révélé l'expression des oncogènes nucléaires FOS et JUN au sein de la tumeur. Une éventuelle corrélation, entre l'expression de ces gènes codant pour des facteurs régulateurs de la transcription et l'expression du gène PPE pourrait permettre une approche originale du processus tumoral.

Contexte : Le pronostic clinique du glioblastome, la tumeur cérébrale primaire la plus agressive chez l'adulte, reste mauvais (Stupp et al. 2005). La nanomédecine pourrait fournir de nouveaux outils thérapeutiques pour surmonter les limitations actuelles. Les nanoparticules hybrides d'or et de gadolinium Au@DTDTPA(Gd) sont étudiées pour leur potentiel radiosensibilisant in vitro et in vivo (Alric et al. 2008 et Miladi et al. 2014). L'objectif principal de ce travail de thèse est d'évaluer in vitro et in vivo le potentiel anti-invasif des Au@DTDTPA(Gd) associées à la radiothérapie.Résultats : A partir des cultures cellulaires 2D et 3D in vitro, des cultures organotypiques ex vivo et du modèle de fenêtre crânienne in vivo sur la lignée infiltrante U251 et la lignée radiorésistante U87, nous avons évalué le potentiel anti-invasif des nanoparticules Au@DTDTPA(Gd) avec ou sans la radiothérapie. Les nanoparticules seules réduisent la capacité invasive des sphéroïdes U251 mais n'est pas liée à l'activité protéolytique MMP2 et l'expression MMP14. Elles réduisent également les capacités des cellules U251 à migrer à la fois collectivement et individuellement. Parallèlement, les nanoparticules affectent les capacités biomécaniques des cellules U251, qui sont marquées par une hausse du nombre et du diamètre des fibres d'actine au niveau des protrusions cellulaires, une rigidité membranaire renforcée. Ces modifications sont associées à une hausse des forces de traction des cellules, de l'expression des protéines d'adhésion et une diminution du nombre de protrusions. L'ensemble de ces données expliqueraient l'inhibition de la motilité cellulaire des cellules U251 par les nanoparticules Au@DTDTPA(Gd). Nous avons ensuite mis en évidence les effets des Au@DTDTPA(Gd) associées à différents protocoles de radiothérapie sur la lignée cellulaire U87 radiorésistante. Les suivis in vitro 3D, ex vivo et in vivo indiquent une diminution de la progression des cellules U87. Nous avons développé un modèle 3D in vitro qui permet de récupérer les cellules migratrices issues des sphéroïdes traités. Après traitement, nous avons observé que les Au@DTDPA(Gd) seules ou en combinaison avec la radiothérapie diminuaient le nombre de cellules migratrices, ainsi que leur viabilité par induction de catastrophes mitotiques. Le traitement combiné diminue également à la fois la sécrétion et l'activité de MMP2 dans les cellules migratrices. Les observations en microscopie de fluorescence révèlent une perte des jonctions intercellulaires et une expression compromise de la Cx43 dans les jonctions intercellulaires La mise en culture des cellules migratrices dans un milieu neurosphère permettant une sélection des cellules souches a permis de montrer que les cellules migratrices traitées forment moins de neurosphères et possèdent un diamètre réduit. Ces résultats suggèrent que les cellules migratrices perdraient leurs caractéristiques souches.Conclusion : L'ensemble de nos résultats suggère que les nanoparticules Au@DTDTPA(Gd) possèdent des effets anti-invasifs, en perturbant les capacités biomécaniques des cellules de GBM. De plus, les Au@DTDTPA(Gd) combinées à la radiothérapie réduisent les propriétés invasives des cellules migratrices de GBM en induisant des catastrophes mitotiques, une perte des jonctions intercellulaires et une atténuation de leur caractère souche. Ces résultats montrent que les Au@DTDTPA(Gd) et la radiothérapie possèdent un potentiel thérapeutique pour de futures études précliniques
Background: The clinical prognosis of glioblastoma, the most aggressive primary brain tumor in adults, remains poor (Stupp et al. 2005). Nanomedicine could provide new therapeutic tools to overcome current limitations. Au@DTTPA(Gd) gold-gadolinium hybrid nanoparticles are being studied for their radiosensitizing potential in vitro and in vivo (Alric et al. 2008 and Miladi et al. 2014). The main objective of this thesis work is to evaluate in vitro and in vivo the anti-invasive potential of Au@DTDTPA(Gd) associated with radiotherapy.Results: From 2D and 3D in vitro cell cultures, ex vivo organotypic cultures and in vivo cranial window model on the infiltrating line U251 and the radioresistant line U87, we evaluated the anti-invasive potential of Au@DTDTPA(Gd) nanoparticles with or without radiotherapy. Nanoparticles alone reduce the invasive capacity of U251 spheroids