Dissertations / Theses: 'Tumeurs de la vessie urinaire'

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Soyeur, Luc. "Les marqueurs urinaires des tumeurs urothéliales : place du CYFRA 21-1." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR23021.

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Cosserat-Gérardin, Isabelle. "Evaluation expérimentale de la Protoporphyrine IX (PpIX) induite par l'hexylester d'acide 5-aminolévulinique(hALA), et de l'hypéricine pour le traitement photodynamique de tumeurs de vessie." Nancy 1, 2001. http://www.theses.fr/2001NAN11308.

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Rafla, Mona Helmy. "Les acteurs pronostiques du cancer de la vessie bilharzienne en Egypte." Paris 7, 1985. http://www.theses.fr/1985PA07F098.

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Abstract:

En Egypte, le cancer de la vessie represente 20% des tumeurs malignes, c'est la localisation la plus fréquente chez l'homme et classé la seconde après le cancer du sein chez la femme. Parmi ces cancers une large majorité est associée à une atteinte bilharzienne, ce qui correspond à une forme clinique particulière dont le traitement classique est la cystectomie radicale avec une diversion urinaire. Notre étude porte sur 310 patients atteints du cancer de la vessie bilharzienne entre 1977 et 1983, tous ont subi une cystectomie radicale. On constate que les récidives ont lieu dans la première année suivant l'opération. Nous avons recherche les facteurs pronostiques de cette récidive. Les facteurs étudiés ont été l'âge, le sexe, l'extension tumorale, la localisation de la tumeur, le volume tumoral, l'histopathologie, le degré de différenciation histopathologique, l'adénopathie lymphatique, métastase à distance, présence d'oeuf du schistosoma haematobium dans le spécimen, la diversion urinaire, l'insuffisance rénale, le type de la tumeur. Une analyse multivarinte a permis de calculer un score fonction linéaire des variables suivantes : extension de la tumeur, volume de la tumeur, degré de différenciation histopathologique, l'adénopathie lymphatique et l'insuffisance rénale. Ce score permet de bien discriminer les individus ayant rechuté des ceux n'ayant pas rechuté. A partir d'un autre échantillon de 86 patients selectionnés entre les deux groupes, nous avons pu verifiée la qualité du score obtenu. Ainsi la proportion des individus bien classés parmi les sujets ayant récidivé pendant un an est de 91% et de 78% pour les sujets n'ayant pas fait de récidive.

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REYMONDON, DOMINIQUE. "Les cytologies urinaires conventionnelles faussement positives : etude de leur valeur pronostique dans la surveillance des tumeurs vesicales urotheliales traitees avec conservation de la vessie." Saint-Etienne, 1988. http://www.theses.fr/1988STET6002.

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Compérat, Eva. "Les évènements moléculaires dans la cancerogènese vesicale." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077080.

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Abstract:

L'incidence annuelle du carcinome urothélial est de 7800 cas en France. Ces tumeurs sont le plus souvent multi focales bien que dans 80% des cas superficielles, limitées à la muqueuse vésicale (pTa) ou au chorion (pT1). L'envahissement de la musculeuse (pT2) constitue un élément pronostic péjoratif. La cancérogenèse des carcinomes de vessie est un processus séquentiel multi-étapes, de la dysplasie épithéliale au carcinome in situ puis au cancer invasif. Des anomalies génétiques caractérisent chacune de ces étapes. L'analyse de l'expression des gènes (transcriptome) montre des résultats encore trop disparates, pour permettre une caractérisation moléculaire des différents stades de la progression tumorale. Les travaux exposés analysent et comparent l'expression par RT-PCR en temps réel, dans des échantillons de tissu vésical normal et de différents stades de carcinomes urothéliaux, de 11 gènes sélectionnés. L'expression d'Aurora-A, impliqué dans le contrôle de la mitose, est augmentée dès les stades précoces de carcinomes urothéliaux (pTa) et cette augmentation d'expression est significativement corrélée au stade tumoral. Cinq gènes possèdent un profil inverse avec une expression diminuant alors que le stade devient plus important. Il s'agit notamment de gènes "impliqués dans la lymphangiogenèse (VEGF-D, LYVE-1, PROK-1), l'adhésion intercellulaire (connexine 43) et d'un marqueur de différentiation urothéliale (TATp63). Ces travaux ont été complétés par des études immunohistochimiques (p63, Aurora-A) afin de déterminer s'il existait une corrélation entre expression du gène et expression protéique, en fonction des stades tumoraux et/ou des rechutes Urothelial carcinoma (UC) is a frequent cancer, with an incidence of 7800 new cases diagnosed annually in France. These tumors display multifocality and are heterogeneous. Eighty percent are superficial non-invasive neoplasms (pTa) or chorion invasive neoplasms (pTl). Patients with muscle-invasive cancers (pT2) have poor clinical outcome. Bladder carcinogenesis follows a multistep process from dysplasia to carcinoma in situ and bladder wall infiltration. Global analysis of transcriptom is not completely understood. The following studies wanted to gain better insight into the early molecular mechanisms of bladder carcinogenesis, using the real-time quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR). We analysed the expression levels of 11 selected genes in bladder spécimen from normal tissue and from different stages in cancer development. Aurora-A involved in mitosis increased in a linear way and was correlated to tumor stage. Five genes showed decreasing levels in cancer: Genes concerning lymphangiogenesis, intercellular adhesion and urothelial differentiation. This study bas been completed by immunohistochemical studies to determine whether expression of these molecules showed correlation to stage and relapse

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Longin, Arlette. "Obtention et intérêt des anticorps monoclonaux (AcM) dirigés contre les tumeurs épithéliales de la vessie." Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO10046.

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Neuzillet, Yann. "Caractérisation des deux voies de progression des cancers de vessie : Identification de facteurs prédictifs à des thérapies ciblées." Versailles-St Quentin en Yvelines, 2013. http://www.theses.fr/2013VERS0011.

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Abstract:

Ce travail avait pour objet la caractérisation de la carcinogénèse vésicale et la définition de cibles moléculaires pour de nouvelles thérapies. Il démontre l’indépendance des mutations de TP53 et FGFR3, dont le caractère mutuellement exclusif était controversé. Les mutations de TP53 ne te��moignent pas d’une mutagénèse différente dans les deux voies de carcinogénèse. Il montre que CDKN2A a un rôle crucial dans la progression des TVNIM FGFR3 mutées et pourrait constituer un biomarqueur en clinique. Il montre que la voie de signalisation INSR/IGF1R est plus importante dans les tumeurs de stade Ta que dans les tumeurs plus invasive. Le rôle prépondérant de deux évènements dans la carcinogénèse urothéliale est ainsi souligné : l’activation des voies PI3K/Akt/mTOR et des MAP-kinases, évènement déterminant de l’évolution initiale, et la perte de fonction de TP53 ou de Rb, second évènement, plus ou moins tardif, pourvoyeur d’instabilité génétique et, consécutivement, de progression tumorale This work aimed to characterize bladder carcinogenesis and defining molecular targets for new therapies. It demonstrates the independence of FGFR3 and TP53 mutations, whose the mutually exclusive nature was controversial. TP53 mutations do not reflect different mutagenesis in the two different ways of carcinogenesis. It shows that CDKN2A has a crucial role in the progression of FGFR3 mutated NMIBC and could be a biomarker in practice. It shows that the INSR/IGF1R signaling pathway is prominent in tumours Ta stage than in more invasive tumours. The role of two events in urothelial carcinogenesis is underlined: the activation of PI3K/Akt/mTOR and MAP kinases pathways, important milestone in early evolution, and loss of function of TP53 or Rb, second event, more or less later, provider of genetic instability, and, consequently, of tumor progression

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Amsellem-Ouazana, Delphine. "Implications de la voie de signalisation ERBB dans la carcinogénèse urothéliale." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05N13S.

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Abstract:

Le cancer de la vessie, 5è cause de mortalité par cancer en France et 4è aux Etats-Unis, voit son incidence croître depuis 30 ans 1-3. Le carcinome à cellules transitionnelles, forme la plus fréquente des cancers de vessie, prédomine nettement chez l’homme. Les tumeurs vésicales se répartissent en tumeurs superficielles (60 à 70 % des cas lors du diagnostic) et en tumeurs infiltrantes. Les tumeurs superficielles posent deux problèmes évolutifs différents mais pouvant s’associer : le risque de récidive et/ou de progression. Les tumeurs superficielles sont cependant, dans l’immense majorité des cas, accessibles à un traitement conservant la vessie 4, 5. Aux tumeurs superficielles on peut opposer les tumeurs infiltrantes de vessie. Celles-ci sont soit infiltrantes au moment du diagnostic (20 à 30 % des cas), soit résultent de l’évolution vers l’infiltration d’une tumeur ERBB-driven growth pathway has been implicated in most human epithelial malignancies including transitional cell carcinoma (TCC) of the bladder. Using quantitative real-time RTPCR we showed the interest of simultaneously quantifying the mRNA expression levels of the four ERBB and their eleven ligand genes in a series of bladder TCC. We were able to show an excellent correlation between TT-PCR results and immunohistochemistry for the evaluation of ErbB2 overexpression. We also confirmed that in bladderTCC,ERBB2 gene amplification only accounts for a small number of protein

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El, Marjou Ahmed. "Récepteurs des facteurs de croissance épithéliaux et fibroblastiques dans l'émergence et la progression des carcinomes vésicaux chez la souris et chez l'homme." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T045.

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Abstract:

Les anomalies structurales et fonctionnelles de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase sont associées à plusieurs cancers chez l’homme. Les études conjointes sur les biopsies de tumeurs humaines, sur les lignées cellulaires dérivées de ces tumeurs et sur les modèles animaux développant ces cancers sont d'une importance capitale. Elles permettent de comprendre les mécanismes moléculaires qui sont à la base des dérégulations contribuant à l'apparition des cancers. Lors de mon projet de thèse, j'ai utilisé le modèle murin de cancer de la vessie chimioinduit. Le traitement par le BBN des souris B6D2F2 et C57BL/6 induit des tumeurs infiltrantes très proches des tumeurs de la vessie humaines. J'ai mis en évidence une activation du récepteurà l'EGFR dans les tumeurs de la vessie. Ces tumeurs coex priment l'ARNm de l'EGFR, et plusieurs de ses ligands (TGFα, HB-EGF, AR , BTC) suggérant l'activation de boucles autocrines. Plusieurs arguments sont en faveur de cette hypothèse. 1) Les lignées dérivées de ces carcinomes sont capables de proliférer dans un milieu sans sérum. 2) Le traitement de ces lignées par un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de l'EGFR et par des anticorps dirigés contre le domaine extracellulaire de ce récepteur inhibent la phosphorylation de ce récepteur et la prolifération cellulaire. 3) Le milieu conditionné de ces cellules contient des facteurs capables de stimuler la prolifération de la lignée NBTII dépendante de l'activité de l'EGFR. Comme les souris sauvages, les souris dont les gènes TGFα ont été invalidés (souris KO-TGFα) traitées par le BBN développent des tumeurs de la vessie. Ces résultats suggèrent que le TGFα n'est pas impliqué dans la progression tumorale du cancer de la vessie. L'analyse de l'urothélium des souris sauvages et KO TGFα traitées pendant un temps court par le BBN montre que l'expression de plusieurs autres ligands de l'EGFR est induite très précocement. Ces expressions s'accompagnent également de perturbations dans l'expression de certains régulateurs du cycle cellulaire comme la cycline Dl et la p27Kip1. L'ensemble des résultats de ce travail confirme l'importance de l'expression de l'EGFR observée dans les tumeurs humaines. L'activité de ce récepteur est probablement impliquée dans les stades précoces de la progression tumorale du cancer de la vessie. Dans le deuxième volet de ma thèse, j'ai contribué à l'étude du rôle du FGFR2 IIIb dans les tumeurs de la vessie. Ce récepteur serait un frein à la progression tumorale. En effet d'une part, la perte de ce récepteur est associée à des tumeurs de mauvais pronostic. D'autre part, son introduction dans des lignées cellulaires de la vessie n'exprimant pas ce récepteur réduit leur prolifération in vitro et leur tumorigénicité chez les souris "nude". L'activation de certains récepteurs comme l'EGFR et la perte d'autres récepteurs comme FGFR2 IIIb contribuent à l'émergence et à la progression des tumeurs de la vessie.

