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Dissertations / Theses on the topic 'V(D)J recombinaison'

Author: Grafiati
Published: 4 June 2021
Last updated: 2 February 2022

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Montpellier, Bertrand. "Recombinaison V(D)J illégitime et développement de leucémies aigues lymphoblastiques T." Aix-Marseille 2, 2008. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2008AIX22086.pdf.

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Abstract:
La LAL-T est une hémopathie maligne qui représente 10-15% des LAL pédiatriques et 25% des LAL adultes. De manière alarmante, son incidence ne cesse de s’accroitre et son pronostic reste péjoratif malgré les améliorations de la prise en charge thérapeutique. L’amélioration du taux de survie des patients passe notamment par une compréhension accrue des mécanismes de pathogenèse. Dans ce contexte, le travail de thèse a été: 1) Partant de l’observation que de rares SJ chromosomiques réarrangent en cis par recombinaison V(D)J, nous avons émis l’hypothèse que les SJ épisomiques (ESJ) sont également réactifs en trans et peuvent ainsi réintégrer le génome. Nous montrons que d’un point de vue mécanistique les ESJ réarrangent efficacement en trans et que des cRSS présents à proximité d’oncogènes et ciblés dans la LAL-T lors de translocations chromosomiques constituent de bonnes cibles de réintégration. Nous démontrons de plus l’existence d’évènements de réintégration in vivo et estimons leur fréquence à ~1/104-6. La réintégration des ESJ constitue donc un évènement potentiel de dérégulation oncogénique. 2) Les évènements de recombinaison V(D)J légitimes ou illégitimes (translocations) sont hiérarchisés au cours du développement lymphocytaire. En tirant parti de notre connaissance des mécanismes de translocations chromosomiques, nous avons déterminé la cinétique d’acquisition d’une partie des activations oncogéniques présentes chez un patient LAL-T. De plus, l’identification chez ce patient d’un total de 10 évènements oncogéniques illustre le caractère multihit de cette maladie. La nature de ces évènements suggère un rôle potentiel de cMyc dans le caractère agressif de la LAL-T chez ce patient
T-ALL is a lymphoid neoplasia that accounts for 10-15% of pediatric ALL and 25% of adult ALL. Alarmingly, and despite indisputable success achieved in treatments its incidence is increasing and its prognostic remains pejorative. Survival rate outcome depend notably on a better understanding in pathogenic mechanisms. In this context, the thesis work has been the following: 1) Based on the observation that rare chromosomal SJ keep on recombining in cis using V(D)J recombination, we hypothesized that episomal SJ (ESJ) still remain reactives and can undergo genomic reintegration. We show that mechanistically, ESJ efficiently rearrange in trans and that the cRSS, the sequences targeted in oncogenic chromosomal translocations, are good ESJ integration sites. Moreover, we demonstrate the presence of ESJ reintegration events in vivo and estimate their frequency to ~1/104-6. In conclusion, ESJ reintegration is a potential mechanism of oncogenic deregulation. 2) Conventional and illegitimate V(D)J recombination events (e. G. Translocations) are ordered during lymphocyte development. Based on our knowledge on chromosomal translocation mechanisms, we determine the kinetics of a subset of oncogenic activations acquired during the transformation process in a T-ALL patient’s leukemic cells. Moreover, we identified up to 10 independent oncogenic events in this patient, illustrating the multi-hit characteristic of T-ALL. Finally, the oncogenic event’s functional impact suggests that cMyc play an important role in the particularly aggressive features of the T-ALL developed by this patient
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Maës, Jérôme. "Régulation de la recombinaison V(D)J et structure chromatinienne des gènes des immunoglobulines." Paris 6, 2001. http://www.theses.fr/2001PA066455.

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Corneo, Barbara. "Physiopathologie de la recombinaison v(d)j : structure et fonction des proteines rag1 et rag2." Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05N025.

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Bouvier, Gaëlle. "Contrôle des recombinaisons V(D)J et de l'expression du locus TCR (Béta) : rôle de l'enhancer E(Béta) : analyse par transgénèse et recombinaison homologue." Aix-Marseille 2, 1996. http://www.theses.fr/1996AIX22085.

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Abstract:
Les recepteurs antigeniques des lymphocytes t (tcr) sont des heterodimeres proteiques (chaines et ou et ) codes par des segments de genes (v, variable, d, diversite, j, jonction) et un ou plusieurs genes constants. Au cours de l'ontogenese t dans le thymus, une region variable tcr sera constituee par l'association de trois fragments v, d et j. Ces recombinaisons somatiques mettent en jeu des sequences de reconnaissance qui bordent chaque fragment v, d et j et un complexe enzymatique: la recombinase vdj. Ces recombinaisons v(d)j sont soumises a une regulation stricte selon le type et le stade de differenciation lymphocytaires. Des elements regulateurs de la transcription (promoteurs, enhancers et silencers) pourraient intervenir dans la modulation de l'accessibilite de la chromatine des differents loci tcr/ig a la recombinase vdj. Au cours de ce travail, nous avons tente de caracteriser les sequences cis-regulatrices qui controlent l'expression et les rearrangements du locus tcr au cours de la differenciation des lymphocytes t. Nos recherches sont principalement axees sur l'analyse de l'element enhancer de transcription (e) du locus tcr. Une premiere approche utilisant les techniques de transgenese a conduit a la caracterisation des sequences effectrices minimales de l'enhancer de recombinaison e. Pour cela, nous avons introduit dans le genome murin des substrats de recombinaison composes de certaines sequences variables du locus tcr et associes a l'enhancer e sous forme mutee ou deletee. Nous avons egalement montre qu'une mutation ponctuelle du site e1 qui empeche la fixation du facteur de transcription gata 3 n'a pas d'effet sur l'activite de recombinaison et de transcription de l'enhancer. La seconde approche, utilisant les techniques de recombinaison homologue, a mis en evidence le role fondamental joue par e dans le controle des rearrangements et de l'expression du locus tcr endogene et dans la mise en place du repertoire t. Des souris homozygotes pour la deletion de l'enhancer e sont caracterisees par une forte diminution du nombre de thymocytes due a une diminution drastique du nombre de cellules dp cd4#+cd8#+ et sp cd4#+ et cd8#+. Les lymphocytes t sont absents chez ces animaux. L'analyse moleculaire a conforte ces resultats en montrant une absence de rearrangements du locus tcr. En revanche, bien que l'on ne detecte pas de transcrits matures, nous avons pu observer l'existence d'un faible niveau de transcription germinale des segments geniques v
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Marcou, Quentin. "Probabilistic approaches to the adaptive immune repertoire : a data-driven approach." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB029/document.

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Abstract:
Le système immunitaire de chaque individu doit faire face à des agressions répétées d'un environnement en constante évolution, constituant ainsi un nombre de menaces virtuellement infini. Afin de mener ce rôle à bien, le système immunitaire adaptatif s'appuie sur une énorme diversité de lymphocytes T et B. Chacune de ces cellules exhibe à sa surface un récepteur unique, créé aléatoirement via le processus de recombinaison V(D)J, et spécifique à un petit nombre de pathogènes seulement. La diversité initiale générée lors de ce processus de recombinaison est ensuite réduite par une étape de sélection fonctionnelle basée sur les propriétés de repliement du récepteur ainsi que ses capacités à interagir avec des protéines du soi. Pour les cellules B, cette diversité peut être à nouveau étendue après rencontre d'un pathogène lors du processus de maturation d'affinité durant lequel le récepteur subit des cycles successifs d'hypermutation et sélection. Ces travaux présentent des approches probabilistes visant à inférer les distributions de probabilités sous-tendant les processus de recombinaison et d'hypermutation à partir de données de séquençage haut débit. Ces approches ont donné naissance à IGoR, un logiciel polyvalent dont les performances dépassent celles des outils existants. En utilisant les modèles obtenus comme base, je présenterai comment ces derniers peuvent être utilisés afin d'étudier le vieillissement et évolution du répertoire immunitaire, la présence d'emprunte parentale lors de la recombinaison V(D)J ou encore pour démontrer que les jumeaux échangent des lymphocytes au cours de la vie fœtale
An individual’s adaptive immune system needs to face repeated challenges of a constantly evolving environment with a virtually infinite number of threats. To achieve this task, the adaptive immune system relies on large diversity of B-cells and T-cells, each carrying a unique receptor specific to a small number of pathogens. These receptors are initially randomly built through the process of V(D)J recombination. This initial generated diversity is then narrowed down by a step of functional selection based on the receptors' folding properties and their ability to recognize self antigens. Upon recognition of a pathogen the B-cell will divide and its offsprings will undergo several rounds of successive somatic hypermutations and selection in an evolutionary process called affinity maturation. This work presents principled probabilistic approaches to infer the probability distribution underlying the recombination and somatic hypermutation processes from high throughput sequencing data using IGoR - a flexible software developed throughout the course of this PhD. IGoR has been developed as a versatile research tool and can encode a variety of models of different biological complexity to allow researchers in the field to characterize evermore precisely immune receptor repertoires. To motivate this data-driven approach we demonstrate that IGoR outperforms existing tools in accuracy and estimate the sample sizes needed for reliable repertoire characterization. Finally, using obtained model predictions, we show potential applications of these methods by demonstrating that homozygous twins share T-cells through cord blood, that the public core of the T cell repertoire is formed in the pre-natal period and finally estimate naive T cell clone lifetimes in human
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Ouled, Haddou Hakim. "Exploration du locus de la chaine légère kappa des immunoglobulines : caractérisation d'une nouvelle région régulatrice et identification de phénomène particulier de recombinaison." Amiens, 2014. http://www.theses.fr/2014AMIED008.