but are not related to MMP2 proteolytic activity and MMP14 expression. They also reduce the abilities of U251 cells to migrate both collectively and individually. At the same time, nanoparticles affect the biomechanical capacities of U251 cells, which are marked by an increase in the number and diameter of actin fibers at the level of cell protrusions, an enhanced membrane rigidity. These changes are associated with an increase in cell traction forces, expression of adhesion proteins and a decrease in the number of protrusions. All these data would explain the inhibition of cell motility of U251 cells by Au@DTTPA(Gd) nanoparticles. We then highlighted the effects of Au@DTDTPA(Gd) associated with different radiotherapy protocols on the radioresistant U87 cell line. The in vitro 3D, ex vivo and in vivo follow-ups indicate a decrease in the progression of U87 cells. We have developed a 3D in vitro model that allows the recovery of migratory cells from treated spheroids. After treatment, we observed that Au@DTDPA(Gd) alone or in combination with radiotherapy decreased the number of migratory cells, as well as their viability by induction of mitotic catastrophes. The combined treatment also decreased both the secretion and activity of MMP2 in migrating cells. Fluorescence microscopy observations reveal a loss of intercellular junctions and compromised expression of Cx43 in intercellular junctions. Culture of migratory cells in a neurosphere medium allowing stem cell selection showed that treated migratory cells form fewer neurospheres and have a reduced diameter. These results suggest that migratory cells would lose their stem-like characteristics.Conclusion: Our overall results suggest that Au@DTTPA(Gd) nanoparticles possess anti-invasive effects by disrupting the biomechanical capabilities of GBM cells. Moreover, Au@DTDTPA(Gd) combined with radiotherapy reduce the invasive properties of migrating GBM cells by inducing mitotic catastrophes, loss of intercellular junctions and attenuation of their stemness. These results show that Au@DTDTPA(Gd) and radiotherapy have therapeutic potential for future preclinical studies

Les séquelles neuropsychologiques associées aux tumeurs cérébrales pédiatriques représentent un enjeu de santé publique. Les troubles des fonctions exécutives sont désormais avérés chez ces enfants mais la nature des processus perturbés, les modalités d'évaluation à préconiser et l'impact des variables démographiques/médicales liées à la maladie restent méconnus. L'objectif de cette thèse était de mieux comprendre le profil de perturbation des différents processus exécutifs dans ce contexte clinique, en confrontant des mesures basées sur la performance et des indicateurs de vie quotidienne (dans le contexte familial et scolaire). Dans cette perspective, nous avons 1) analysé le profil exécutif de 171 enfants d’âge scolaire atteints d'une tumeur cérébrale à la BRIEF (Inventaire d'évaluation comportementale des fonctions exécutives) et 2) étudié la convergence de ces indicateurs avec des mesures basées sur la performance adaptées en français auprès de 27 patients appariés à des enfants sains. L’influence des variables cliniques sur les profils exécutifs a été examinée. Des difficultés exécutives étendues mais variables ont été identifiées dans le quotidien des patients (tous types histologiques et localisations) au domicile et à l’école, avec par ailleurs des difficultés accrues rapportées par les parents en cas d’irradiation à un âge précoce. Des perturbations du contrôle exécutifs ont confirmées dans les mesures directes, dont la convergence avec les questionnaires apparait cependant limitée. Sur la base de ces résultats, sont discutés les apports respectifs de ces deux types d’outils pour appréhender la problématique exécutive dans le cadre des tumeurs pédiatriques
Neuropsychological sequelae associated with pediatric brain tumors represent a major public health issue.Disorders of executive functions have been identified among these children, but the nature of the impaired processes, recommended evaluation modalities and the impact of demographic and medical variables related to the disease remain unclear. The aim of this thesis was to get a broader understanding of the disturbance profile of the different executive processes in this disease context, comparing performance-based measures and daily life indicators (in both the school and home environment). From this perspective, we have 1) analyzed the executive profile of 171 school age children with a brain tumor in the BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) and 2) examined the association of these indicators with performance-based