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NEDDAM, PATRICIA. "Apport de la cytologie urinaire dans le depistage et la surveillance des tumeurs urotheliales : a propos d'un groupe de salaries de l'industrie chimique." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1M159.

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Coutos-Thévenot, Laure. "Rôle dual de PPARγ dans les tumeurs de la vessie". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS141.

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Abstract:

Les tumeurs de la vessie sont le quatrième cancer en terme de fréquence chez l’homme dans les pays industrialisés. Elles peuvent schématiquement être séparées en deux sous-groupes principaux : les tumeurs basales, peu différenciées, et les tumeurs luminales, différenciées. PPARγ est un récepteur nucléaire fortement exprimé dans ce second groupe, qui agit en hétérodimère avec un co-récepteur partenaire, RXRα, et possède un rôle essentiel dans la différenciation des cellules de l’urothélium normal. Récemment, un rôle protumorigénique de PPARγ a été mis en évidence dans les tumeurs luminales de vessie, où son activité est augmentée par le biais d’amplifications de PPARγ, ainsi que des mutations activatrices de son partenaire, RXRα. Le premier axe de mon projet a consisté à mieux caractériser ce rôle protumorigénique de PPARγ. J’ai d’abord participé à la mise en évidence de mutations récurrentes activatrices de PPARγ dans les tumeurs luminales de la vessie renforçant le rôle protumorigénique du récepteur dans ces tumeurs. J’ai ensuite cherché à identifier les gènes cibles de l’hétérodimère PPARγ/RXRα pouvant médier cet effet protumorigénique. Grâce à des analyses transcriptomiques après extinction de l’expression PPARγ ou de RXRα et des expériences de ChIP-sequencing de PPARγ et RXRα, j’ai pu identifier 30 gènes candidats. L’étude de l’implication de ces gènes dans la progression tumorale des tumeurs luminales présentant des altérations de la voie PPARγ/RXRα est actuellement en cours. Parallèlement à ce rôle protumorigénique dans les tumeurs luminales, des résultats suggéraient que ce gène pourrait posséder un rôle suppresseur de tumeurs dans le sous-groupe basal. La deuxième partie de mon projet a consisté à explorer cette hypothèse. J’ai pu montrer que des délétions hétérozygotes de PPARγ sont associées à ce sous-groupe de tumeurs basales, qui présente également une diminution globale de l’expression de PPARγ. De plus, parmi les mutations non-récurrentes de PPARγ identifiées dans ces tumeurs, certaines sont des mutations inactivatrices, capables d’inhiber l’activité transcriptomique de l’hétérodimère PPARγ/RXRα en favorisant la fixation de co-répresseurs de l’hétérodimère. J’ai également pu montrer un rôle anti-tumoral de PPARG dans les tumeurs basales puisque l’expression de PPARγ dans des lignées cellulaires basales à la suite de leur transfection avec un plasmide codant pour PPARγ est capable d’inhiber leur viabilité. Ce projet a ainsi permis de mettre en évidence un rôle dual de PPARγ dans les tumeurs de vessie, avec un rôle protumorigénique dans les tumeurs luminales, où il est suractivé par des amplifications et des mutations activatrices, et un rôle suppresseur de tumeurs dans les tumeurs basales, où il est réprimé par des délétions et de mutations inactivatrices Bladder tumors are the fourth cancer in terms of frequency in men, in industrialized countries. Bladder cancers can be divided into two main subgroups: undifferentiated basal tumors and differentiated luminal tumors. The nuclear receptor PPARγ, which is highly expressed in the second subgroup, forms a heterodimer with its partner, the nuclear receptor RXRα, and plays a key role in normal urothelial differentiation. A protumorigenic role of PPARγ has been established in luminal bladder cancer, with an increased activity through PPARγ genomic amplification or activating mutations of its partner, RXRα. The first part of my project aimed to better characterize this protumorigenic effect. I first participated in the identification of recurrent activating mutations of PPARγ in the luminal subgroup, enhancing its protumorigenic role in those tumors. Then, I tried to identify the PPARγ/RXRα heterodimer target genes that drive its protumorigenic role. By analyzing transcriptomic data following down regulation of PPARγ and RXRα, as well as ChIP-sequencing data for each of them, I identified 30 candidate target genes. The implication of the candidate genes in tumor progression of luminal cancer carrying PPARγ/RXRα pathway alteration is in progress. As opposed to its protumorigenic role in luminal tumors, some results suggested that PPARγ could play a tumor suppressor role in the basal subgroup. The second part of my project explored this hypothesis. I characterized PPARγ deletions associated with the basal subgroup, which presents a global PPARγ downregulation. Moreover, some of the non-recurrent mutations identified in this subgroup are inactivating mutations, able to inhibit the transcriptomic activity of the PPARγ/RXRα heterodimer, by an enhanced affinity of the heterodimer for co-repressors. I also showed an antitumor effect of PPARγ in basal tumors: its expression in basal bladder cell lines after transfection with a plasmid coding for PPARγ was able to inhibit cell viability. This project highlighted the dual role of PPARγ in bladder tumors, with a protumorigenic effect in luminal tumors through amplifications and activating mutations, and a tumor suppressor effect in basal tumors through deletions and inactivating mutations

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Ravery, Vincent. "Facteurs de croissance et urothérlium vésical : Une étude phénotypique et pronostique de l'expression de facteurs de croissance dans l'urothélium humain normal et transformé." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05CD14.

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Abstract:

Introduction : Les facteurs de croissance sont intimement liés à la physiologie de l'urothélium vésical normal et transformé. De plus en plus d'études les impliquent dans la prolifération, la différentiation, la maturation, la migration, le métabolisme des cellules urothéliales, mais également dans la synthèse de protéines. D'autres travaux d'interface clinique et biologique donnent à certaines familles de facteurs de croissance (EGF, FGF. . . ) un rôle possible dans la détermination du pronostic des tumeurs urothéliales. Les objectifs de ce travail portent sur l'immuno-phénotypage de l'urothélium humain par l'étude de l'expression de certains facteurs de croissance et sur l'étude de leur valeur pronostique. Matériels et Méthodes : L'étude porte sur l'urothélium humain normal et transformé. Les marquages immunohistochimiques sont réalisés sur du matériel congelé, en utilisant des techniques dites " en double couche " (avec des méthodes classiques ou amplifiées de révélation), soit en péroxydase, soit en phosphatase alcaline. L'autre versant de l'étude intéresse l'analyse statistique des données cliniques. L'expression immunohistochimique des facteurs étudiés (FGF1, FGF2, EGF-Récepteur, EGF, TGFα, erb B2) est rapportée au devenir clinique des patients (progression et/ou décès spécifique). Des méthodes d'analyse statistique non paramétrique ou multivariée ont été employées pour déterminer la valeur pronostique des variables. Résultats : Les différentes études réalisées confirment la présence du FGF1 dans les tumeurs urothéliales (TCC), alors que le FGF2 n'est représenté que dans le stroma des tissus. Le FGF1 est retrouvé dans les urines des patients porteurs de TCC. En première approximation et sur une série de TCC superficielles et invasives, le récepteur à l'EGF a une valeur significative pour la détermination pronostique. Plus récemment, dans une étude portant uniquement sur des TCC invasives de la vessie, le récepteur à l'EGF n'est pas prédictif du pronostic, contrairement à certains de ses ligands (TGFα). Par contre, la coexpression du récepteur et de ses ligands dans les tissus est péjorative pour le patient. Conclusion : Ces travaux montrent que l'expression immunohistochimique de certains membres de la famille de l'EGF est statistiquement corrélée au mauvais pronostic des tumeurs urothéliales de la vessie. La dysexpression de ces facteurs dans l'urothélium transformé a conduit à discuter les mécanismes de régulation et notamment à étudier l'hypothèse autocrine. Par contre, la surexpression génique et les modifications de la transcription sont discutées ainsi que les implications cliniques potentielles.

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Masmoudi, Asma. "Identification des micro-ARNS (miARNS) impliqués dans la progression du cancer de la vessie et étude fonctionnelle du rôle oncogénique ou suppresseur de tumeurs de ces miARNS." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA11T032.

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Abstract:

Les tumeurs de vessie suivent deux voies de progression tumorale. La voie des tumeurs papillaires qui progressent rarement vers des tumeurs invasives mais qui récidivent très fréquemment et la voie des carcinomes in situ (CIS) qui progressent pour envahir le chorion puis le muscle. Les tumeurs infiltrant le muscle sont de mauvais pronostic et les traitements par chimiothérapie restent d’efficacité limitée. Il est alors important d’en comprendre les bases moléculaires. Les microRNAs sont d’importants régulateurs de l’expression post-transcriptionnelle des gènes. Des perturbations de leur expression et/ou de leur activité contribuent au développement tumoral en dérégulant l’expression de gènes clés dans les cancers. Nos travaux ont porté sur l’étude de l’expression et des fonctions des microRNAs dans la carcinogenèse urothéliale. Dans la première partie, nous avons choisi d’étudier, par une approche de gènes candidats, miR-155, un oncomiR dont l’expression dérégulée a été rapportée dans plusieurs cancers mais pas encore dans le cancer de la vessie. J’ai identifié une surexpression significative de ce miARN dans un sous-groupe de cancers invasifs de vessie. Ensuite, j’ai montré par des analyses fonctionnelles, le rôle de miR-155 dans l’invasion et la migration tumorale mais pas dans la prolifération cellulaire. Dans la deuxième partie, nous avons utilisé une approche plus globale. J’ai d'abord effectué une revue extensive de la littérature pour rechercher les miR dont l'expression avait été montrée comme dérégulée dans les cancers de vessie et/ou les miR impliqués fonctionnellement dans ce cancer. J’ai ensuite réalisé une analyse multiparamétrique en intégrant les données d'expression de ces miR, les données anatomopathologiques et moléculaires (stade et grade, statut mutationel de TP53 et FGFR3, phénotype épigénétique MRES et signature CIS) et les données du transcriptome (puces Affymetrix U133 Plus 2.0), des altérations génomiques (puces Illumina 370.000 sondes) et de méthylation (puces Illumina 27.000 sondes). Ce travail m’a permis, d'identifier des miR associés à l'une des deux voies de progression identifiées dans les cancers de vessie et de proposer des cibles candidates de ces miR. La recherche des altérations épigénétiques pouvant affecter l’expression de ces miR a permis d’identifier une association significative entre l’expression d’un miARN (miR-17-5p) et la méthylation d’un promoteur. En revanche les altérations génétiques n’ont été associées à aucune expression de miR. Ce travail propose une liste de très bons candidats miARNs pour lesquels des études fonctionnelles pourront être envisagées au-delà de mon travail de thèse Bladder tumors are characterized by two progression pathways. The first pathway leads to the developpement of papillary tumors, which are at high risk of recurrence but that rarely progress to invasive tumors. Another pathway involves carcinoma in situ (CIS), which often progresses by first invading the lamina propria and then the muscle. Tumors infiltrating the muscle have a poor prognosis and chemotherapy regimens are of limited benefits. It is yet important to understand the molecular basis underlying these events. The microRNAs are important regulators of post-transcriptional gene expression. Alteration in their expression and /or activity is believed to contribute to tumor development by deregulating the expression of cancer-related genes. Our work has been focused on studying the expression and function of microRNAs in urothelial carcinogenesis. In the first part, we employed a candidate gene approach to study miR-155, a oncomiR whose dysregulated expression has been reported in many cancers, but not in bladder cancer. I identified a significant overexpression of this miRNA in a subgroup of invasive bladder cancers. Next, I demonstrated a role for miR-155 in tumor invasion and migration, without any apparent effect on cell proliferation. In the second part, we used a more comprehensive approach in which I first conducted an extensive review of the literature to search for miR whose expression was already found to be deregulated and/or miR functionally involved in bladder cancer. I then performed a multiparametric analysis by integrating expression data of miR, pathological and molecular data (stage and grade, mutational status of FGFR3 and TP53, MRES epigenetic phenotype and CIS signature) data of the transcriptome (Affymetrix U133 Plus 2.0), genomic alterations (370,000 chips Illumina probes) and methylation (Illumina chips 27,000 probes). This work allowed us to identify miRs associated with one or the other pathway linked to progression of bladder cancer and also, it revealed candidate targets for these miRs. The search for epigenetic alterations capable to affect the expression of those miRs showed significant association between expression of a particular miRNA (miR-17-5p) and the methylation of its promoter. Genetic alterations however, have failed to associate with expression of miR. Finally, this work suggests a list of good candidates miRNAs for which future functional studies should help to get insight into the role of these miRNAs

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Letouzé, Eric. "Analyse bioinformatique des voies de progression du cancer de la vessie." Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077151.