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Abstract:
Un aspect original et peu étudié de l’expression des gènes d’Ig a été exploré au cours de ce travail. A la différence de très grandes revues dont le travail porte sur des modèles murins, notre étude concerne les processus d’induction de réarrangements de la chaine légère kappa dans des modèles cellulaires humains. Nous avons montré contre toute attente qu’il était possible d’obtenir des réarrangements du locus kappa en absence d’éléments régulateurs jusqu'alors décrits comme indispensables. Ainsi, l’activation de lignées B humaines présentant une délétion homozygote des enhancers conventionnels, par les mêmes inducteurs utilisés chez la souris à savoir le LPS ou l’Il-1, permet d’induire une transcription germinale efficace et localisée au niveau de certain gènes Vkappa (IGKV2-24, IGKV3-20 et IGKV6-21). Faisant suite à cette transcription germinale, surviennent dans des temps plus tardifs les premiers réarrangements conventionnels V-J et atypiques V-V avec une utilisation préférentielle remarquable d'un sous-groupe de segments V « clusterisés » reflétant l’existence possible d’un nouveau site d’ouverture du locus kappa, hypothèse déjà évoquée par Inlay M et Schlissel M. Nous avons baptisé cette région potentiellement porteuse d'un nouvel enhancer, EVk. Nous avons identifié dans cette région EVk deux motifs de fixation pour les deux facteurs de transcription E2A et NFkB, facteurs dont le rôle dans l’activation des recombinaisons des gènes des Ig est clairement établi, et démontrer leur fonction dans l’induction de réarrangement de novo au locus kappa. Au cours de nos travaux, nous avons constaté que les réarrangements conventionnels V-J et atypiques V-V sont les cibles fréquentes de recombinaisons secondaires aux cours desquelles une partie d’un ou des deux gènes Vk receveur(s) est remplacée par un autre gène Vdonneur. L’analyse des séquences de ces compositions mosaïques révèle deux éléments troublants: d’une part la présence de séquence WRCY à la jonction des gènes receveur et donneur, qui suggère l’intervention possible de l’enzyme activating-induced deaminase (AID) dans l’initiation de ces processus secondaires de recombinaison; d’autre part la conservation de petites séquences homologues entre les gènes donneurs et receveurs à cette même jonction suggérant l’intervention d’un processus de réparation par micro-homologie. La question qui s'est alors imposée était l'éventualité de la mise en jeu d'un mécanisme similaires à la conversion génique et au delà, le rôle potentiel de la région EVk dans ce phénomène de recombinaison. Le modèle que nous avons utilisé nous a permis de confirmer la non-implication d’AID dans ce processus répondant ainsi à la controverse sur la possible contribution d’AID dans le processus de remplacement de type 2.
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Cayuela, Jean-Michel. "La recombinaison V-(D)-J : étude de l'expression des gènes RAG1 et RAG2 dans les cellules lymphoi͏̈des malignes humaines." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P177.

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Oudinet, Chloé. "Mécanismes transcriptionnels et épigénétiques dans la régulation de l'expression du locus IgH murin au cours du développement des lymphocytes B." Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30106.

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Abstract:
Les lymphocytes B sont les seules cellules du système immunitaire capables de produire des immunoglobulines (Ig). La vaste diversité et la haute spécificité des Ig produites sont l'aboutissement de multiples mécanismes cellulaires et moléculaires incluant des processus recombinationnels et mutationnels au sein des loci des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines. Ces loci sont soumis à de multiples niveaux de régulation tout au long du développement des cellules B impliquant des mécanismes épigénétiques et transcriptionnels qui orchestrent l'activation progressive et ordonnée de ces loci. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à deux processus recombinationnels dans le locus des chaînes lourdes des Ig (locus IgH) : la recombinaison V(D)J et la commutation de classe (CSR). Les deux processus requièrent la transcription des séquences cibles. Cette transcription, dite transcription germinale, joue un rôle important dans la régulation de l'accessibilité des séquences cibles aux enzymes initiant les deux processus. Spécifiquement, j'ai étudié 3 aspects de la régulation de l'expression du locus IgH murin au cours du développement précoce et tardif des cellules B : 1) Le rôle de la transcription germinale dans la régulation de la recombinaison V(D)J. La recombinaison V(D)J est initiée au sein de "centres de recombinaison" riches en activité transcriptionnelle, mais la relation causale entre transcription et recombinaison demeure controversée. En utilisant un modèle murin et un système d'analyse de la transcription et de la recombinaison au niveau de la cellule unique, j'ai montré que la recombinaison V(D)J pouvait se produire au sein des centres de recombinaison en l'absence de transcription détectable, suggérant fortement que ces deux processus sont contrôlés par des mécanismes distincts. 2) Le rôle de la méthylation de l'ADN dans la transcription germinale associée à la CSR. Le rôle précis de cette modification épigénétique dans la régulation de la transcription germinale est inconnu. J'ai effectué une analyse longitudinale des profils de méthylation de différents éléments cis-régulateurs du locus IgH dans des cellules primaires de différentes lignées murines. J'ai montré que dans la lignée B, les profils de méthylation de la majorité de ces éléments étaient établis et maintenus indépendamment de l'activation des cellules B ou de la transcription germinale, et que certains promoteurs étaient hypométhylés tôt au cours du développement embryonnaire, bien avant l'apparition du lignage B, suggérant un rôle potentiel de la méthylation de l'ADN dans le pré-marquage épigénétique du locus plutôt que dans la régulation de son expression. Les bases moléculaires de la spécificité de la séquence Sµ. La CSR implique une recombinaison entre la séquence Sµ, site donneur universel de commutation, et une séquence partenaire en aval. Plusieurs données suggèrent que la séquence Sµ a des propriétés qui la distinguent des autres séquences S, mais les bases moléculaires de cette spécificité sont inconnues. J'ai utilisé un modèle murin où une séquence S en aval a été placée sous le contrôle des éléments qui régulent la transcription de la région Sµ. J'ai montré que parmi les différents facteurs impliqués dans la spécificité de Sµ, la proximité d'un enhancer jouait un rôle important et suffisait à conférer à la séquence S en aval la fonction de site donneur de CSR
B lymphocytes have the unique ability to produce immunoglobulins (Ig). The vast Ig diversity and exquisite specificity of Igs result from various cellular and molecular mechanisms including recombinational and mutational processes within Ig heavy and light chain loci. These loci are subjected to multiple layers of regulation during B cell development involving epigenetic and transcriptional mechanisms that orchestrate the stepwise and ordered activation of these loci. During my thesis, I was interested in two recombinational processes that take place within the Ig heavy chain locus (IgH locus) : V(D)J recombination and class switch recombination (CSR). Both processes require transcription of target sequences. This transcription, called germline transcription, plays an important role in the regulation of target sequence accessibility to the enzymes that initiate these processes. Specifically, I studied three aspects of the murine IgH locus expression regulation during early and late B cell development: 1) The role of germline transcription in the regulation of V(D)J recombination. V(D)J recombination initiates within "recombination centres" that are highly enriched in transcriptional activity, but the causal relationship between transcription and recombination remains controversial. By using a mouse model and single-cell analyses of transcription and recombination, I showed that V(D)J recombination could occur in the absence of detectable transcription within recombination centres, strongly suggesting that the two processes involve distinct mechanisms. 2) The role of DNA methylation in CSR-associated germline transcription. The precise role of this epigenetic mark in the control of germline transcription is presently unknown. I determined the methylation patterns of various IgH cis-acting elements in primary cells of different mouse lines. I showed that in B cells, the methylation patterns of most cis-elements were established and maintained independently of B cell activation or germline transcription, and that specific promoters were hypomethylated early during embryonic development, before B cell commitment, pointing to a role of DNA methylation in the epigenetic pre-marking of the locus rather than in the regulation of its expression. Molecular basis of Sµ specificity. CSR involves recombination between Sµ region, the universal switch donor, and a downstream partner S region. Numerous studies suggest that Sµ displays specific features that distinghuish it from the other S regions, but the molecular basis of this specificity is unknown. By using a mouse model in which a downstream S region was placed under the control of elements that regulate Sµ region transcription, I showed that, among the different factors involved in Sµ specificity, the proximity of a particular enhancer was important and sufficient to confer the CSR donor site function to the downstream S region
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Cayuela, Jean-Michel. "Inactivation du locus MTS dans les leucémies aigues lymphoblastiques de la lignée T : implication de la recombinaison V-(D)-J." Paris 7, 1999. http://www.theses.fr/1999PA077257.