measures adapted in French in 27 patients matched to healthy children. The influence of clinical variables on the executive profiles was discussed. Broad and variable executive difficulties have been identified in patients’ everyday life (all tumor types and locations) at home as well as school, with also increased difficulties reported by parents in the case of radiation therapy at an early age. Disturbances of executive control are confirmed in direct measures, whose convergence with the questionnaires appears however limited. Based on these results, respective contributions of these two types of tools are discussed in order to understand the executive issue in pediatric brain tumor survivors

En recherche et en clinique, les états pathologiques du cerveau ont été caractérisés, et de nouvelles stratégies de traitement évoluent au quotidien. Néanmoins, le traitement de l'une des maladies les plus graves, le glioblastome, est dans de nombreux cas sans succès. Dans ce domaine, la radiothérapie représente la méthode la plus efficace. Cependant, comme les cellules tissulaires normales sont également affectées par les effets des rayonnements que les cellules cancéreuses, la dose prescrite reste fortement limitée par les effets indésirables radiotoxiques. Ainsi, une demande continue d’amélioration de techniques d'irradiation défie les chercheurs et les cliniciens à ce jour. Une nouvelle forme de radiothérapie est en cours de développement, la Microbeam Radiation Therapy (MRT). En MRT, les rayons X, générés par une source de lumière synchrotron, sont collimatés en microfaisceaux de quelques dizaines de microns de large et séparés de quelques centaines de microns. Cette géométrie d'irradiation permet un dépôt de dose très élevée dans les trajets des microfaisceaux (dose pic) tandis que les tranches de tissu situées entre eux ne reçoivent que 5 à 10% de la dose pic (dose vallée). Le principal avantage de cette nouvelle modalité réside dans les effets préférentiels sur la tumeur par rapport aux tissus normaux. Les réponses des vaisseaux tumoraux diffèrent considérablement de celles observées dans des vaisseaux sanguins matures, préservant ainsi les tissus normaux tout en permettant l'ablation des cellules cancéreuses. Dans cette thèse, les effets de la MRT sur le tissu cérébral sain ont été étudiés plus en détail. Premièrement, des cerveau entier de rats sains a été exposé à la MRT (doses vallées de 7 à 25 Gy). Deuxièmement, la MRT a été administrée selon plusieurs ports (jusqu'à 5), focalisées dans le noyau caudé droit (dose vallée de 10 Gy). Ces animaux ont été soumis à des tests comportementaux, à une imagerie par résonance magnétique (IRM) et à une analyse histologique jusqu'à un an après l'exposition. Ces résultats ont été comparés à des animaux non traités ou exposés à une irradiation à faisceau plein (Broad Beam, BB), généré à l'hôpital ou au synchrotron. Par ailleurs, l’efficacité thérapeutique de la MRT avec la géométrie à 5 ports a été évaluée sur des rats porteurs de gliosarcome 9L. Un suivi similaire à l’étude précédente a été effectué. Les résultats ont démontré que les effets à long terme de la MRT sur les tissus cérébraux sains à des doses vallées supérieures à 10 Gy n'étaient pas négligeables. Des effets vasculaires chroniques ont débuté à cette dose, alors qu'une nécrose tissulaire n'a été observée qu'après une exposition de 25 Gy. Des changements de comportement ont été observés par une augmentation de la locomotion et de l'exploration. Cependant, les observations vétérinaires n'ont pas soulevé de préoccupation chez les rats irradiés avec une dose vallée de ≤ 17 Gy ou chez les rats exposés à la configuration multiport. Remarquablement, l'ajout successif d'incidences MRT au protocole standard pour le traitement des tumeurs 9L a augmenté de manière significative et exponentielle la survie des animaux et le contrôle tumoral. En effet, la MRT multiport augmente des doses d’équivalences biologiques d’un facteur d'environ 2.5, un résultat jamais atteint par aucune autre approche radiothérapeutique. La préservation des tissus normaux et l'index thérapeutique exceptionnel font de la MRT multiport une méthode innovante et prometteuse qui est prête pour un transfert vers la clinique