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Abstract:

Comprendre la série d'altérations qui sous-tend le développement du cancer est important, pour déterminer les gènes impliqués dans les étapes cruciales de cette progression, pouvoir mieux prédire le pronostic de chaque patient, et déterminer le traitement le plus approprié à chaque cas. Les aberrations chromosomiques, en modifiant le nombre de copies, donc le niveau d'expression des gènes, jouent ainsi un rôle actif dans la tumorigenèse. Des outils récents, les puces CGH et les puces SNP, permettent la détection pangénomique de ces altérations. Dans ce manuscript, j'ai tenté de reconstituer la séquence d'aberrations chromosomiques au cours du développement du cancer de la vessie, en suivant 3 approches. Premièrement, j'ai utilisé les techniques existantes pour extraire des motifs généraux d'aberrations chromosomiques à partir des profils CGH au sein d'un jeu de données de 78 tumeurs de vessie indépendantes. J'ai ensuite proposé un algorithme, TuMult, pour reconstruire automatiquement la filiation des tumeurs, et la séquence d'aberrations chromosomiques au cours du cancer, à partir de l'analyse de plusieurs échantillons d'un même patient. Appliqué à des données réelles de cancers de vessie, de sein, et de cancers de la prostate métastasés, TuMult a permis d'obtenir des résultats intéressants sur l'ordre d'apparition des événements au sein de chaque cancer et les événements clés de la progression tumorale. Finalement, j'ai évalué la possibilité d'utiliser l'hétérogénéité intra-tumorale pour reconstruire la séquence des événements à l'origine d'un cancer en analysant plusieurs prélèvements au sein d'une même tumeur Unraveling the successive alterations driving carcinogenesis is a major challenge in cancer research, as it would enable a better predication of prognosis, and the identification of genes implicated in crucial steps of cancer progression. Chromosome aberrations alter the quantity of DNA hence the expression levels of genes, and have been shown to play an important role in tumorigenesis. Moreover, cost-efficient techniques, such as array-CGH or SNP arrays, enable the genome-wide detection of these features. In the present manuscript, I tried to unravel the sequence of copy number alterations underlying bladder cancer progression, following 3 different approaches. First, I used existing methods to extract general features of cancer progression from a CGH data set of 78 independent bladder tumors. Second, I proposed an algorithm, TuMult. To automatically reconstruct the tumor lineage, together with the sequence of copy number alterations, from the analysis of several samples from a same patient. The performance of TuMult was validated through the analysis of simulated data of tumor progression. When applied to experimental data sets of bladder, breast, and metatstatic prostate cancers, TuMult proved valuable in identifying chromosome events occurring at crucial steps in cancer progression. Finally, I investigated the opportunity to take advantage of intra-tumor heterogeneity to reconstruct the sequence of events underlying tumor development from the analysis of distinct samples within a single tumor

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Vallot, Céline. "Mécanismes épigénétiques régionaux dans le cancer." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T059.

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HAOUAS, THAMEUR. "Place de la technique de mayence dans les derivations urinaires continentes et les remplacements de vessie : a propos de 33 cas." Lyon 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LYO1M068.

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Larré, Stéphane. "Anomalies cytogénétiques impliquées dans la carcinogénèse des tumeurs urothéliales et application clinique." Thesis, Paris Est, 2010. http://www.theses.fr/2010PEST0046.

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Abstract:

Les carcinomes urothéliaux représentent la 4ème cause de cancer chez l'homme après les cancers de la prostate, du colon et du poumon. Leur incidence est en augmentation de plus de 50% depuis 25 ans. Ce cancer présente principalement deux formes, une superficielle (70% des cas) de bon pronostic et une invasive (30%) de mauvais pronostic. Les formes superficielles nécessitent une surveillance active rapprochée afin d'identifier les récidives fréquentes et l'évolution vers un stade invasif. Cette surveillance fait principalement appel à la cystoscopie et engendre morbidité et cout importants. Une alternative à la cystoscopie est possible à l'aide de tests de détection urinaire des cellules cancéreuses, mais leur sensibilité jusqu'à présent n'est pas suffisante pour une utilisation en pratique courante. Notre but a été de développer un outil de détection urinaire des tumeurs urothéliales.Matériel, Méthode et RésultatsLes tumeurs urothéliales étant très instables sur le plan génétique, le travail a initialement consisté à faire la synthèse des anomalies cytogénétiques retrouvées dans la littérature. Les anomalies les plus pertinentes ont été sélectionnées et une puce de CGH en a été développée comprenant 341 clones (BAC) répartis sur l'ensemble des chromosomes. Cette puce intitulée BCA-1 a été développée en collaboration avec la société ArrayGenomics (Voisins Le Bretonneux, France). La validité de ce test a été confirmée sur 10 lignées cellulaires tumorales et bénignes.Notre travail a ensuite consisté à étudier la valeur ajoutée de cette puce en pratique clinique. Pour ce faire, une cohorte de 163 patients porteurs de tumeurs urothéliales et de témoins a été constituée. Les urines ont été prélevées et analysées en utilisant la puce BCA-1. Un logiciel a été développé sous filemaker pro afin de permettre une saisie uniforme et détaillée des données cliniques et de prendre en considération le caractère complexe de la prise en charge de ces tumeurs.Le test urinaire utilisant la puce de CGH a montré une excellente performance diagnostique avec une sensibilité de 96% et une spécificité de 98% dans les tumeurs vésicale, et une sensibilité de 100% tumeurs du haut appareil urinaire.Enfin, le test a aussi permit de caractériser le caractère agressif ou non agressif des tumeurs sur le plan cytogénétique. Cette caractérisation est fortement corrélée avec le stade anatomopathologique et un troisième aspect de notre travail a montré que la détermination cytogénétique de l'agressivité des tumeurs prédisait l'évolution défavorable des tumeurs du haut appareil urinaire. Notre travail a permis le développement et l'analyse d'un nouveau test de dépistage urinaire des tumeurs urothéliales permettant le diagnostic urinaire de ces tumeurs et la caractérisation de leur caractère agressif éventuel, ainsi que le développement d'un logiciel de saisie et d'analyse des données cliniques Urothelial carcinomas are the 4th cause of cancer in men, following prostate, colon and lung cancer. An increase of 50% in its incidence was observed on the last 25 years. This cancer presents two types, a superficial type (70% of the cases) of good prognosis and an invasive type (30% of the cases) of bad prognosis. Superficial type require an active monitoring to identify recurrences and evolution to an invasive stage. This follow up is performed using cystoscopy and leads to some level of morbidity and a high cost. An alternative to cystoscopy is possible using urine test to detect cancer cells, but they are lacking of sensitivity to be used instead of cystoscopy in clinical practice. Our goal was to develop a urine detection tool of urothélial carcinomas.Material and MethodsUrothelial carcinoma usually present with a high level of genetic instability. We first analyse literature so to identify most relevant cytogenetic abnormalities that occur in urothélial carcinomas. A CGH array chip was designed using 341 clones (BAC) that were selected according to initial analysis. This chip called BCA-1 covers the whole genome and was developed in collaboration with ArrayGenomics (Voisins Le Bretonneux, France).ResultsThis test has shown a good efficacy on a preliminary study of cytogenetic analysis on 10 cancerous and benign bladder cell lines. The Chip was then assessed in clinical practice on a series of 163 patients diagnosed with or without urothelial cancer. Urines were collected and analysed using the BCA-1 chip. A software was designed to favour homogeneous and detailed clinical data collection and take into consideration the complex management of the tumours.The test using the CGH chip as shown an excellent diagnosis performance with a sensitivity of 96% and a specificity of 98% for bladder cancer detection, and a sensitivity of 100% on upper urinary tract detection.Finaly, the test was able to define the grade of the tumour according to cytogenetic loci affected. This grade was strongly correlated with the pathology score and could be used to predict outcomes in upper urinary tract carcinomas. Our work lead to the developpement and the analysis of a new urothélial carcinoma urinary detection test, to the identification of the agressivity of the tumour, and to the development of an analysis and data entry software for clinical details

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Saint, Fabien. "Marqueurs de la tolérance et de l'efficacité des instillations endo-vésicales de Bacille de Calmette-Guérin dans le traitement prophylactique des tumeurs urothéliales de vessie." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T050.

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Abstract:

Les instillations endovésicales de Bacille Calmette-Guérin (BCG) sont actuellement le traitement de référence des tumeurs superficielles de vessie à haut risque de récidive. Cette efficacité du BCG est probablement liée au fait que ces tumeurs soient immunogéniques car induites par des carcinogènes exogènes. L'étude des mécanismes d'action du BCG a montré que son efficacité était associée à la présence d'infiltrats inflammatoires, à la production de cytokines urinaires produites par les lymphocytes T helper de type Th1 (IL2) et/ou à l'activation de cellules cytotoxiques (NK, BAK, LAK, lymphocytes gamma delta). Malgré son efficacité thérapeutique, l'utilisation de ce traitement demeure empirique. En effet cette efficacité ne passe pas seulement par un effet dose et dépend de plusieurs variables : l'hôte et sa capacité à développer une réponse immunitaire, la dose et le schéma thérapeutique, la tumeur qui peut être capable de résister aux mécanismes de cytotoxicité induits par le BCG. L'objectif de ce travail a été d'évaluer ces différentes variables pour préciser au mieux les indications et les modalités thérapeutiques du traitement par le BCG, définissant par là même, l'approche thérapeutique individuelle (ATl). La première étape de ce travail a été d'étudier les mécanismes irnmunologiques potentiellement impliqués dans le rejet tumoral. Nos résultats sont en faveur d'anomalies irnmunologiques associées aux tumeurs de vessie et corrigées transitoirement par le BCG. Des réactions spécifiques (CD8, CMH de classe 1) et non spécifiques (CD4, cellules présentatrices d'antigènes, antigènes du CMH de classe Il) de l'antigène tumoral coexistent. Le caractère transitoire des modifications post-BCG suggère la nécessité d'un traitement d'entretien. L'étude de la valeur prédictive, sur le risque de récidive et de progression, des réponses Th1 (IL-2 et IFN-y) et Th2 (IL-10) urinaires après instillation endovésicale de BCG a permis d'établir que la production d'IL-2 urinaire était associée à une activité antitumorale et à l'absence de récidive (p=0,009). L'évaluation de la production de IL-2 pourrait constituer un outil rationnel individuel pour défmir au mieux le schéma thérapeutique d'instillation et les patients potentiellement bons répondeurs. En effet, seuls les patients producteurs d'IL-2 après une et deux cures de BCG présentent une réponse thérapeutique. La seconde étape de ce travail était l'évaluation de l'efficacité et des effets secondaires associés au traitement d'entretien par le BCG ainsi que la mise en évidence des marqueurs pronostiques qui leurs sont associés. Nous avons établi une classification des effets secondaires et défmi un score d'effets secondaires observés lors du traitement initial de 6 instillations (iSES) et lors de l'ensemble du traitement d'entretien (tSES). L'iSES était corrélé au tSES (p=O,OOO1) ainsi qu'au risque de devoir interrompre le traitement du fait des effets secondaires (p=O,O 1). Seule la leucocyturie était corrélée aux effets secondaires (p=O,O1) et à l'efficacité du BCG (p=0,009). Ces résultats suggèrent une relation entre les effets secondaires et l'efficacité du BCG. L'utilisation de la leucocyturie et de la classification des effets secondaires pourraient fournir des paramètres pour établir un schéma thérapeutique optimal du traitement par BCG, adaptant tolérance et efficacité. Ll est également nécessaire dans l'avenir de définir des caractères liés à l'hôte (étude du gène de résistance au BCG, Nramp1), permettant de sélectionner avant tout traitement les patients à haut risque d'effets secondaires et de récidives Bacille Calmette-Guérin (BCG) instillations for high risk superficial bladder cancer remairr the most valuable advance in the conservative management for these tumors. Its mechanisms of action are unknown but have been attributed to local and systemic effects (T cell-dependent mechanisms (NK, BAK, LAK, gamma delta Lymphocytes) and immune mediators such as Thl urinary cytokines such as IL-2 produced by activated T lymphocytes). This therapy bas several limitations due mainly to the empiric schedule of instillation and dose used. Efficacy is probably associated with host and tumor factors, and therapeutic schedule. The objectives of this work were to defme sorne individual prognostic markers for a better individual therapeutic approach (ITA). The frrst step of this work was to further characterize the local response after intravesical BCG irnplicated in tumor rejection mechanisms. Our results support the immune escape hypothesis of bladder cancer development. Intravesical BCG instillation recruits specifie (CD8, MHC class I) and non specifie (CD4, APC, MHC class II) cellular effectors oftumor antigen. The transient nature of the local immune response in the bladder wall points to a need for maintenance BCG therapy. IL-2 urinary production is associated with antitumor activity (p=0,009). IL-2 monitoring may lead to a more rational basis for the originally arbitrary BCG treatment schedule, offering a more individualized and possibly more efficient instillation schedule. The second step of this work was the evaluation of tolerability and efficacy of maintenance therapy with BCG for the treatment of superficial bladder cancer and their prognostic markers associated. A maintenance protocol prevents the recurrence of high-risk superficial bladder cancer but adherence is hindered by the increasing severity of adverse reactions with each instillation. We tested a new scoring system for adverse reactions observed after the initial course (iAES) and for ali instillation given (tAES). The iAES correlated with the tAES (p=O,OOOl) and to the risk that the treatment should be stopped because of adverse events. Leucocyturia was the only prognostic factor for adverse events and efficacy of maintenance therapy by BCG (p=O,Ol; p=0,009). The fact that there is an overlap between leukocyturia threshold for efficacy and adverse effects suggest, as other studies have, that the tumor response to BCG instillation is associated with adverse effects. Leucocyturia as weil as the scoring system for adverse events could be proposed as a tool to defme the appropriate maintenance schedule where the effective tolerated dose is anticipated on an individual basis. Further studies of regulation markers of the host response to intravesical BCG irnmunotherapy (Nramp1 gene mapping) could be employed to defme which will benefit from good tolerance and good antitumor response

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Rafla, Mona Helmy. "Cancer de la vessie avec schistosomiase : modeles pronostiques de recidive et leur evaluation." Paris 7, 1987. http://www.theses.fr/1987PA077149.

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Lignon, Dominique. "Élaboration d'un dispositif adapte a la photochimiothérapie des tumeurs de vessie : électronique, capteurs, traitement du signal et contrôle de la dosimétrie laser." Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1993. http://www.theses.fr/1993INPL053N.

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Abstract:

Les tumeurs superficielles de la vessie ou carcinome in situ (maladie de la muqueuse) sont les indications les plus intéressantes de la PDT, car pouvant éviter une cystectomie totale mutilante. La plurifocalité des lésions impose un traitement de l'ensemble de la paroi interne vésicale; la PDT de vessie consiste à délivrer, une quantité d'énergie homogène sur toute la surface de l'urothelium vésical, suffisante pour induire un effet thérapeutique sur les sites tumoraux et non toxiques pour les tissus sains. Dans ce but, nous avons développé un système de traitement et de contrôle dosimétrique intravésical où l'operateur puisse disposer d'une information précise sur la répartition de la lumière dans la vessie, qui lui permette d'optimiser le positionnement de la source d'irradiation. Le dispositif intravésical comporte douze capteurs lumineux isotropiques à fibre optique repartis symétriquement contre les parois de la vessie, la source d'émission est constituée d'une sphère diffusante isotrope. Les signaux lumineux issus des capteurs sont convertis en tension. La partie acquisition des valeurs du système comporte deux voies: une voie analogique, les valeurs sont multiplexées sur une même trace d'oscilloscope, nous pouvons ainsi voir en temps réel leur évolution en fonction de la position de la source d'émission. L'autre voie est constituée par l'acquisition numérique des valeurs en vue de leur analyse. Nous avons développé un programme de centrage du diffuseur qui nous indique sa position dans la vessie, ainsi qu'un programme de cartographie des différents niveaux d'éclairement du tissu vésical

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Plissonnier, Marie-Laure. "Implication de TRAIL dans l'induction de l'apoptose par les thiazolidinediones, agents antidiabétiques, ligands de PPARy : étude dans deux modèles de carcinogenèse épithéliale : le cancer de vessie (non viro-induit) et le cancer du col de l'utérus (viro-induit)." Besançon, 2009. http://www.theses.fr/2009BESA0011.

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Abstract:

Des altérations des processus de prolifération/différenciation et d'apoptose sont impliquées dans le cancer et sont à l'origine de la résistance des cellules tumorales aux radio- et chimiothérapies et à leur élimination par le système immunitaire. Les pistes actuellement explorées visent à identifier de nouvelles molécules capables de rétablir le programme apoptotique réprimé dans les cellules tumorales tout en préservant les cellules saines. Dans ce contexte, nous avons montré que, dans deux modèles de carcinogenèse épithéliale (le cancer de vessie et le cancer du col de l'utérus dont le facteur étiologique est l'infection par HPV), les thiazolidinediones ou TZD (rosiglitazone, troglitazone et ciglitazone), ligands du récepteur nucléaire PPARy (Peroxisome Proliferator-Actived Receptor gamma), induisent un arrêt du cycle cellulaire ou l'apoptose des cellules tumorales mais indépendamment de l'activation du récepteur. Nos résultats montrent que la rosiglitazone conduit à l'arrêt du cycle cellulaire en phase GO/G1 ou G2/M uniquement dans des cellules dérivées de cancer de vessie, arrêt associé à une régulation du taux d'expression de protéines régulatrices du cycle cellulaire. La ciglitazone et la troglitazone ont des effets apoptotiques qui impliquent la voie extrinsèque de l'apoptose via les récepteurs de mort DR4 et DR5. Pour la première fois dans nos modèles cellulaires, nous montrons que ces TZD augmentent l'expression de la cytokine TRAIL et de ses récepteurs DR4 et DR5 tout en diminuant l'expression des protéines survivine et c-FLIP. L'effet de la ciglitazone sur l'apoptose a été confirmé dans un modèle in vivo de xénogreffes de cellules dérivées de cancer de la vessie et du col de l'utérus. D'autre part, dans les cellules CaSki dérivées de cancer du col de l'utérus où l'apoptose est court-circuitée par les oncoprotéines virales E6 et E7 de HPV16, la ciglitazone conduit à l'apoptose en diminuant l'expression des ARNm de E6. La rosiglitazone et la ciglitazone, en plus de leur effet propre, sont capables, dans des cellules résistantes à TRAIL, de sensibiliser les cellules cancéreuses à TRAIL ou, dans des cellules sensibles à TRAIL, de potentialiser son effet. Ainsi, ces TZD, seules ou en combinaison avec TRAIL, ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement des cancers de vessie et du col de l'utérus As known, defects in cell death or in proliferation pathways confer a survival benefit to tumour cells and a resistance to anticancer treatment. Current studies in cancer therapy focused on new targets for eradication of tumour cells while sparing normal cells. In this study, we showed that the thiazolidinediones, rosiglitazone, troglitazone and ciglitazone, which are high-affinity ligands for the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPARgamma), triggered a cell cycle arrest or apoptosis in two models of epithelial carcinogenesis such a bladder cancer and cervical cancer (HPV positive cells) through PPARy activation -independent mechanisms. We demonstrated that rosiglitazone induces a cell cycle arrest in GO/G1 or G2/M phase characterized by an overexpression of cell cycle regulatory proteins. Furthermore, ciglitazone and troglitazone induce apoptosis mediaded through activation of the extinsic pathway involving the death receptors DR4 and DR5. Notably, we showed that TZD up-regulate soluble and membrane-bound TRAIL and its receptors in concomitance with a down-regulation of c-FLIP and survivin expression level. Our results with ciglitazone were confirmed in vivo in a xenograpt model using bladder and cervical cancer cells. Morevover, we showed that ciglitazone decreased the expression of E6 at mRNA level in cervical cancer cells where the expression of E6 and E7 viral oncoproteins of HPV short-circuits apoptosis. More interestingly, we demonstrated that rosiglitazone and ciglitazone amplified TRAIL-induced apoptosis in TRAIL-sensitive cells or let TRAIL-refractory cells to respond to TRAIL. These data suggest that PPARy agonist, alone or combined with TRAIL can produce significant antitumour effect and may provide an exciting novel therapeutic approach for the treatment of bladder and cervical cancers

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El, Khatib Sami. "Interactions lumière-tissu dans le diagnostic et le traitement du cancer de la vessie." Nancy 1, 2005. http://www.theses.fr/2005NAN11315.

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La thérapie photodynamique (PDT) est une modalité de traitement qui résulte de l'interaction de la lumière avec le photosensibilisant en présence d'oxygène. Le but ultime de la PDT est de détruire la tumeur avec le moindre dommage pour les tissus normaux adjacents. L'optimisation des paramètres du traitement permet d'obtenir un effet thérapeutique satisfaisant. L'instillation intravésicale de l'hexylester d'acide aminolévulinique (hALA) à 8 et 16mM chez le rat entraîne la synthèse transitoire de la PpIX au niveau de l'épithélium normal et tumoral avec une concentration et une intensité de fluorescence comparables, deux et trois heures après la fin d'une heure d'instillation d'hALA. L'irradiation de la vessie à 630 nm (100mW/cm2) entraîne la destruction de la tumeur sans altérer la paroi et l'épithélium adjacents à 8mM et 20 J/cm2. Par contre, à 16mM, la tumeur persiste alors que la paroi est complètement détruite avec les mêmes conditions d'irradiation. Le photoblanchiment deux fois plus rapide de la PpIX à 16mM comparée à 8mM ainsi que la distribution diffuse de la PpIX dans le cytoplasme à 16mM comparée à une diffusion focale à 8mM peuvent expliquer la disparité des réponses au traitement par PDT entre les deux concentrations. Cell viZioTM est un instrument de microscopie confocale fibrée destiné à l'imagerie non invasive in situ et in vivo grâce à sa fibre optique miniaturisée compatible à l'endoscopie. L'examen de la vessie saine après instillation intravésicale de la Rhodamine 123 (100µM, 30 min), permet de visualiser les trois types de cellules de l'épithélium transitionnel du rat (superficielles, intermédiaires et basales). Par contre, les cellules tumorales (AY27) ne peuvent pas être individualisées. Mais, du à la saturation du signal de fluorescence, la tumeur apparait comme un spot de fluorescence intense entourée par des petites cellules inflammatoires moins fluorescentes. Cette technique permet de différencier l'épithélium normal de l'épithélium tumoral. Un modèle de tumeur vésicale idéal doit produire une tumeur unique, entourée d'un épithélium normal, de localisation et de stade prédictifs. La destruction focale de l'épithélium suivie de l'application globale ou focale de cellules tumorales entraîne le développement de tumeurs intraépithéliales entourées d'un épithélium normal, mais elles sont recouvertes par 1 à 3 couches de cellules normales.