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Abstract:
Le locus MTS, situe en 9p21, est un locus complexe, qui contient deux gènes, MTS1/INK4A ET MTS2/INK4B (multiple tumor suppressor 1 et 2/inhibitor of cdk4 a et b), codant pour quatre protéines, p16 I N K 4 A, p19 A R F, p15 I N K 4 B ET p10 I N K 4 B, chacune capables de bloquer la progression dans le cycle cellulaire. Nous avons montre que ce locus est altéré par des délétions ou des réarrangements bialleliques dans 75% des leucémies aigues lymphoblastiques de la lignée t (lal-T). La cartographie précise des réarrangements identifiés dans 22 lal-T et la lignée cellulaire Molt4 (soit 25 points de cassure) montre que si la structure de MTS1 est toujours altéré, celle de MTS2 est épargnée sur au moins un allèle dans 19 cas. Cette observation désigne MTS1 comme étant la cible fonctionnelle des délétions du locus MTS dans les lal-T. Afin de comprendre les mécanismes responsables de ces réarrangements chromosomiques, nous avons localise 25 points de cassure survenant dans le locus MTS, puis clone et séquence six d'entre eux. Dix huit de ces points de cassure se repartissent dans deux régions préférentielles du gène MTS1 : MTS1bcr et MTS1bcr. Trois cas de la région MTS1bcr montrent une délétion identique qui supprime l'exon 1 de MTS1. Ils conservent la possibilité de coder pour la protéine p16 INK 4 a. Les 15 cas de la région mts1bcr présentent des délétions comprenant toujours les exons 1, 2 et 3 de MTS1. L'analyse comparative des séquences germinales et des six points de recombinaison démontre l'implication de la recombinaison V-(D)-J : présence d'heptamètres canoniques au voisinage des points de cassure et d'une diversité jonctionnelle au niveau des points de recombinaison. Ces résultats montrent pour la première fois qu'une
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Touvrey, Cédric. "Analyse de la recombinaison des gènes TCRAD : réarrangements radio-induits et structure des jonctions signal." Phd thesis, Université Joseph Fourier (Grenoble), 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00175283.

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Abstract:
La différenciation des lymphocytes T dans le thymus est strictement contrôlée par le réarrangement des gènes codants pour les chaînes du TCR et leur expression en surface dans le cadre du pré-TCR ou du TCR. Les souris incapables d'assembler un pré-TCR présentent un blocage précoce du développement des thymocytes. Nous avons montré que l'irradiation de souris CD3ε-/-, qui sont déficientes en pré-TCR, restaure la différenciation des thymocytes par des voies différentes selon que p53 soit présente ou non. En réponse à l'irradiation, il existe une dissociation temporelle de l'activation des voies de signalisations contrôlant plusieurs événements co-régulés durant le développement des thymocytes. Ces voies sont cependant toutes deux centralisées au niveau de LAT. L'irradiation induit donc des voies de signalisations mimant les effets de l'activation du pré-TCR.
La différenciation radio-induite des thymocytes immatures s'accompagne du réarrangement de novo des gènes TCRA. L'étude des jonctions signal (JS) formées lors du réarrangement des gènes TCRA ne montre pas de différences de structure entre les JS de souris sauvages ou les JS formées suite à l'irradiation. Le réarrangement TCRA radio-induit est donc probablement l'œuvre de la machinerie de recombinaison traditionnelle. Contrairement au modèles actuels de recombinaison V(D)J les JS de souris sauvages analysées présentent des modifications, quels que soient les gènes réarrangés. Nous avons pu montrer une influence de plusieurs protéines impliquées dans la réparation de l'ADN et le maintient de la stabilité du génome sur la structure des JS. Nous proposons que ces modifications ne sont pas le résultat d'un processus de recombinaison aberrant mais constituent une propriété intrinsèque de la recombinaison.
Nos travaux permettent donc une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la recombinaison V(D)J.
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Cieslak, Agata. "Normal and pathological mechanisms of TCRα/δ locus rearrangement in thymic lymphopoiesis." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB112.

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Abstract:
La maturation des cellules lymphoïdes T est un processus thymique hautement régulé au cours duquel les réarrangements ordonnés des loci du TCRδ, y, β et enfin α déterminent le développement des lignées yδ et αβ. Les remaniements somatiques des segments géniques V, (D) et J du TCR font intervenir les protéines RAG1/2, les séquences RSS jouxtant ces segments et des éléments régulateurs (enhancers) assurant une cis-régulation de ce processus. Le contrôle de la recombinaison V(D)J se fait grâce à divers mécanismes incluant des mécanismes épigénétiques, l’intervention de facteurs de transcription et la conformation/séquence des RSS. Dans ce travail, nous montrons que les réarrangements du locus TCRδ sont strictement ordonnés chez l’Homme. Le premier réarrangement Dδ2-Dδ3 se produit à un stade ETP (Early T-cell Precursor) CD34+/CD1a-/CD7+dim, et précède systématiquement le réarrangement Dδ2-Jδ1. L’analyse in silico du locus a permis d’identifier un site de fixation clé pour le facteur de transcription RUNX1 à proximité immédiate de l’heptamètre Dδ2-23RSS chez l’Homme mais absent chez la souris. Le recrutement de RUNX1 sur ce site dans les thymocytes très immatures CD34+/CD3- permet d’augmenter l’affinité de fixation des protéines RAG1/2 sur le Dδ2-23RSS de manière spécifique. Ce travail identifie un rôle original de cofacteur de RUNX1 au cours de la recombinaison V(D)J dans la thymopoïèse humaine. Une série d’analyses épigénétiques exhaustives, menées dans le cadre du projet Européen Blueprint, sur les sous-populations thymiques humaines, nous a permis d’établir que l’enhanceosome du TCRα est constitué, comme chez la souris, dès les étapes les plus précoces de la thymopoïèse sans pour autant pouvoir s’activer avant la fin de la β-sélection. Nos résultats préliminaires suggèrent que les protéines homéotiques HOXA (notamment HOXA9) répriment l’activité de l’enhancer alpha (et donc les réarrangements du TCRα en interagissant avec le facteur de transcription ETS1 via leurs homéodomaines. Leur répression, induite par le passage de la β-sélection, aboutit à l’ouverture chromatinienne des segments Vα/Jα via l’activation du TCRα. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur le découplage jusqu’ici inexpliqué entre la formation de l’enhanceosome du TCRα à un stade très immature et son activation, permettant les réarrangements du locus, à un stade thymique bien plus tardif
Maturation of T lymphoid cells is a highly regulated process where ordered thymic rearrangements at the TCRδ, TCRy, TCRβ and finally TCRα loci determine the development into either yδ or αβ T-cell lineages. Somatic rearrangements of V, (D), and J gene segments of TCR loci involve RAG1/2 proteins, RSS sequences juxtaposing V, D, and J genes segments and regulatory elements (enhancers) providing a cis-regulation of this process. The control of the V(D)J recombination is achieved through various mechanisms including epigenetic modifications, involvement of transcription factors and RSS conformation/sequence. In this work, we show that TCRδ rearrangements are strictly ordered in Humans. The first Dδ2-Dδ3 rearrangement occurs at ETP (Early T-Cell Precursor) stage CD34+/CD1a-/CD7+dim, and always precedes Dδ2-Jδ1 rearrangement. In-silico analysis of the locus identified a key binding site for a transcription factor RUNX1 in close proximity to the Dδ2-23RSS heptamer in human, but not in mice. The RUNX1 recruitment at this site in immature CD34+/CD3- thymocytes increases binding affinity of RAG1/2 proteins. This work identifies an original cofactor of human VDJ recombination. A set of comprehensive epigenetic analysis conducted within the Europeen Blueprint project on human thymic subpopulations allowed as to establish that the TCRα enhanceosome (Eα), as in mice, is already formed from the earliest stages of thymopoiesis without being able to be activated before the end of β-selection. Our preliminary results suggest that HOXA homeobox proteins (including HOXA9) suppress the activity of the Eα (thus TCRα rearrangements) by interacting with the transcription factor ETS1 via their homeodomains. Induced by β-selection HOXA repression results in the chromatin opening of the Vα/Jα gene segments through TCRα activation. These finding shed new light on the so far unexplained shift observed between the formation of Eα enhanceosome at a very immature stages and its activation at a much later developmental stages
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Nguyen, Thuy Vy. "Role for Fanconi anemia pathway in immunoglobulin diversification." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA112268.