In research and in clinics, pathologic states of the brain have been widely characterized, and new treatment strategies evolve on a daily basis. Conversely, therapy of one of the most severe brain conditions, known as glioblastoma, is in many cases without success. Within the therapeutic range, radiotherapy represents the most efficient method. However, as normal tissue cells are equally affected by radiation effects as cancerous cells, the prescribed dose remains greatly limited by radiotoxic adverse reactions. Thus, a continuous demand of improved irradiation techniques challenges researchers and clinicians to date. A novel form of radiotherapy is being developed, termed Microbeam Radiation Therapy (MRT). In MRT, X-rays are generated by a synchrotron light source and are collimated into an array of parallel microbeams that are a few tens of microns wide and separated by a few hundred microns. This irradiation geometry allows very high dose deposition in the microbeam paths (peak dose) while tissue slices located in-between these paths receive only 5-10% of the peak dose (valley dose). The major benefit of this new modality lies within the preferential effects on tumor than on normal tissues. Tumor vessel responses differ drastically from those observed in mature blood vessels, thus preserving normal tissues while successfully ablating cancerous cells. In this thesis, the effects of MRT on normal brain tissue were further investigated. First, normal rats were exposed to whole-brain MRT (valley doses from 7 to 25 Gy). Second, MRT was delivered through multiple ports (up to 5), focalized in the right caudate nucleus (10 Gy valley dose). These animals were subject to behavioral tests, magnetic resonance imaging (MRI) and histologic analysis until one year post exposure. Results were compared to untreated rats and animals exposed to hospital- or synchrotron-generated broad beam (BB) irradiation. In addition, the multiport MRT geometry was tested on 9L gliosarcoma-bearing rats. The results demonstrated that long-term normal brain tissue effects of MRT at valley doses higher than 10 Gy were not negligible. Chronic vascular effects started off this dose, whereas tissue necrosis was only observed after 25 Gy exposure. MRT-induced behavioral changes were seen in increased locomotion and exploratory drive. However, veterinary observations did not raise concern in rats irradiated with ≤17 Gy MRT valley dose or in rats exposed to the multiport configuration. Remarkably, the successive addition of MRT incidences to the standard protocol for 9L tumor treatment increased significantly and exponentially animal survival and tumor control. Indeed, multiport MRT increases biological equivalent doses by a factor of ~2.5, a result never achieved by any other radiotherapeutical approach. The exceptional normal tissue sparing and the outstanding therapeutic index make multiport MRT a promising innovative method that is primed for clinical translation

Malgré les efforts constants des neurochirurgiens, le pronostic des patients porteurs de tumeurs cérébrales primitives a peu changé au cours des trois dernières décennies. Le développement de nouveaux modèles animaux de gliomes est donc nécessaire pour évaluer in vivo toute nouvelles propositions thérapeutiques pour ce type de tumeurs. Dans la première partie de notre étude, nous avons mis au point un modèle d'allogreffe de tumeur cérébrale de la lignée C6-9. Dans la deuxième partie, notre première volet a été de déterminer l'utilité de notre modèle dans l'évaluation de la photochimiothérapie en utilisant l'hématoporphyrine (HPD). Le deuxième volet a été d'étudier l'efficacité de SIM01 (photosensibilisant en cours de développement) en le comparant au m-THPC qui est en essai clinique (phase III) en Europe dont Nantes et aux USA. A travers cette étude nous avons obtenu un modèle reproductible de manière simple et dans un délai raisonnable, valide pour l'évaluation de la photochimiothérapie in vivo. Elle a aussi montré que le SIM01 était une molécule nouvelle et prometteuse dans la photochimiothérapie
Despite the constant efforts by neurosurgeons, the prognosis for the patients with a malignant primary brain tumours has changed minimally over the last three decades. Then the development of new animal models of glioma is necessary for in vivo evaluation of all new therapeutic propositions of this type of tumours. In the first part of our study, we realised an allogreffe model of cerebral tumours of the cell line C6-9. In the second part, our first target was to determine the usefulness of our model in the evaluation of the photochemotherapy by using the hematoporphyrine (HPD). Our second target was to study the efficacy of SIM01 (photosensitizer in stage of development) by comparing it to m-THPC which is in clinical trials in Europe, as for example in Nantes, and in USA. Through this study we obtained a reproducible simple model in a reasonable delay valid for the evaluation of in vivo photochemotherapy. It also presented SIM01 as a new promising molecule in the domain of the photochemotherapy