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Aubertin, Johannes. "Characterization of receptor tyrosine kinase signaling pathways in bladder cancer." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T047.

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Monier, Frédérique. "Protéolyse matricielle et cancer de vessie équilibré gélatinases/NGAL/TIMP-1." Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015), 2001. http://www.theses.fr/2001GRE10091.

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Abstract:

Les metalloproteinases matricielles (mmps) sont impliquees dans tous les processus de proteolyse matricielle, qu'ils soient physiologiques ou pathologiques. Au cours du developpement tumoral dans le cancer de vessie, le passage au travers de la membrane basale depend de deux mmps : les gelatinases a et b (mmp-2 et mmp-9). Une methode de purification par electrophorese preparative a permis de caracteriser les differentes formes de gelatinases urinaires et de montrer que les taux de gelatinase augmentent significativement dans le cancer de vessie alors que les inhibiteurs tissulaires associes (timp-1 et timp-2) diminuent ; les rapports mmps/timps, reflet de l'equilibre proteases/inhibiteurs, sont proposes comme marqueurs de diagnostic et de pronostic (seuil 0,9%). Parallelement a cette etude, la ngal (neutrophil gelatinase associated lipocalin), une lipocaline qui forme avec la mmp-9 un complexe dimerique, a ete mise en evidence dans les urines. Nous avons montre que l'excretion de ngal dans les urines est un marqueur d'evolution du cancer de vessie : son taux diminue significativement pour les tumeurs de mauvais pronostic. Une approche plus fondamentale de l'etude du timp-1 a permis d'aborder ses differents roles dans des modeles cellulaires (rt 112 et t 24) de cancer de vessie. Nous avons montre, dans des experiences in vitro de migration cellulaire a travers une couche de matrigel que le timp-1 est un inhibiteur de l'invasion tumorale. Ainsi, le timp-1 penetre dans ces cellules : il pourrait exercer une regulation de type autocrine ou paracrine. La proteine hybride egfp-timp-1 fluorescente a ete visualisee par microscopie au cours de sa penetration et de son adressage nucleaire. Ces experiences de ciblage nucleaire du timp-1 suggerent un role pour le timp-1 dans la regulation des cellules tumorales, role qui reste a elucider.

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Paoli, Marine de. "Cancer de la vessie : sélection de biomarqueurs urinaires et développement d’un outil d’analyse multiparamétrique pour le diagnostic et la récidive des tumeurs urothéliales." Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1158/document.

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Abstract:

Les travaux présentés dans cette thèse concernent le développement d'un outil d'analyse multiparamétrique pour la quantification de biomarqueurs urinaires du cancer de la vessie.La première partie des travaux de recherche a pour objectif la sélection de marqueurs pour le diagnostic et la récidive des tumeurs urothéliales. Une première étude a permis l'évaluation de la sélectivité de marqueurs candidats dans des échantillons urinaires de patients atteints de cancer de la vessie. Cinq des vingt marqueurs initiaux ont été sélectionnés pour leur performance diagnostique, définissant le Panel 1 : VEGF, MMP9, IL8, PTGS2 et EN2. Une seconde étude a été réalisée afin d'évaluer le potentiel de marqueurs et de paramètres cliniques pour le diagnostic de la récidive des tumeurs urothéliales. Les échantillons urinaires évalués provenaient donc de patients présentant une récidive du cancer de la vessie et de patients ne présentant pas de récidive. Le Panel 2 a ainsi été défini, basé sur le modèle de régression multiple le plus performant. Il comprend les paramètres cliniques et moléculaires suivants : nombre de récidives antérieures, nombre de thérapies par BCG, stade de la tumeur au moment du diagnostic, CDH1, IL8, ErbB2, IL6, EN2 et VEGF.La seconde partie concerne le développement d'un test multiparamétrique pour la quantification des marqueurs sélectionnés. Il s'agit d'une plateforme automatisée, à haut-débit et sous un format de plaque de microtitration 96-puits. La méthode de quantification choisie est un immunoessai de type sandwich sous la forme de puce à protéines. Le développement de la plateforme a débuté avec le Panel 1 dont trois des cinq marqueurs (VEGF, MMP9 et IL8) ont été intégrés avec succès. Suite à la seconde étude de sélection de marqueurs, le développement de l'immunoessai multiparamétrique a été orienté vers le Panel 2. À l'exception du marqueur EN2, nécessitant une configuration d'immunoessai différente, tous les marqueurs du Panel 2 ont pu être intégrés à la plateforme The work reported in this thesis focuses on the development of a multiplex analytical tool for the quantification of selected bladder cancer urinary biomarkers.The aim of the first part of this work is the selection of urinary biomarkers for the diagnosis and recurrence of urothelial tumors. A first study evaluated the selectivity of candidate markers in urine samples of bladder cancer patients. Five of the twenty initial markers were selected for their diagnostic performance. They define Panel 1: VEGF, MMP9, IL8, PTGS2 and EN2. A second study was then conducted to assess the potential of urinary markers and clinical parameters for the diagnosis of bladder cancer recurrence. Two types of urine samples were thus evaluated: samples from recurrent bladder cancer patients and samples from bladder cancer patients without recurrence. Panel 2 was then defined based on the best performing multivariate regression model. It includes the following clinical and molecular parameters: number of past recurrences, number of BCG therapies, tumor stage at diagnosis, CDH1, IL8, ErbB2, IL6, EN2 and VEGF.The second part involves the development of a multiplex test for the quantification of the selected markers. It is a high-throughput automated platform in a 96-well microtiter plate format. It was designed as a multiplex sandwich immunoassay based on a protein microarray. The platform development began with Panel 1 for which three of the five markers (VEGF, MMP9 and IL8) were successful integrated into a multiplex immunoassay. The end of the second marker selection study marked the development transition from Panel 1 to Panel 2. With the exception of EN2, requiring a different immunoassay configuration, all the Panel 2 markers were integrated into the platform

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Fontugne, Jacqueline. "Basal/Squamous Subtype of Bladder Cancer : Mechanisms of Progression, Transcriptional Regulators and New Therapeutic Strategies A Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer Gene Expression Dynamics During Progression to Basal/Squamous Bladder Cancer in the BBN Mouse Model Reveals a Switch From EGFR to FGFR1 Dependency in Sarcomatoid Tumors Enhancer Profiling of Bladder Cancer Reveals a Candidate Basal/Squamous-Specific Core Regulatory Circuitry Tertiary Lymphoid Structures Marker CXCL13 Is Associated With 1 Better Survival for 2 Patients With Advanced-Stage Bladder Cancer Treated With Immunotherapy." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL030.

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Abstract:

Le cancer de la vessie est de mauvais pronostic au stade infiltrant le muscle (TVIM). Les TVIM de sous-type basal/squameux (Ba/Sq) peuvent évoluer vers le variant sarcomatoïde et sont de très mauvais pronostic.Les mécanismes de progression des tumeurs non invasives vers une TVIM basale sont difficiles à étudier chez l’homme du fait de son caractère agressif. Dans une première partie, nous avons donc utilisé un modèle murin carcinogène-induit de TVIM Ba/Sq pour étudier l’évolution de l’expression génique depuis les stades pré-invasifs menant au TVIM Ba/Sq et au variant sarcomatoïde. Nous avons déterminé que les tumeurs précoces présentent d’emblée des caractères du phénotype Ba/Sq et qu’il existe des groupes de gènes d’évolution coordonnée au cours de la progression, avec une pertinence en pathologie humaine. L’étude des cas sarcomatoïdes a révélé une ressemblance au variant sarcomatoïde humain et l’existence d’une bascule de signalisation de l’EGFR vers une activation de la voie de FGFR1 lors de la dé-différenciation sarcomatoïde, corrélée à la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Ce résultat indique un potentiel bénéfice des inhibiteurs des FGFRs pour les tumeurs sarcomatoïdes, avec TEM et/ou exprimant fortement FGFR1.De plus, les régulateurs transcriptionnels clés du phénotype Ba/Sq sont méconnus. Une méthode pour identifier de tels régulateurs consiste en l’identification d’un circuit de facteurs de transcriptions (FT) auto-régulés et contrôlés par des super-enhancers (SE), larges régions génomiques régulatrices jouant un rôle dans l‘identité cellulaire. Dans une deuxième partie, nous avons identifié les régions SE dans des tumeurs primaires et des lignées de cancer de vessie, y compris du sous-type Ba/Sq, par la réalisation d’une ChIP-seq H3K27ac, modification d’histone caractéristique des régions SE. Nous avons démontré que le profil chromatinien H3K27ac est associé aux sous-types moléculaires et avons identifié les SE spécifiques du sous-type Ba/Sq. En utilisant l’algorithme CRCmapper, nous avons identifié des FT candidats pouvant réguler le phénotype basal, tels que RUNX2 ou KLF7. Une validation de ces candidats dans des lignées cellulaires de cancer de vessie sera nécessaire.Ce travail permet de mieux caractériser le sous-type Ba/Sq des cancers de vessie et ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques Bladder cancer is frequent, with poor prognosis at the muscle-invasive stage (MIBC). The basal/squamous (Ba/Sq) subtype of MIBC can progress to the sarcomatoid variant and has very poor outcome.Owing to their aggressive phenotype, Ba/Sq tumors are often diagnosed at advanced stages, hampering the study of disease progression in humans. In a first part, we thus utilized a carcinogen-induced mouse model of Ba/Sq MIBC to explore the molecular changes occurring from pre-invasive stages, to Ba/Sq MIBC, to the sarcomatoid variant. We determined that pre-invasive stages already harbor Ba/Sq features and identified clusters of genes with co-expression changes during progression, with relevance to human disease. A focus on sarcomatoid cases revealed their close resemblance to the human sarcomatoid counterpart. We identified an EGFR/FGFR1 switch during sarcomatoid dedifferentiation, correlated with epithelial-mesenchymal transition (EMT). This finding indicates that patients with sarcomatoid, EMT- or FGFR1-high tumors may benefit from FGFR inhibitors.Additionally, the master transcription factors (TFs) controlling the Ba/Sq phenotype are poorly understood. One approach to identify such TFs is to pinpoint to those forming a core regulatory circuitry (CRC) driven by super-enhancers (SE), i.e., large genomic regulatory domains with a major role in cell identity. In a second part, we identified such SEs by performing ChIP-seq for H3K27ac, a typical histone modification found in SE regions, in bladder cancer primary tumors and cells lines, including of Ba/Sq subtype. We determined that distinct H3K27ac profiles are associated with molecular subtypes and identified subtype-specific SEs. CRC analysis using the CRCmapper algorithm nominated potential master TFs driving the Ba/Sq phenotype, including RUNX2 and KLF7. Further functional validation of these candidates in bladder cancer cell lines is necessary.Overall, this work furthers our understanding of Ba/Sq MIBC and provides potential new therapeutic strategies

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Chartier-Kastler, Emmanuel. "Ultrasons focalisés de haute intensité (U. F. H. I. ) : étude des effets celluaires et tissulaires de la pyrothérapie applications thérapeutiques et perspectives d'avenir en urologie." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05CD03.