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Abstract:
Dans le but de reconnaitre et répondre de manière efficace à une très grande variétés d’agents pathogènes, les cellules B ont développé au cours des mécanismes de diversifications des immunoglobulines contrôlés par des processus génétiques complexes comme la recombinaison V(D)J, l’hypermutation somatiques (SHM), et le changement de classe par recombinaison (CSR). L’ensemble de ces processus est contrôlé par différentes voies de réparations de l’ADN. L’anémie de Fanconi est une maladie génétique rare caractérisée par une défaillance progressive de la moelle osseuse, des anomalies de développement et un risque accru de développer des leucémies et des cancers oesopharyngés. La voie FANC est impliquée dans la réparation des pontages de l’ADN et dans le maintien de la fourche de réplication en cas de stress génotoxique. Il est également bien décrit que la voie FANC joue un rôle important dans la coordination des voies de réponses aux dommages à l’ADN. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés au rôle de la voie FANC dans les processus de diversifications des immunoglobulines.En utilisant des souris déficientes pour le gène Fanca, nous montrons que la voie FANC (ou FANCA) participe à la recombinaison V(D)J en contrôlant, dans la moelle osseuse, la transition des cellules B, du stade pre-B au stade de cellules B immatures. Ceci se ferait probablement par le contrôle de la transcription des gènes codant les chaines légères κ des immunoglobulines. Nous montrons également que Fanca pourrait avoir un rôle dans l’addition de nucleotides aux extrémités codantes, en régulant d’une manière indéterminée l’activité et/ou l’activation de l’enzyme TdT ou de la polymérase Polµ. Par ailleurs, nous avons montré que Fanca est nécessaire pour l’induction des mutations de type transitions A/T pendant le processus de SHM en régulant l’expression ou la stabilisation de Polη. Enfin, Fanca (ou la voie FANC) participe à l’inhibition de la recombinaison non homologue (NHEJ) et est requis durant le CSR pour stabiliser les duplexes entre 2 régions de microhomologies qui facilitent le recrutement d’endonucléases et réguler l’accès des DNA polymérases aux cassures de l’ADN
To recognize and respond dynamically to an enormous variety of different pathogens, B lymphocytes of the immune system have evolved controlled genetic processes at their immunoglobulin (Ig) loci that are known as Ig diversification including V(D)J recombination, somatic hypermutation (SHM), and class switch recombination (CSR). These complex and vulnerable processes are orchestrated by multiple DNA repair pathways. Fanconi anemia (FA) is a rare genetic disorder that can lead to bone marrow failure, congenital abnormalities, and an increased risk of leukemia and cancer. FANC pathway has been implicated in DNA interstrands crosslinks (ICL) repair and in the rescue of stalled replication forks. The FANC pathway also plays a fundamental role in coordinating the DNA repair pathways. Several lines of evidence suggest a possible involvement of the FANC pathway in Ig diversification processes, thus we are particularly interested in revealing function of FANC pathway during these processes. By using Fanca-/- mice, our results first show that during V(D)J recombination, Fanca (or FANC pathway) participates to the control of the transition from pre-B to immature B cells in bone marrow (BM), probably through transcriptional activation of post-rearranged κ light chain. In addition, Fanca might play a role in nucleotide addition at coding end, possibly by regulating either TdT or Polµ activity/activation. Secondly, we found that Fanca is required for the induction of transition mutations at A/T during SHM via regulation of Polη expression/stabilization. Finally, Fanca (or FANC pathway) inhibits short-range recombination and is required during CSR to stabilize duplexes between 2 short microhomology regions that facilitate the recruitment of endonucleases to trim overhangs and avoid unscheduled access of polymerases to DNA ends
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Quintart, Anne. "Mise au point d'un test de réparation des cassures double-brin de l'ADN, application au déficit immunitaire T(-) B(-) caractérisé par un défaut de recombinaison V(D)J avec radiosensibilité accrue." Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05P019.

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Vera, Gabriella. "Défauts de la réparation de l’ADN et développement lymphoïde : Analyse de situations pathologiques chez l’homme et la souris." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05T028/document.

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Abstract:
Au cours de leur développement, les cellules du système hématopoïétique sont très exposées aux dommages à l’ADN qui peuvent avoir une origine exogène ou endogène. Les organismes vivants ont développé de nombreux mécanismes de réparation pour y faire face, et leur dysfonctionnement est responsable de maladies rares mais sévères chez l’Homme. Un des deux mécanismes de réparation des cassures double-brin (CDB) de l’ADN joue un rôle prépondérant dans le développement du système immunitaire (SI) des mammifères. Il s’agit de la voie de réparation des extrémités non-homologues (NHEJ) qui est absolument essentiel au bon déroulement de la recombinaison V(D)J dans les progéniteurs lymphocytaires de la moelle osseuse et du thymus. En effet, la formation de CDB de l’ADN est une étape clé de ce remaniement. De même, bien que dans une moindre mesure, le NHEJ intervient pour réparer les cassures induites par AID lors de la commutation de classe des immunoglobulines (Ig- CSR). Notre équipe a précédemment identifié un nouveau facteur du NHEJ, Cernunnos (ou XLF), responsable chez l’Homme de déficit immunitaire combiné sévère (DCIS) associé à une sensibilité aux rayonnements ionisants (RI) et à une microcéphalie. Afin de mieux comprendre le rôle de Cernunnos dans le système hématopoïétique et dans le développement des lymphocytes en particulier, nous avons créé un modèle murin invalidé pour ce gène. De façon surprenante, le développement lymphocytaire se fait quasi normalement dans ces souris, le seul défaut observé est une diminution du nombre de lymphocytes. Cependant, l’analyse fine du répertoire des cellules T a permis de mettre en évidence un biais dans l’utilisation des segments variables V et J de la chaîne α du récepteur (TCRα). Ce serait là la signature d’un défaut de survie des thymocytes, passant par une activation chronique de la voie de l’apoptose dépendante de p53 en réponse à l’accumulation de dommages de l’ADN. Certaines sous- populations de lymphocytes T, comme les iNKTs et les MAITs, seraient ainsi affectées. Par ailleurs, notre équipe poursuit la caractérisation génétique et fonctionnelle de pathologies chez des patients dont le tableau clinique laisse penser qu’il existe un déficit immunitaire ou hématologique primaire associé à un défaut de réparation de l’ADN. Nous nous sommes intéressés à un patient dont le tableau clinique combinant déficit hématopoïétique et instabilité génomique suggère une origine génétique forte. Grâce aux techniques de séquençage haut- débit et à l’étude de ségrégation au sein de la famille nous avons pu isoler plusieurs mutations dont une nous a interpellé plus particulièrement
Throughout their development, hematopoietic cells are exposed to many DNA damages of either exogenous or endogenous origin. Living organisms evolved a variety of DNA repair mechanisms in order to face those threats, and their impairment leads to rare but severe diseases in human. Of the two mechanisms involved in the repair of DNA double-strand break (DSB) repair, one plays a major role in mammal’s Immune System (IS). The non-homologous end joining (NHEJ) pathway is essential for the correct proceeding of V(D)J recombination in lymphocyte progenitors from bone marrow and thymus. Indeed, the formation of DNA DSB is a key step of the rearrangement. In similar fashion, though to a lesser degree, NHEJ is involved in repair of AID induced breaks during immunoglobulin class switch recombination (Ig-CSR). Our team previously identified a new NHEJ factor, Cernunnos (or XLF), as being responsible for a human syndrome of severe combined immunodeficiency (SCID) associated with ionizing radiation (IR) sensitivity (RS-SCID) and microcephaly. To better understand Cernunnos role in the hematopoietic system and particularly in lymphocyte development, we engineered a knock-out (KO) mouse model for this gene. Surprisingly, lymphocyte development is almost normal in these mice, the only defect observed being a decrease of lymphocyte number. However, a refined analysis of T cell repertoire allowed us to uncover a bias in the use of V and J segments from the receptor’s α chain (TCRα). This is the signature of a survival defect in thymocytes, caused by chronic activation of the p53 dependent apoptosis pathway in response to DNA damage. Some discrete T cell populations, such as iNKTs and MAITS, would be affected. In the meantime, our team pursues the uncovering of genetic diseases and their functional description in patients showing signs of immune or hematopoietic deficiency combined to impaired DNA repair. We focused on a patient harboring clinical signs of genomic instability and hematopoietic defects with strong evidence for genetic cause. Thanks to high-throughput DNA sequencing technology and whole genome association study (WGAS), we identified several mutations, one of them striking us as pertinent
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Drouet, Jérôme. "Mobilisation de protéines de la voie de jonction d'extrémités non homologues en réponse aux cassures double-brin de l'ADN dans les cellules de mammifère." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30243.

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Abstract:
Les cellules sont constamment exposées à de multiples facteurs endogènes ou exogènes susceptibles de compromettre l’intégrité de leur génome. Parmi les différents types de lésions de l’ADN, les cassures double-brin (CDB) sont considérées comme les dommages les plus cytotoxiques, du fait de leur pouvoir potentiellement létal voire cancérogène. Face à ce danger permanent, les cellules disposent de systèmes enzymatiques de réparation adaptés. La NHEJ (Non Homologous End Joining) est considérée comme la voie majoritaire de réparation des CDB chez les eucaryotes supérieurs. Le mécanisme biochimique précis de la NHEJ est encore largement méconnu, et l’essentiel des connaissances provient d’expériences réalisées in vitro. Dans un premier temps, nous avons testé la validité physiologique du modèle biochimique de la NHEJ, par une approche in vivo de fractionnement cellulaire optimisé basée sur une technique d’extraction par du détergent. Nous avons confirmé l’assemblage des principaux complexes de réparation, DNA-PK et Xrcc4 / DNA ligase IV, en présence de CDB in vivo, dans différentes lignées cellulaires humaines. Nous avons décrit pour la première fois un recrutement de Xrcc4 strictement dépendant de la présence physique de la DNA ligase IV, et proposons un modèle d’un rôle de la phosphorylation de Xrcc4 dans le recrutement optimisé de la DNA ligase IV sur les CDB. Nous avons de plus observé une mobilisation spécifique du complexe Xrcc4 / DNA ligase IV vers la matrice nucléaire en réponse aux CDB, et proposons un rôle de la matrice nucléaire comme site spécialisé de réparation des CDB présentant des extrémités complexes. .
Cells are constantly exposed to a variety of endogenic and exogenic factors likely to compromise their genome integrity. Among the various kinds of DNA lesions, double-strand breaks (DSB) are considered as the most cytotoxic damages due to potentially lethal, and possibly carcinogenic, effects. Facing this permanent danger, cells are equipped with adapted repairing enzymatic systems. The NHEJ (Non Homologous End Joining) is considered as the major DSB-repairing process in the case of superior eucaryotes. The precise biochemical mechanism used by the NHEJ is still not well known, and most of the present knowledge is based on in vitro experiments. In a first step, we have tested the physiological validity of the NHEJ biochemical model by an in vivo approach using optimized cell fractioning, based on a detergent-mediated extraction technique. We have confirmed the assembly of the major repairing complexes, DNA-PK and Xrcc4 / DNA ligase IV, in the presence of DSB in vivo, in several human cell lines. We have described for the first time a Xrcc4 recruitment, strictly dependent on the physical presence of DNA ligase IV, and we propose a model for the role of Xrcc4 phosphorylation on the optimized recruitment of DNA ligase IV in double-strand breakages. In addition, we observed a specific mobilization of the Xrcc4 / DNA ligase IV complex toward the nuclear matrix in response to DSB, and we propose that the nuclear matrix acts as a specialized DSB-repairing site exhibiting complex extremities. .
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Haddad, Dania. "Elongation transcriptionnelle dans le locus des chaînes lourdes des immunoglobulines." Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/950/.

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Abstract:
Les gènes des immunoglobulines (Ig) subissent deux types de réarrangements : les réarrangements V(D)J aux stades précoces du développement de la lignée B et la commutation isotypique (CI), restreinte au locus des chaînes lourdes (IgH), suite à une rencontre avec un antigène. Ces deux processus contribuent à l'extrême diversité des anticorps et à la vigueur de la réponse immunitaire. Au niveau cellulaire, la CI se traduit par une transition de cellules B exprimant des IgM à des cellules B exprimant les autres isotypes. Au niveau moléculaire, la CI est médiée par des séquences switch (S). Dans une première étude, nous avons remplacé dans une lignée murine l'intron Iµ-Cµ par NeoR. La mutation entraine un blocage dans le développement B. Cependant, les réarrangements V(D)J sont normaux. On a mis en évidence des interactions complexes entre activateurs transcriptionnels du locus IgH, en fonction du stade de développement et de l'état d'activation des cellules. Dans une deuxième étude nous avons analysé l'élongation transcriptionnelle à travers les séquences Sµ et Sgamma3 dans lesquels l'élongation a été altérée par l'insertion d'un site de polyadénylation et de pause transcriptionnelle en amont de Sµ ou de Sgamma3. La transcription GL de Sgamma3 est bloquée malgré une initiation normale. La CI à IgG3 est complètement et spécifiquement bloquée. Par contre, la transcription germinale à travers la région Sµ et la CI aux différents isotypes sont seulement diminués. Nos résultats démontrent que l'élongation à travers Sµ et Sgamma3 est régulée de manière différentielle et suggèrent des capacités différentes des activateurs transcriptionnels à contrôler l'élongation transcriptionnelle au locus IgH
Immunoglobulin genes (Ig) undergo two types of intra-genic rearrangements: V(D)J recombination in early developing B cells which is antigen-independent and class switch recombination (CSR), specific to the heavy chains locus, which may occur after antigen encounter. These two processes contribute to the extreme diversity of antibodies and the strength of the immune response. At the cellular level, CSR translates the transition from IgM-expressing B cells to B cells expressing IgE, IgA or one of the four sub-classes of IgG. At the molecular level, CSR is mediated by special sequences called switch regions (S). CSR is preceded by germline (GL) transcription of target S sequences. In a first study, we have replaced in a mouse line the intron Iµ-Cµ by NeoR gene. The mutation led to a drastic block in B cell development. However, V(D)J rearrangements was normal. Transcripts' analysis revealed complex interactions between transcriptional enhancers of the IgH locus that depend on the B cell developmental stage and activation status. In a second study, we analyzed the transcriptional elongation through Sµ and Sgamma3 sequences in two murine models in which elongation was altered by the insertion of a polyadenylation and transcriptional pause sites upstream of Sµ or Sgamma3. GL transcription of Sgamma3 was abrogated despite normal initiation. CSR to IgG3 was totally and specifically blocked. In contrast, GL transcription through Sµ region and CSR to different isotypes was only diminished. Our results show that elongation through Sµ and Sgamma3 is differentially regulated in vivo and suggest different capacities of IgH transcriptional enhancers to control elongation through IgH locus
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NGUYEN, QUANG TRI. "Ontogenese des lymphocytes b chez la souris : aspects de la regulation de la transcription du gene de chaine lourde d'immunoglobuline, de la recombinaison v(d)j et de l'expression de la terminale deoxynucleotidyl transferase (tdt)." Paris 7, 2000. http://www.theses.fr/2000PA077166.