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Abstract:

Les Ultrasons Focalisés de Haute intensité (U. F. H. I. ) ont fait leur entrée dans l'arsenal thérapeutique chirurgical humain en phase clinique dans les années 1990. Ce procédé extracorporel de destruction physique des tissus par thermo- ou pyro-thérapie associe une technique de repérage de la cible tissulaire (échographie actuellement) et l'émission de trains d'ondes ultrasonores focalisés en un point de l'espace, pour produire une nécrose tissulaire irréversible, sans lésion des tissus traversés par le faisceau ultrasonore. En collaboration avec l'équipe de recherche et de développement d'une société déjà connue pour sa maîtrise des ultrasons focalisés (lithotripteurs, Edap-Technomed) nous avons participé à la mise au point du Pyrotech° et à l'évaluation de cette technique de chirurgie ultrasonore. La machine est constituée d'une coupelle hémisphérique sur laquelle sont disposées de multiples céramiques piézoélectriques (plusieurs têtes de tirs pour l'expérimentation), stimulées en phase à 1 MHz pour produire une tache focale de 2 x 10 mm à 32 cm. Le repérage est assuré par une sonde d'échographie centrale rétractable de 3,5 MHz et la transmission par un liquide de couplage anticavitation. Après un rappel de physique des sons, particulièrement centré sur les propriétés des ultrasons, nous nous intéresserons à plusieurs aspects fondamentaux de cette machine en vue de son utilisation humaine. Le principe physique a été vérifié in vitro sur fantômes de polyuréthane (270°c, 7 sec. De tir) et la précision du tir in vitro sur billes de PTX intravésicales (cochon). L'étape suivante fut de prouver la capacité de destruction cellulaire sur une lignée cellulaire tumorale vésicale d'origine humaine (647V) et de confirmer les capacités de destruction par atteinte de la vitalité cellulaire, des courbes de croissances et des capacités de clonage. In vivo ensuite travaillant sur le cochon (n>100) nous avons montrer la possibilité d'obtenir des lésions en profondeur sur la vessie, le foie et le rein, reproductible en site et en taille. Les analyses histologique des effets tissulaires et de leur cicatrisation ont été réalisés à JO, J7 et J90. Les phénomènes d'interfaces et d'échauffement cutané ont été analysés en terme de seuil d'apparition. Les températures atteintes au foyer étaient de 108°C en ¼ de seconde dans le rein. Aucune toxicité générale n'a été retrouvée chez 84 cochons de l'expérimentation (tension artérielle, rythme cardiaque, biologie sanguine) de même qu'aucun décès n'a été relevé. Les études de faisabilité pouvaient alors être initiées par l'homme. Les résultats expérimentaux ont été trouvés aussi bien histologiquement (rein sain ou tumoral, prostate, vessie) que sur le plan général ou pour les mesures de températures et de diffusion sur la prostate. L'adaptation de l'homme à la machine était contrôlée (lit, confort) et la technique de traitement des volumes testées (gestion informatique du déplacement spatiale). Il a été démontré que le principe des U. F. H. I. était efficace en terme d'atteinte tissulaire. Il restait à surmonter les problèmes rencontrés par la profondeur des tirs (qualité du repérage, effets de distorsion au foyer, choix de la puissance nécessaire et suffisante (atténuation), surveillance des interfaces, stratégie de tir des volumes). Nous discutons l'état actuel de la littérature sur l'ensemble de ces aspects, les autres équipes ayant toutes les mêmes résultats et se heurtant à des difficultés similaires. L'avenir en urologie des U. F. H. I. Dépendra des prochaines modifications en cours du Pyrotech° ou des autres machines et de l'affinement des indications pour chaque machine.

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Collin-Chavagnac, Delphine. "Carcinomes urothéliaux de la vessie : apport de l’analyse dans les cellules du culot urinaire de huit marqueurs microsatellites et de l’hyperméthylation de promoteurs de cinq gènes suppresseurs de tumeur." Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10307.

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Abstract:

Sur la seule base de critères cliniques et anatomopathologiques, l’évolution des tumeurs superficielles de la vessie (TSV) est imprévisible. Aucun marqueur ne permet, à ce jour, l’identification des tumeurs à fort potentiel de récidive et d’évolution vers des formes agressives. Dans une première partie, nous avons étudié, chez 127 patients, le polymorphisme des microsatellites dans les cellules urinaires pour la mise en évidence de pertes d'hétérozygotie (LOH, Loss Of Heterozygosity) et 2- en tant que marqueur de suivi. Les résultats ont été comparés à la cytologie urinaire : la sensibilité des LOH est nettement supérieure à celle de la cytologie dans les TSV. La présence de LOH au niveau de TP53 et des marqueurs du chromosome 9p est associée à un risque accru de récidive. Parmi les patients ayant récidivé, l’étude des LOH était positive dans 78% des prélèvements urinaires. Dans 20% des cas, les LOH se sont positivées avant la récidive visible à la cystoscopie. Dans une deuxième partie, nous avons développé une technique urinaire quantitative rapide pour l’étude des profils de méthylation de promoteur de 5 gènes suppresseurs de tumeur. Les résultats prometteurs (sensibilité=62%) de la qPCR-HRM sont corrélés à la technique de référence et pourraient être améliorés en élargissant le panel de gènes étudiés. L’analyse des altérations génétiques et épigénétiques améliore la compréhension des mécanismes de la carcinogenèse dans les carcinomes urothéliaux. Ces altérations pourraient être utilisées comme marqueurs diagnostiques et pronostiques. La biologie moléculaire pourrait trouver toute sa place dans la prise en charge de cette pathologie On the basis of clinical and pathological criteria, the evolution of superficial bladder tumours (SBT) is unpredictable. Currently, no marker exists permitting the identification of tumours with high potential for recurrence and progression to more aggressive forms. Firstly, we looked for loss of heterozygosity (LOH) at microsatellite polymorphisms in the bladder cells of 127 patients, with the aim of identifying a marker potentially useful in 1) diagnosis and prognosis and 2) the monitoring of patients following trans-urethral resection. Compared to urine cytology, the sensitivity of LOH detection was significantly higher for SBT. The presence of LOH at TP53 and markers of chromosome 9p was associated with an increased risk of recurrence. Among the patients who relapsed, results of LOH analysis were positive in 78% of urine samples, 20% of which were positive before the relapse was detected by cystoscopy. Secondly, we developed a technique for the rapid and quantitative urinary analysis of patterns of promoter methylation of 5 tumour suppressor genes. The promising results (sensitivity of 62%) of the qPCR-HRM correlate well with the gold standard and could be improved by expanding the panel of genes studied. Analysis of genetic and epigenetic alterations improves the understanding of mechanisms of carcinogenesis in urothelial carcinomas. These alterations could be used as diagnostic and prognostic markers. Molecular biology could therefore prove useful in the management of this pathology

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Meng, Xiangyu. "Insights in bladder cancer molecular biology and etiology through signature analysis of somatic mutations and functional annotation of genetic associations." Thesis, université Paris-Saclay, 2022. http://www.theses.fr/2022UPASL051.

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Abstract:

Le cancer de la vessie (BCa) est une tumeur fréquente (4ème cancer chez l'homme). Il présente une hétérogénéité importante et une charge mutationnelle somatique élevée. Une meilleure compréhension de sa biologie et de son étiologie devrait permettre d'améliorer sa prévention et sa prise en charge clinique.Cette thèse présente une série de travaux visant à faire progresser notre compréhension de la biologie et de l'étiologie du Bca, en utilisant deux approches: 1) l'analyse des signatures mutationnelles somatiques qui permet de mieux comprendre l'étiologie des mutations fréquentes dans les oncogènes (OG) et gènes suppresseurs de tumeurs (TSG) et d'identifier de nouveaux candidats translationnels; 2) l'annotation fonctionnelle des associations génétiques qui permet de passer des variants aux connaissances biologiques en priorisant les gènes et les voies associés à des effets génétiques forts ou conjoints. Après une description du contexte et des objectifs, les principaux résultats de cette thèse sont exposés sous forme de cinq travaux de recherche indépendants mais reliés. Dans le premier travail, l'analyse dans les BCa des signatures mutationnelles (du séquençage de l'exome) a démontré que la désamination médiée par APOBEC, principale source des mutations des BCa, représente un facteur étiologique clé de la prévalence élevée de la substitution S249C parmi toutes les mutations de FGFR3, l'un des oncogènes les plus importants des BCa. Dans le second travail, des analyses de l'ensemble de l'exome ont permis l'identification systématique des mutations "hotspot" induites par APOBEC, y compris celles des OG et des TSG, ainsi que l'estimation de leur caractère "driver" ou "passager". Le rôle d'un nouveau driver prédit, AHR Q383H, a été validé sur le plan informatique et fonctionnel. Dans le troisième travail, à partir des données du séquençage du génome, un certain nombre de mutations non codantes fréquentes associées à APOBEC ont été identifiées dans des tumeurs BCa, y compris les mutations du promoteur TERT, mutations driver non codantes les plus répandues dans les BCa. Il a également été démontré que les mutations codantes et non codantes fréquentes liées à APOBEC pouvaient être des biomarqueurs potentiels pour l'estimation de la charge mutationnelle liée à APOBEC et pour la prédiction de la réponse à l'immunothérapie dans les BCa. Dans le quatrième travail, une variante réminiscente de la signature mutationnelle de référence induite par le tabagisme a été identifiée dans les BCa. Elle était associée au sous-type moléculaire LumU, à une prolifération cellulaire accrue, à la suppression d'une réponse immunitaire, à la perte de la différenciation urothéliale et au gain d'une différenciation squameuse définies moléculairement, ainsi qu'à une réponse au traitement et à un pronostic médiocres. Un lien entre tabagisme et instabilité génomique complexe a également été noté, probablement responsable de la résistance au traitement et au mauvais pronostic chez les fumeurs. Dans le dernier travail, une annotation fonctionnelle des associations obtenues par GWAS des BCa (par une intégration des classements de gènes par plusieurs approches, suivie d'une analyse d'enrichissement des ensembles de gènes), a permis d'identifier de nouveaux gènes susceptibles de jouer un rôle dans le développement des BCa, et de découvrir des convergences intéressantes entre les variants germinaux et les altérations somatiques au niveau des gènes et des voies.En résumé, les travaux présentés dans cette thèse fournissent de nouveaux résultats importants concernant l'importance et la pertinence dans la biologie et l'étiologie des BCa des principaux facteurs endogènes et exogènes, à savoir la désamination médiée par APOBEC et le tabagisme, ainsi que du patrimoine génétique. Un cadre systémique unifié basé sur l'élucidation des interactions complexes entre ces facteurs et leurs conséquences devrait être la direction de futures recherches Bladder cancer (BCa) is one of the most common malignancy (the 4th in males). It is of significant heterogeneity and high somatic mutation burden. A better understanding of its molecular biology and etiology should lead to improvement of its prevention and clinical management.This thesis involves a series of efforts in advancing our understanding of BCa molecular biology and etiology, through two approaches: 1) somatic mutation signature analysis, which offers insights in the etiology of frequent mutations in oncogenes (OG) and tumor suppressor genes (TSG) and in the discovery of new translational candidates; 2) functional annotation of genetic associations, which enables translation from variants to insights through prioritization of the genes and pathways associated with stronger or joint genetic effects. Following a description of the background and objectives, the major findings of this thesis are organized in five independent and inter-correlated investigation reports. In the first report, mutation signature analysis in whole-exome sequenced BCa tumors demonstrated that the APOBEC-mediated deamination, the primary mutagenic source of BCa mutations, represented a key etiologic factor of the prominently high prevalence of S249C substitution across all mutations in FGFR3, one of the most important BCa oncogenes. In the second report, extended exome-wide analyses enabled systematic identification of APOBEC-induced hotspot mutations, including those in OGs and TSGs, plus estimation of the ‘driverness' or ‘passengerness' for those of undetermined functional relevance. The role of a predicted new driver, AHR Q383H, was validated computationally and functionally. In the third report, a number of APOBEC-associated frequent non-coding mutations were identified in whole-genome sequenced BCa tumors, including the TERT promoter mutations, the most prevalent non-coding driver mutations in BCa. It was further shown that APOBEC-related frequent coding and non-coding mutations could be potential biomarkers for estimation of APOBEC-related mutation burden and prediction of immunotherapy outcome in BCa. In the fourth report, a reminiscent variant of the tobacco-smoking induced reference mutation signature was identified in BCa tumors. It was associated with LumU molecular subtype, enhanced cell proliferation, suppressed immune signaling, loss of urothelial and gain of squamous differentiation defined molecularly, and poor treatment response and prognosis. A link between smoking and complex genomic instability features was also noted, likely responsible for treatment resistance and poor prognosis in smokers. In the last report, a functional annotation of BCa GWAS associations by integration of gene-rankings of multiple approaches followed by gene-set enrichment analysis identified novel genes likely playing a role in BCa development, and uncovered interesting convergences between germline variants and somatic alterations on both gene- and pathway-levels.In summary, the works presented in this thesis provide important new findings regarding the significance and relevance of the primary endogenous and exogenous factors, namely the APOBEC-mediated deamination and tobacco-smoking, so as the genetic makeup, in BCa molecular biology and etiology. A unified systems framework based on the elucidation of the complex interplays between these factors and their consequences should be the future direction of investigation

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Pignot, Géraldine. "Alterations moleculaires au cours de la carcinogenese urotheliale vesicale." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T113.