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Abstract:
Les promoteurs de chaine lourde d'immunoglobuline (v h) sont bidirectionnels, avec un element octamere atgcaaat cis-activateur encadre par 2 motifs tata. Le motif aval permettant la transcription du gene v h, et le motif amont celle d'un transcrit dit divergent. L'evolution a conserve la structure bidirectionnelle des promoteurs v h bien que le transcrit divergent n'ait aucune fonction en lui-meme. La transcription bidirectionnelle pourrait permettre en formant des supertours negatifs d'adn d'augmenter le niveau de transcription par facilitation thermodynamique de la separation des 2 brins d'adn, ou par verrouillage d'un synapsis entre le promoteur et un amplificateur par une structure plectonemique de l'adn. On constate de fait que la transcription divergente au promoteur v h441 augmente son niveau de transcription in vitro. En diminuant l'efficacite de transcription d'un promoteur v h on devrait pouvoir diminuer l'usage du segment v h correspondant lors du rearrangement v(d)j en le rendant moins accessible. Une etude statistique portant sur le locus immunoglobuline de chaine lourde humain montre que les genes v h humains qui possedent un promoteur v h depourvu de boite tata divergente sont les plus rarement utilises. A la lueur de ces donnees j'ai propose un modele d'ouverture de la chromatine du locus a la recombinase v(d)j par la transcription. La tdt est une polymerase connue pour ajouter des regions n lors de la recombinaison v(d)j augmentant ainsi la diversite du repertoire v h et des tcr. Nous avons montre chez la souris l'existence de 2 isoformes tdts et tdtl (par epissage alternatif). Tdts est majoritaire, intranucleaire, a demi-vie longue, avec une capacite de polymerisation etendue, et sa fonction est d'ajouter des regions n. Tdtl est minoritaire, intracytoplasmique, a demi-vie courte, avec une capacite de polymerisation limitee. Sur la base de ses proprietes j'ai propose que tdtl puisse modifier l'extremite 3 des arnt et perturber l'economie de la cellule.
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Mathieu, Noëlle. "Etude in vivo de la fonction de l'élément enhancer du gène TCRβ : Rôle sur la structure de la chromatine, l'expression et les recombinaisons V(D)J au locus TCRβ." Aix-Marseille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000AIX22067.

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Dadi, Saida. "Blocage de maturation thymique et aberration des recombinaisons V(D)J : modèle des Leucémies Aigües Lymphoblastiques de la lignée T exprimant les onco-protéines à homéodomaines TLX1 et TLX3." Thesis, Aix-Marseille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010AIX22029/document.

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Abstract:
Le blocage du processus de maturation est un élément central de l’oncogenèse des LAL-Tcomme en témoigne la forte corrélation observée entre le stade d’arrêt de maturation et le type d’oncogène dérégulé. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires responsables de l’arrêt de différenciation est une piste de choix dans la recherche de thérapie« différenciante ». Les LAL-T qui expriment les oncogènes TLX1/HOX11 et TLX3/HOX11L2correspondent à des lymphoblastes T ayant arrêté leur développement au stade cortical « préalphabeta». A ce stade, les thymocytes expriment une chaine TCRβ mais n’expriment pas la protéine TCRα. Une analyse moléculaire du locus TCRα montre que ce dernier n’est pas réarrangé dans ces LAL-T. Notre hypothèse est que les oncoprotéines TLX1 et TLX3bloquent l’expression et le réarrangement du locus TCRα et ainsi sont directement impliqués dans l’arrêt de la différentiation au stade pré-αβ. La mise en route des réarrangements aulocus TCRα est sous le contrôle d’un élément de régulation de la transcription situé en 3’ dulocus : l’enhancer alpha (Eα) dont l’activation nécessite les facteurs de transcription ETS1,RUNX1 et LEF1. Nous avons montré que l’expression de TLX1/3 réprime l’activité transcriptionnelle de l’enhanceosome Eα, que cette répression est dépendante de l’homéodomaine et qu’elle est spécifique et dose dépendante. De plus, nous avons mis en évidence que cette répression exercée par TLX1/3 est possible par une interaction protéine/protéine mise en évidence par Co-IP avec ETS1. Nous avons montré par EMSA que ETS1recrute TLX1/3 au niveau de Eα et confirmé ces résultats in vivo par la technique de ChIP.Par ailleurs, par une approche fonctionnelle de ‘knockdown’, nous avons utilisé des lentivirus contenant des vecteurs shRNAs de TLX1 et TLX3 afin d’éteindre leur expression dans les lignées cellulaires LAL-T qui l’exprime (respectivement ALL-SIL et DND-41). Ces expériences nous ont permis d’observer qu’au sein de ces lignées LAL-T TLX+, la down-régulation des oncogènes TLX1/3 est accompagnée d’une réactivation de l’Eα, traduite par la présence d’expression de transcrits germinaux du TCRα. L’ensemble de nos résultats suggère que TLX1/3 sont impliqués dans l’inhibition du locus TCRα et, par conséquence dans l’arrêt de différenciation observé dans ces leucémies
Acute lymphoblastic leukemias (ALL) are characterized by multi-step oncogenic processesleading to a cell differentiation arrest. Improved understanding of the underlying molecular mechanisms is a prerequisite for targeted therapeutic approaches. In T lineage ALLs, over expressionof the orphan homeobox factors, TLX1 or TLX3 is associated with a corticalthymic maturation arrest. We demonstrate that both TLX1 and TLX3 proteins interact withETS1, an essential component of the TCRα gene-enhanceosome, resulting in repression ofenhancer activity, blocked TCR-Jα rearrangement, and auto-extinction of clones with a TCRαenhancer driven TLX1-TCRδ chromosomal translocation. Our results identify novel functionsfor homeodomain proteins during T-cell development and imply that TLX1/3 exert an ETS1-dependent block to αβ T-cell maturation in T-ALLs, there fore representing promising targets for differentiation therapy
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Thuderoz, Florence. "Modélisation des réarrangements V[alpha]-J[alpha] du TRA/TRD chez la souris et chez l'homme." Grenoble 1, 2010. https://theses.hal.science/tel-01316954.

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Abstract:
La recombinaison V(D)J constitue une recombinaison somatique et site-spécifique de l'ADN à l'origine de la diversité des récepteurs antigéniques des lymphocytes T chez les vertébrés mandibulés. Concernant la chaîne a des récepteurs T, les gènes V et J sont utilisés depuis l'intérieur du locus TRA vers les gènes distauxdurant des réarrangements successifs et ce sans exclusion allélique. La quantification expérimentale de certaines associations V -J chez la souris a permis de définir les tendances des répertoires combinatoires thymiques et périphériques. Un modèle numérique stochastique, basé sur des fenêtrages d'ouverture successives progressant sur les régions V et J durant les cycles de réarrangements, a permis une meilleure compréhension des règles dynamiques gouvernant les réarrangements V -J et a apporté la connaissance d'un répertoire combinatoire simulé renseignant les fréquences de toutes les associations V-Jo Lors de la transition à l'homme, la quantification des associations V -J a été réalisée au niveau du thymus, constituant un premier échantillonnage à large échelle du répertoire combinatoire TRA humain. L'étape de modélisation a offert une compréhension claire de la construction dynamique du répertoire a humain et a permis de proposer des prédictions sur la diversité du répertoire combinatoire. Finalement, la progression de l'accessibilité des gènes aux réarrangements selon des vitesses d'ouverture non-constantes associée à une ouverture synchronisée des régions J entre les deux allèles se sont révélées suffisantes pour expliquer les fréquences V -J expérimentales présentement disponibles pour les deux espèces ainsi que l'utilisation interalle��lique des gènes J.
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Chovanec, Peter. "Studies of B cell development and V(D)J recombination." Thesis, University of Cambridge, 2019. https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/288271.

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Abstract:
The process of generating the vast diversity of immunoglobulin receptors and secreted antibodies begins with the recombination of the joining (JH), diversity (DH) and variable (VH) genes in the immunoglobulin heavy chain locus. The ability to produce antibodies is restricted to the B cell lineage and is tightly regulated, starting with the temporal separation of the recombination process, in which DH-JH precedes VH-DHJH recombination. Successful recombination of both heavy and light chain loci results in the expression of an antigen receptor on the cell surface. Subsequent selection stages remove non‑functional and autoreactivity receptors from the final pool of antigen responding B cells that ultimately give rise to antibody secreting plasma cells. Understanding the complexity of the recombination processes and the diversity of the resulting antibody repertoire has been a major focus of academic and industrial research alike. Therapeutic monoclonal antibodies have seen many successful applications within the clinic and they constitute a billion-dollar industry. However, limitations therein have resulted in the emergence of antibody engineering approaches and the use of natural sources of alternative heavy chain only antibodies (HCAbs/nanobodies). The biotechnology company Crescendo Biologics has taken the highly desired characteristics of HCAbs a step further with the creation of a mouse platform capable of producing fully humanized HCAbs. The Crescendo platform presents a unique opportunity to expand our understanding of how mouse B cell development functions by exploiting the features of heavy chain only antibody production. Furthermore, the platform enables the expansion of our limited knowledge of the epigenetic mechanisms involved in the recombination of the human immunoglobulin heavy chain locus. Using flow cytometry, with dimensionality reduction analysis approaches, I investigated B cell development in the context of HCAbs. These studies revealed a previously uncharacterised developmentally intermediate B cell population. Due to ethical and availability limitations to studies of human bone marrow, the primary pre-selection human B cell repertoire has not been studied in detail. The isolation of several B cell developmental stages and the use of our novel DNA-based high-throughput unbiased repertoire quantification technique, VDJ-seq, allowed me to study recombination of the human IGH locus sequence and observe HCAb repertoire selection within the mouse environment. The adaptation of next generation sequencing techniques to antigen receptor repertoire quantification has provided an unprecedented insight into repertoire diversity and the alterations it undergoes during infection or ageing. Our VDJ-seq assay is unique in its ability to interrogate DNA recombinants. To expand its capabilities, I investigated several limitations of the technique, including mispriming and PCR/sequencing errors, and implemented experimental and bioinformatics solutions to overcome them, which included the creation of a comprehensive analysis workflow. Finally, I have developed and applied a novel network visualisation method for genome-wide promoter interaction data generated by promoter capture Hi-C. The availability of high quality human pluripotent stem cell datasets allowed me to utilise the new techniques to further our understanding of the dynamics of genome organisation during early human embryonic development. This visualisation approach will be directly applicable to understanding B cell development.
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Riedel, Frank [Verfasser], Fritz-V. [Gutachter] Kohl, H. J. [Gutachter] Peter, and J. [Gutachter] Witte. "Prävalenz schlafbezogener Atmungsstörungen bei Herzschrittmacherpatienten / Frank Riedel ; Gutachter: Fritz-V. Kohl, H. J. Peter, J. Witte." Berlin : Humboldt-Universität zu Berlin, 1998. http://d-nb.info/1207641383/34.

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Simonet, Maria-Ana. "Modélisation des réarrangements V(D)J au niveau du locus TRA/TRD." Grenoble 1, 2008. http://www.theses.fr/2008GRE10302.

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Abstract:
Les lymphocytes T expriment à leur surface des récepteurs (TCR) composés de chaînes a~ ou y8, chargés de reconnaitre des peptides antigéniques. Une chaîne d'un TCRa donnée est le résultat de l'assemblage de gènes variable (V), jonction (J) et constant (C) sous le contrôle d'un mécanisme de recombinaison spécifique dénommé «recombinaison V(D)J ». De part le nombre important de gènes V et J dispersés sur plus de 1méga base et des segments V dupliqués chez la souris, il est quasiment impossible d'établir la diversité combinatoire VJ exacte et surtout leurs fréquences par les techniques actuelles de biologie moléculaire. Aussi pour appréhender ces questions, nous avons développé un modèle de simulation des ré arrangements des combinaisons VJ codant pour la chaine TCRa chez la souris. Le modèle implémenté est basé sur des fenêtres d'accessibilités flexibles, des vitesses d'ouverture variables et inclue aussi un temps de maturation entre deux ré arrangements. Il permet de rendre compte de la dynamique et de la variabilité de la chaine a en termes de répertoire (nombre et fréquence des combinaisons). Il propose que 2 à 3 réarrangements sont suffisant pour utiliser l'ensemble des segments J et permet aussi de donner un profil global de l'ensemble des combinaisons VJ. En parallèle, une analyse des réarrangements VJ a été réalisée chez l'homme. Cetteanalyse permet de visualiser les profils des combinaisons VJ expérimentaux et permettra de valider l'adaptation du modèle de simulation des réarrangements des chaines TCRa chez la souris aux chaines TCRa chez l'homme. Le modèle pourra servir d'outils pour analyser les variations entre répertoire sain et répertoire altéré ou modifié dans le cas de pathologies
T lymphocytes express at their surface an antigen receptor composed by a~ or y8 chains. A TCRa chains are encoded by a variable (V), ajoining (J) and a constant (C) segments which are under the of the control of a specific recombination mechanism called "V(D)J recombination". The VJ combinatorial diversity is unknown and the current state of molecular technology does not allow us to perform an analysis of aIl putative VJ combination or to estimate the frequencies of the functional VJ in mice. To overcome this difficulty we defined a mathematical model fitting experimental data. This model gives new insights on the mIes controlling the use of the V and the J genes and provides a dynamic ca1culation of the VJ combinations. The model proposes an accessibility of the TRAlTRD locus by sûccessive windows of different sizes and with different speed of progression. Furthermore, a possibility of successive secondary rearrangements was introduced. Ln parallel, an experimental analysis of the VJ combination has been performed in humans. From this analysis, the VJ combination profiles are ca1culated and used to validate our simulation program. Ln the future, the model may be use to analysis the variations between sound or altered repertoire
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Mensch, Kyna. "A study of V(D)J recombination and DNA-damage response factors." Thesis, University of Ottawa (Canada), 2008. http://hdl.handle.net/10393/27643.

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Abstract:
DNA double-stranded breaks (DSBs) represent a significant threat to genomic integrity, as failure to repair, or the incorrect repair of these lesions can lead to tumour formation and carcinogenesis. These breaks are not only caused by external factors, but are also generated within cells during regulated physiological processes, such as V(D)J recombination. This process is essential for lymphocyte development and involves the activity of factors involved in the non-homologous end-joining (NHEJ) repair pathway. A tri-partite study of V(D)J recombination and DNA damage response factors was conducted in order to gain insight into these overlapping pathways. The factors examined include Rag-1 (a component of the recombinase complex that initiates V(D)J recombination); Ku70 (a subunit of the Ku heterodimer involved in NHEJ and V(D)J recombination); Artemis (a nuclease involved in NHEJ and V(D)J recombination); and the Octamer-binding transcription factor-1 (which contributes to cellular survival post-DNA damage). The three facets of this study include (i) defining the Ku70 binding region of Rag-1 through the use of association assays, (ii) examining the regulation of ectopic Artemis expression in non-permissive cells, and (iii) identifying Oct-1 interacting factors with the use tandem affinity purification.
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Lopes, Luiz Fernando. "Instabilidade genica mediada pela V(D)J-recombinase e a presença do gene hibrido V gama/J beta em pacientes pediatricos oncologicos expostos a quimioterapia." [s.n.], 2001. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/309700.