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Abstract:

Le cancer de vessie représente la sixième cause de mortalité par cancer en France. Son incidence a augmenté ces 20 dernières années, mais les taux de survie restent inchangés. La carcinogénèse vésicale fait intervenir différents mécanismes moléculaires qui agissent en réseau comme c’est le cas dans de nombreux cancers. Le développement récent de nouveaux traitements prenant spécifiquement pour cible certaines voies de signalisation apportent de nouveaux espoirs thérapeutiques. Nous nous sommes intéressés dans ce travail à trois axes de recherche pour tenter d’identifier, dans les carcinomes urothéliaux, de nouveaux marqueurs pronostiques moléculaires et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles: l’angiogénèse, la voie de signalisation Hedgehog et les microARNs. Nous avons choisi la RT-PCR quantitative en temps réel à grande échelle permettant d’évaluer le niveau d’expression de nombreux gènes, avec une quantification précise et reproductible des transcrits. L’expression de ces gènes a été corrélée aux données de suivi clinique afin d’identifier de nouveaux biomarqueurs moléculaires prédictifs de l’évolution des tumeurs de vessie.Nous avons ainsi pu démontrer que les niveaux d’expression de certains de ces gènes variaient de façon significative dans les tumeurs de vessie, confirmant le rôle de l’angiogénèse dans la carcinogénèse urothéliale, et plus particulièrement de la voie du VEGF, et suggérant une implication majeure de la voie de signalisation Hedgehog et des microARNs. Par ailleurs, nous avons également pu identifier plusieurs biomarqueurs ayant une valeur pronostique en terme de survie globale dans les tumeurs infiltrantes. C’est le cas du VEGF, qui semble être un biomarqueur moléculaire particulièrement intéressant puisqu’il existe des thérapies ciblées spécifiquement dirigées contre ce ligand ou ses récepteurs avec plusieurs essais cliniques actuellement en cours dans le cancer de vessie. C’est également le cas d’une signature moléculaire associant 3 miARNs (miR-9, miR-182 et miR-200b) ayant une valeur péjorative dans les tumeurs infiltrantes, ouvrant la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques.L’ensemble de ces études confirment l’intérêt majeur d’une meilleure compréhension des bases moléculaires de la carcinogénèse urothéliale vésicale débouchant sur l’utilisation rationnelle de nouvelles thérapies ciblées dans le cancer de vessie, avec l’espoir d’en améliorer la prise en charge et l’évolution Bladder cancer is the sixth cause of cancer mortality in France and its incidence is increasing since the last 20 years, with no improvement in survival outcomes. Bladder carcinogenesis involves different molecular mechanisms such as in many cancers. The recent development of new targeted therapies targeting signaling pathways provides new therapeutic hopes.In this work, we choose to study three molecular pathways in order to identify new prognostic markers and new therapeutic targets in urothelial carcinoma: angiogenesis, Hedgehog signaling pathway, and microRNAs. Real-time quantitative RT-PCR was performed to measure simultaneously expression levels of several genes with precise and reproductible RNA quantification. Our results were correlated with clinical outcomes to identify new molecular markers associated with bladder cancer evolution and to guide the potential use of targeted therapies.We were able to demonstrate that expression levels of several transcripts differ significantly in bladder tumors as compared to normal bladder and that some of them may have a prognostic implication. This is the case of VEGF, which appears to be an interesting molecular marker since there are targeted therapies specifically targeting the pathway and several ongoing trials in bladder cancer. The Hedgehog pathway also appears to be altered in bladder tumors, with a ligand-dependent activation. Then, we were able to identify several deregulated microRNAs and describe a molecular 3 miRNA-signature (miR-9, miR-182 and miR-200b) having a prognostic value in muscle-invasive bladder tumors. All these studies confirm the major interest of molecular biology and new targeted therapies in the treatment of bladder cancer, with the hope of improving management and evolution

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Wong, Jennifer. "Inactivation et activation de régions chromosomiques par des modifications épigénétiques. Mécanismes impliqués et rôle dans la progression tumorale dans les cancers de la vessie." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS484.

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Abstract:

Dans les cancers, la transcription des gènes peut être altérée par des mécanismes génétiques ou épigénétiques. En 2011, mon laboratoire a montré que la progression des cancers de la vessie pouvait être liée à un mécanisme épigénétique appelé MRES (« Mutiple Regional Epigenetic Silencing »). Les tumeurs possédant ce phénotype présentent une inactivation simultanée de gènes voisins dans 7 régions du génome. A l’aide d’une nouvelle approche bio-informatique : « SegCorr », nous avons identifié plus de 400 régions du génome dont l’expression des gènes est corrélée indépendamment du nombre de copie du gène. Ces régions se répartissent en 7 groupes et sont associées à 6 phénotypes de cancer de la vessie. De plus, l’extinction de l’expression des gènes d’une faible proportion de régions est associée à la méthylation de l’ADN et/ou une perte sur les histones de de marques d’activation de la transcription : H3K9ac et H3K4me3 ou des gains de marques de répression de la transcription : H3K27me3 et H3K9me3. Grâce au nouvel algorithme « Musette », J’ai montré que le phénotype MRES n’était probablement pas dû à des altérations génétiques. Enfin, pour comprendre à quel stade de la progression tumorale du cancer de la vessie le phénotype MRES pourrait apparaître, j’ai montré que les tumeurs de cancer de vessie induites chez les souris par ingestion d’un carcinogène (N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine) pouvait être un bon modèle d’étude In cancers, gene transcription can be altered by genetic or epigenetic mechanisms. In 2011, my laboratory showed that the progression of bladder cancer could be linked to an epigenetic mechanism called MRES ("Mutiple Regional Epigenetic Silencing"). Tumors with this phenotype exhibit simultaneous inactivation of neighboring genes in 7 regions of the genome. Using a new bioinformatics approach: "SegCorr", we have identified more than 400 genomic regions in which gene expression is correlated. These regions fall into 7 groups and are associated with 6 phenotypes of bladder cancer. In addition, the extinction of gene expression from a small proportion of regions is associated with DNA methylation and / or loss of histone marks associated with active transcription: H3K9ac and H3K4me3 or gains of histone marks associated with transcription repression: H3K27me3 and H3K9me3. Using a new algorithm “Musette”, I have shown that the MRES phenotype is probably not due to genetic alterations. Finally, to understand at which stage of tumor progression of bladder cancer the MRES phenotype might appear, I have shown that bladder cancer tumors induced in mice by ingestion of a carcinogen (N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine) could be a good model

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Seisen, Thomas. "Caractérisation de l’évolution des tumeurs urothéliales de la voie excrétrice urinaire supérieure après néphrourétérectomie totale A Systematic Review and Meta-analysis of Clinicopathologic Factors Linked to Intravesical Recurrence After Radical Nephroureterectomy to Treat Upper Tract Urothelial Carcinoma Effectiveness of Adjuvant Chemotherapy After Radical Nephroureterectomy for Locally Advanced and/or Positive Regional Lymph Node Upper Tract Urothelial Carcinoma." Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS486.

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Abstract:

Même si la néphrourétérectomie totale représente le traitement de référence des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVEUS), il existe un risque élevé de récidive post-opératoire qui peut survenir soit au niveau de la vessie soit dans la loge de résection et/ou sur le plan systémique. L’objectif de ce travail était de caractériser ces différents modes évolutifs. En ce qui concerne la récidive intra-vésicale, une revue systématique de la littérature avec méta-analyse a permis d’identifier les principaux facteurs de risque à la fois cliniques et anatomopathologiques. Par ailleurs, une seconde analyse de cohorte suggère que, sur le plan biologique, cet événement pourrait être en rapport avec une mutation du gène FGFR3 identifiable à partir de l’ADN urinaire. En ce qui concerne la récidive locorégionale et métastatique, une relecture centralisée de lames de TVEUS classées pT3 a permis de proposer une sous-classification pronostique sur la base de l’étendu de l’envahissement du parenchyme rénal et/ou de la graisse péripyélique (pT3a vs. pT3b) afin de mieux adapter la prise en charge post-opératoire. Cependant, l’analyse d’un registre américain a montré que l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante pour le traitement des tumeurs localement avancées pT3-T4 et/ou pN+ serait associée à un bénéfice en termes de survie globale pour l’ensemble de ces patients. Enfin, l’étude préliminaire d’une large cohorte nationale de cas de TVEUS a permis de valider la technique de TMA avec des coupes de 2 mm au seuil de 5% pour l’analyse pronostique de l’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales avec l’anticorps 28.8, et de l’expression de PD-1 sur les TILs avec l’anticorps NAT105 Although radical nephroureterectomy remains currently considered as the standard of care for upper tract urothelial carcinoma (UTUC), there is a high risk of postoperative recurrence, which can occur either within the bladder or the surgical field and/or distant sites. The aim of our study was to investigate and better characterize these events. With regards to intra-vesical recurrence, a systematic review and meta-analysis was conducted to identify all significant clinical and pathological predictors. Moreover, an additional cohort study suggested that, from a biological perspective, such an event could be related to the presence of the FGFR3 mutation detected from urinary DNA. With regards to locoregional and/or distant recurrence, a central pathology review of UTUC patients with pT3 disease showed that there may be a prognostic interest in stratifying these individuals based on the extent of local invasion (pT3a vs. pT3b) to propose a risk-adapted strategy for postoperative management. Nonetheless, an US hospital-based registry study revealed that all patients with pT3-T4 and/or pN+ UTUC could derive an overall survival benefit from adjuvant chemotherapy. Finally, a preliminary analysis from a large French cohort of UTUC patients established that the 2 mm TMA technique can be used to assess the prognostic interest of determining PDL1 expression on tumor cells with 28.8 antibody and PD-1 expression on TILs with NAT105 antibody, both at the 5% threshold for positivity

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Silina, Linda. "Targeting TYRO3 : A Novel Strategy to Radiosensitise Bladder Cancer Cells Review of Preclinical Studies to Improve Radiotherapy Response in Muscle-Invasive Bladder Cancer: Lessons and Perspectives TYRO3 Targeting as a Radiosensitizing Strategy in Bladder Cancer TYRO3 as a Molecular Target for Growth Inhibition and Apoptosis Induction in Bladder Cancer." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL024.

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Abstract:

Le cancer de la vessie est un problème majeur de santé publique. Il est le quatrième cancer le plus fréquent chez l’homme en termes d’incidence. 25% des cancers diagnostiqués sont des tumeurs envahissant le muscle (TVIM) présentant un mauvais pronostic. La cystectomie est le traitement standard de référence pour les TVIM, même si elle présente des inconvénients importants. La radiothérapie, associée à une chimiothérapie et à une résection transurétrale de la tumeur, émerge comme traitement conservateur alternatif. La chimiothérapie n’épargne pas les tissus sains et présentent de nombreux effets secondaires indésirables. Il est donc d’importance de découvrir de nouvelles stratégies de radiosensibilisation pour les tumeurs de la vessie. TYRO3 est un récepteur à activité tyrosine kinase de la famille TAM (qui comprend TYRO3, AXL et MERTK). TYRO3 est surexprimé dans de nombreux types de cancers et favorise la prolifération, la survie et la résistance des cellules tumorales à la chimiothérapie. De plus, la surexpression de TYRO3 a été associée à une diminution de la survie globale des patients. Cependant, le rôle de TYRO3 dans le cancer de la vessie n'a pas encore été étudié. Dans cette thèse, je me suis intéressée : (1) Au rôle de TYRO3 dans le cancer de la vessie; (2) A l'effet radiosensibilisant de la perte d’expression ou de l’inhibition de TYRO3 dans les cellules cancéreuses de la vessie; (3) A l'effet de l'inhibition ou de la perte d’expression de TYRO3 sur l’urothélium humain sain.Nous avons démontré que TYRO3 est surexprimé dans 50% des TVIM. De plus, nous avons mis en évidence que les cellules tumorales de vessie surexprimant TYRO3 développaient une dépendance à ce récepteur pour leur survie et leur croissance. Les résultats des données transcriptomiques suggèrent que la perte d’expression de TYRO3 induit des modifications importantes dans le contrôle du cycle cellulaire et de l’apoptose, ce qui laisse supposer que TYRO3 pourrait augmenter la sensibilité de ces tumeurs à la radiothérapie. La perte d’expression ou l’inhibition de TYRO3 dans les cellules dérivées de tumeur de vessie induit une radiosensibilisation significative des cellules traitées. A l’inverse, la surexpression de TYRO3 par transfection plasmidique sur des cellules exprimant peu TYRO3 induit une radiorésistance. En association avec le rayonnement, la perte d’expression de TYRO3 conduit à un arrêt du cycle cellulaire et à une persistance à 24h des foyers de réparation (détectés par immunofluorescence). Enfin, les travaux sur les cellules dérivées de l’urothélium sain ont montré que la perte d’expression de TYRO3 n'affectait pas leur viabilité suggérant que le ciblage de TYRO3 pourrait améliorer l'efficacité de la radiothérapie tout en épargnant les tissus normaux environnants Bladder cancer (BCa) is a major global health problem. It is the fourth most common cancer in men in industrialized countries. 25% of all diagnosed BCa are Muscle-invasive bladder cancers (MIBC) which have poor prognosis. Cystectomy is the standard treatment for MIBC, but for patients with comorbidities it presents significant drawbacks including increased risk of infection and impacted quality of life. Radiotherapy coupled with chemotherapy and tumor transurethral resection has emerged as a promising bladder sparing. Chemotherapy does not spare normal tissue and results in side effects. Therefore, it is of great interest to discover novel radiosensitisation strategies for bladder tumors.TYRO3 is a receptor tyrosine kinase of the TAM family (comprising TYRO3, AXL and MERTK) and is known to regulate diverse biological. TYRO3 is overexpressed in many types of cancer and promotes tumor cell proliferation, survival and resistance to chemotherapy. In addition, higher levels of TYRO3 expression have been associated with decreased overall survival in patients of diverse cancers. However, the role of TYRO3 in BCa has so far not been studied. In this thesis, I investigated:(1)The role of TYRO3 in BCa; (2) The radiosensitising effect of TYRO3 downregulation and inhibition in BCa cells; (3) The effect of TYRO3 downregulation and inhibition on normal human urothelial tissue.We first demonstrated that TYRO3 is overexpressed in 50% of MIBCs. TYRO3 overexpression conferred a TYRO3-dependance to bladder tumor cells for cell growth and viability. Transcriptomic analysis of TYRO3-downregulated cells suggested that TYRO3 signaling controlled cell cycle and protected from apoptosis, which indicated a potential to improve radiation response. TYRO3 downregulation lead to a significantly increased radiosensitivity of BCa cells and conversely, TYRO3-overexpression induced radioresistance. In combination with radiotherapy, TYRO3 dowregulation lead to a cell cycle arrest and a long term persistence of Ionizing Radiation-Induced Foci (IRIF). Finally, I demonstrated that TYRO3 downregulation and inhibition did not impact viability of normal human bladder cells suggesting that inhibiting TYRO3 could improve radiotherapy efficiency while sparing normal surrounding tissues

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Mottet-Auselo, Nicolas. "Les adénomes néphrogènes de l'appareil urinaire." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11297.

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Rouanne, Mathieu. "Mechanisms of Resistance to BCG Immunotherapy in Bladder Cancer." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS342.

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Abstract:

Le cancer de la vessie est le 9ème cancer le plus fréquent avec 435 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année et 165 000 décès par an dans le monde. Au diagnostic, 70-80% des cancers de la vessie sont tumeurs superficielles n’infiltrant pas le muscle vésical (TVNIM). Depuis près de 40 ans, les instillations intra-vésicales de bacille de Calmette-Guérin (BCG) sont le traitement de référence des TVNIM ayant un risque élevé de progression (T1, carcinome in situ, Ta haut grade). Malgré un traitement bien conduit, le taux de récidive est d'environ 50%, et la progression vers une tumeur infiltrant le muscle est estimé à 20%-30% dans les 5 ans. Jusqu’à 15% des patients développent des métastases de leur carcinome urothélial. Aujourd’hui, aucun biomarqueur ne permet de prédire la réponse au BCG, ni l’évolution métastatique de la maladie. La cystectomie totale reste le traitement de référence en cas de non-réponse au BCG. Plusieurs essais cliniques évaluent des traitements immuno-modulateurs ciblant les points de contrôle immunitaires PD1, PD-L1 en 2° ligne de traitement après échec du BCG. Les instillations endo-vésicales d’adénovirus recombinant, de virus oncolytique ou d'agoniste de la voie STING sont des stratégies thérapeutiques en cours d'évaluation. L'objectif de ce travail était d'étudier les mécanismes de résistance intrinsèques des cellules tumorales exposées au BCG afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques Bladder cancer is a heterogeneous disease that displays invasive and non-invasive histological features, and a wide spectrum of molecular alterations and subtypes. Treatment of non-invasive tumors with high-risk features (carcinoma in situ, high-grade Ta, T1) includes trans-urethral resection of the tumor, followed by intravesical instillations of bacillus Calmette-Guérin (BCG). Despite a multitude of evidence for anti-tumor efficacy, 50% of patients with high-risk NMIBC develop tumor recurrence and 20-30% disease progression. Ultimately, 10-15% of patients die of metastatic disease. New therapeutic strategies are currently in clinical development to treat BCG-unresponsive tumors including antagonistic antibodies directed against the T-cell immune checkpoints PD-1, PD-L1 and CTLA-4, but also recombinant adenovirus interferon α (Ad-IFNα/Syn3), oncolytic virus and STING agonists. Although recent studies have identified potential immune parameters that could impact clinical response, mechanisms of tumor resistance to BCG immunotherapy remain poorly understood. Additionally, tumor heterogeneity and plasticity of cancer cells undermine our attempts to precise dynamics of immune escape under selective pressure. How cancer cells evade to the anti-tumor immune response, and whether cancer cells acquire intrinsic undesirable characteristics upon BCG exposure remain unknown. Altogether, this highlights the crucial need to better understand the mechanisms of tumor resistance that occur during BCG immunotherapy in order to identify new targetable pathways and treatment strategies

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Simoneau, Maryse. "Analyse génétique des tumeurs superficielles da la vessie." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape11/PQDD_0005/NQ39395.pdf.

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HENRY, CATHERINE. "Caryotype de tumeurs vesicales : realisation et analyse." Rennes 1, 1993. http://www.theses.fr/1993REN1M066.

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Lopez, Christophe. "Les tumeurs de vessie grade III stade PT1 : à propos de 105 cas." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON11031.

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TAILLANDIER, JACQUES. "Etude cytogenetique des tumeurs epitheliales de vessie : resultats preliminaires." Clermont-Ferrand 1, 1990. http://www.theses.fr/1990CLF11005.

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FREGEVU, OLIVIER. "La place de la cytometrie en flux dans l'evaluation du pronostic des tumeurs de vessie : a propos de 88 tumeurs urotheliales de vessie." Toulouse 3, 1989. http://www.theses.fr/1989TOU31245.

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BENSID, REDA. "Autosondages propres intermittents : a propos de 84 observations." Lille 2, 1991. http://www.theses.fr/1991LIL2M206.

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Laforêt, Jérémy. "Le système urinaire inférieur : modélisation et validation expérimentale : Étude de son activation sélective." Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20264.

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Abstract:

Le système urinaire inférieur (SUI) réalise le stockage et l'évacuation de l'urine. C'est un système dont le contrôle est complexe et le fonctionnement global insuffisamment décrit. Chez les blessés médullaires deux déficiences du contrôle de la vessie sont communes : l'hyper-reflexie (HR) et la dyssynergie detrusor-sphincter. La stimulation électrofonctionnelle peut être utilisée pour contrer l'HR et rétablir artificiellement un contrôle contrôle synergique à condition de pouvoir activer sélectivement le sphincter strié et le detrusor. Globalement, cela nécessite aussi une meilleure connaissance du système à stimuler. La contribution de cette thèse se scinde en trois : la modélisation du SUI et notamment du détrusor, la validation expérimentale de ce modèle et enfin l'étude du recrutement sélectif en stimulation électrique multi-polaire. Le modèle du SUI proposé ici rend compte des spécificités des muscles lisses (le détrusor). C'est un modèle multi-échelle, partant des réactions biochimiques dictant l'activation des muscles jusqu'à la physique macroscopique à l'échelle du système vessie+sphincter. Nous avons réalisé une implémentation numérique de ce modèle et en avons tiré une étude de la sensibilité des paramètres. Nous avons enfin validé expérimentalement notre modèle sur l'animal en condition isométrique et nous avons identifié les paramètres principaux. Enfin, nous avons mis en place une chaine logicielle pour simuler la stimulation électrique sélective multi-polaire, ainsi que des techniques de recrutement inverse. Nous présentons les résultats de simulations. Nous proposons un protocole expérimental pour évaluer fonctionnellement ces méthodes sur l'animal The Lower Urinary Tract (LUT) stocks and evacuate urine. Its neural control is complex and its mechanisms are scarcely described. Among spinally injured patients two deficiencies of the control of the bladder are common : detrusor over-activity (DOA) and detrusor-sphincter dyssynergia. Functional Electro-stimulation (FES) can be use to counter DOA and artificially manage the bladder. However it requires a better understanding of the system and to be able to activate selectively the detrusor and the striated sphincter. The contribution of this thesis can be divided in three parts : the model of the LUT, of the detrusor in particular, the experimental validation of this model, and finally the study of the recruitment in selective multi-polar electrical stimulation. The LUT model proposed here takes account the specificity of the smooth muscle (the detrusor). Its a multi-scale model. It describe the system from the biochemical reactions of the muscle activation to the macroscopical physics at the global scale of the bladder+sphincter system. We realise a numerical implementation of the model and used it to study the model sensibility to parameters. We also validated our model with animal experiments in isometric condition and identified its main parameters. Finally, we set up a tool-chain to simulate selective multi-polar electrical stimulation and inverse recruitment technics. We present here simulation results. We propose an experimental protocol to evaluate functionally these methods on animal model

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SARKIS, CHARBEL. "A propos de 15 observations de tumeurs intradiverticulaires de la vessie." Amiens, 1988. http://www.theses.fr/1988AMIEM005.

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Decobert, Marc. "Facteurs prédictifs de l'issue de l'immunothérapie au BCG des tumeurs superficielles de la vessie." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24953/24953.pdf.

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JOUBERT, PATRICE. "Resultats du sphincter urinaire artificiel pour les vessies neurologiques de l'enfant et de l'adolescent : a propos de 42 cas." Lyon 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LYO1M354.

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Delbos, Olivier. "Entérocystoplastie sigmoi͏̈dienne détubulée : nouveau procédé d'anastomose vésico-urétrale et résultats fonctionnels : à propos de 10 observations." Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON11068.

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Pertuis, Lancelin Frédérique. "Etude de l'activité télomérase dans les tumeurs épithéliales de la vessie." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P063.

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Hijazi, Abdelghani Alain. "Phénotypage des tumeurs de vessie à l'aide d'un panel d'anticorps monoclonaux." Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO1T121.

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LAGERSIE, PIERRE. "Immunotherapie des tumeurs superficielles de la vessie par le bcg endovesical." Lille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994LIL2M332.

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Hijazi, Abdelghani. "Phénotypage des tumeurs de vessie à l'aide d'un panel d'anticorps monoclonaux." Grenoble 2 : ANRT, 1988. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37614300c.

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Dissertations / Theses on the topic 'Tumeurs de la vessie urinaire'

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