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Abstract:
Orientadores: Irena Gyongyver Heidemarie Lorand Metze, Andrew John George Simpson
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Made available in DSpace on 2018-07-31T15:08:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_LuizFernando_D.pdf: 20884404 bytes, checksum: 5073c7c7a170b4c793430172ec387443 (MD5) Previous issue date: 2001
Resumo: No presente estudo foi investigado um tipo de instabilidade específica dos linfócitos que, segundo dados de literatura, pode estar relacionado com o desenvolvimento de neoplasias "de novo" ou associadas ao aparecimento de neoplasias secundárias. Esta instabilidade estudada é definida através da freqüência de rearranjos que ocorrem entre o segmento V no receptor de células T no locus gamma (7p14-15) e do segmento J do receptor de células T no locus beta (7q 35). Desta forma, os objetivos deste estudo foram: 1) utilizando o gene lnorido Vy/JJ3como marcador, estudar a instabilidade gênica induzida pela quimioterapia antineoplásica em pacientes pediátricos portadores de leucemia linfocítica aguda ou tumores sólidos; 2) estudar o grau de reversibilidade desta instabilidade após o final da exposição aos agentes quimioterápicos e 3) demonstrar a validade da abordagem de estudo da recombinação, avaliando os produtos da "nested PCR" de DNA genômico dos pacientes em gel de poliacrilamida, posteriormente revelado pela prata (abordagem ainda não descrita na literatura para o estudo do gene em questão). Foram analisadas 210 amostras de DNA de indivíduos agrupados desta maneira: sem neoplasia- 30 indivíduos, 90 pacientes com LLA ( 15 pré Qt, 15 com QT 3-6 meses e 15 com 9 a 12 meses, 15 pacientes após término entre 6 e 12 m, 15 após 2 a 4 anos e 15 após 5 anos ou mais) e 90 pacientes com Tumor Sólido, também subagrupados da mesma forma que os pacientes com LLA. Todos os 210 pacientes foram classificados com resultado positivo ou negativo para o rearranjo, de acordo com a presença ou ausência da banda esperada após a segunda PCR Para cada indivíduo foram estudadas 6 diferentes quantidades de DNA (525ng, 350,175,35,17.4, e 8.75) e, em cada uma delas, chamamos de positivo ou negativo para o rearranjo de acordo com 'a presença ou ausência da banda visualizada no gel revelado. Foi determinada a média da freqüência do rearranjo Vy/Jp para cada grupo. O grupo de pacientes durante a quimioterapia foi comparado com a média da freqüência dos rearranjos pré e pós-quimioterapia separadamente para o grupo de LLA e TS. As médias foram comparadas utilizando-se o teste de Kruskal-Wallis. As comparações múltiplas foram feitas através do método Tukey-HSD. A média da fteqüência de rearranjos foi de 10,2/105 células para os pacientes com LLA que estavam expostos aos quimioterápicos no período de 3 a 6 meses e para o grupo em tratamento entre 9 a 12 meses foi de 13,8/105. Para o grupo controle (30 indivíduos) e para o grupo com LLA pré-tratamento os valores foram 1,3/105e 3,11105. O estudo estatístico comparando grupos -controle, LLA pré-QT e LLA durante QT - mostrou tratar-se de valores altamente significativos (p < 0,001). No grupo de pacientes com Tumor Sólido, a média da freqüência de rearranjos durante o tratamento foi de 9,2 e 9,11105 células respectivamente para 3 a 6 meses de tratamento e 9 a 12 meses. O grupo controle, sem neoplasia, foi o mesmo descrito acima e a média de rearranjo foi de 1,3/105 e para os TS pré-quimioterapia foi de 0,6/105 células. Novamente o estudo estatístico comparando grupos -controle, TS pré QT e TS durante QTmostrou tratar-se de valores altamente significativos(p < 0,002). Desta forma pode-se concluir que: 1) o método utilizando gel de poliacrilamida corado pela prata pode ser substituído pelo gel de agarose corado com brometo de etídio e hibridizado pela técnica de Southem Blot, sem prejuízo dos resultados e com a vantagem de ser mais rápido, de menor custo e da não-necessidade de utilização de material radioativo e 2) os resultados do estudo indicam que os pacientes apresentaram instabilidade gênica onde a presença do gene ln'brido Vy/Jf3pôde ser observada em freqüência mais elevada durante a fase de tratamento com quimioterapia
Abstract: The ftequency of the hybrid Vy/J[3 trans-rearrangement in peripheral blood lymphocytes (PBL) was analysed in a transversal study of pediatric patients (n=210) with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and solid tumours (ST). DifIerent amounts of DNA were used as template for a nested PCR in order to evaluate the ftequency ofhybrid Vy/J[3 genes, using silver-stained gels. The ftequency of the rearrangement was evaluated in groups before, during and afier therapy. A great1y increased ftequency of Vy/J[3transrearrangement was found in PBL of both groups of patients during exposure to chemotherapeutic agents as compared to patients before chemotherapy. In patients that had finished treatment, the ftequency of the rearrangement feUprompt1yto the baseline levels in ST but showed a slow decrease in ALL, where increased levels could be found until 4 years afier the end oftreatment. We hypothesize that the chemotherapeutic agents are able to induce the Vy/J[3trans-rearrangement, but this is transient in most cases. It remains to be determined the exact relation between the persistence of the rearrangement and the occurrence of secondary leukemia
Doutorado
Clinica Medica
Doutor em Clínica Médica
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Haque, Syeda Farhana Yasmin. "The role of transcription factors in the regulation of V(D)J recombination." Thesis, Institute of Cancer Research (University Of London), 2007. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.444162.

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Bevington, Sarah Louise. "The mechanism of enhancer mediated long-range chromatin activation during V(D)J recombination." Thesis, University of Leeds, 2009. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.539709.

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Scott, James Nigel Frederyck. "Long range interactions regulate V(D)J recombination at the murine immunoglobulin lambda locus." Thesis, University of Leeds, 2016. http://etheses.whiterose.ac.uk/16643/.

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Abstract:
V(D)J recombination generates a diverse repertoire of immunoglobulin and T cell receptor genes by mixing and matching individual V, D and J gene segments. A critical step in this process is the correct recruitment of two gene segments into a synaptic complex, but how these gene segments, which can be can be up to 3 Mb apart in the genome, are brought together for recombination is poorly understood. An ideal model to monitor gene segment interaction is the murine immunoglobulin lambda locus (Igλ) as 70% of recombination occurs between just two gene segments, Vλ1 and Jλ1. Here, I describe the optimisation of two transgenic mouse models in which Igλ recombination can be studied to address these questions. To monitor the dynamics of these gene segments interacting for recombination, transcription activator-like effector (TALE) probes linked to fluorescent proteins and Gaussia luciferase were developed. As a prerequisite for this, I show that TALEs can bind to their target site, even when the binding site is within transcriptionally inactive chromatin. However, monitoring gene segment interactions using TALEs was unsuccessful due to high background fluorescence. Therefore, I investigated how Igλ is activated and folds to facilitate gene segment interaction by performing chromatin immunoprecipitation (ChIP) and chromosome conformation capture (3C) experiments. CTCF, cohesin and YY1 have been shown to be involved in the formation of long-range chromosome interactions and I present evidence that the lambda locus folds into a series of loops prior to the activation of recombination. Furthermore, I present evidence that co-ordinate activation of parallel enhancers could lead to the co-ordinate activation of non-coding transcription, a key regulator of V(D)J recombination, through the Vλ1 and Jλ1 gene segments. This work provides the first evidence for a model of how Igλ is activated and folds to facilitate gene segment interaction to enable V(D)J recombination.
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Gläßle, Benjamin Simon [Verfasser], G. [Akademischer Betreuer] Bali, V. [Akademischer Betreuer] Braun, and J. [Akademischer Betreuer] Schliemann. "Electromagnetic corrections to pseudoscalar decay constants / Benjamin Simon Gläßle ; G. Bali, V. Braun, J. Schliemann." Regensburg : Universitätsbibliothek Regensburg, 2017. http://d-nb.info/1128902893/34.

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Weikert, Christian [Verfasser]. "Die Bedeutung des NHEJ-Faktors PAXX im Prozess der V(D)J-Rekombination / Christian Weikert." Ulm : Universität Ulm, 2019. http://d-nb.info/1200994213/34.

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Smith, Alastair Luke. "Development of a novel system to investigate the temporal regulation of V(D)J recombination." Thesis, University of Leeds, 2018. http://etheses.whiterose.ac.uk/22856/.

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Zheng, Xiuzhong. "Definition of Ku-interacting domains in RAG1 and RAG2 proteins in V(D)J recombination." Thesis, University of Ottawa (Canada), 2005. http://hdl.handle.net/10393/27102.

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Abstract:
V(D)J recombination is a process that generates the diversity of the immune repertoire against foreign antigens. During B and T cell development, genes encoding immunoglobulins (Ig) and T cell receptors (TCR) variable region are somatically assembled by selective V (variable), D (diversity) and J (joining) segments pre-existing in the germline. Recombination-activating genes 1 and 2 (RAG1/RAG2), the lymphocyte-specific factors, initiate V(D)J recombination by nicking at the border the heptamer sequence of RSS (recombination signal sequence) and generate four DNA double stranded breaks (DSB) in the cleavage step. After cleavage, RAG1/RAG2 complex are still bound to the DNA ends. In the joining step, DNA breaks are processed and rejoined by non-homologous end joining apparatus, which includes Ku70/Ku80, DNA-PKcs, Artemis, XRCC4 and DNA ligase IV. However, how the cleavage step is linked to the joining step is not yet known. My results suggest that a physical interaction between RAG1/2 and Ku antigen may help coordinate the cleavage stage of V(D)J with the non homologous DNA end rejoining of the mature sequences. (Abstract shortened by UMI.)
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Vlasov, Katja [Verfasser], G. V. [Akademischer Betreuer] Röschenthaler, and H. J. [Akademischer Betreuer] Breunig. "Neue fluorierte Sulfonate, Amine und Phosphonate. Synthese und mögliche Anwendungen / Katja Vlasov. Gutachter: G.-V. Röschenthaler ; H. J. Breunig. Betreuer: G.-V. Röschenthaler." Bremen : Staats- und Universitätsbibliothek Bremen, 2011. http://d-nb.info/1072487640/34.

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Konys, J. [Verfasser]. "Untersuchungen zur Korrosion des Vanadiums und der Legierung V 3Ti 1Si in stroemendem Lithium / J. Konys." Karlsruhe : KIT-Bibliothek, 2014. http://d-nb.info/119657765X/34.

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Vesprini, Danny. "Illegitimate V(D)J rearrangement in ã-irradiation induced T cell lymphoma in newborn scid mice." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/ftp04/mq29263.pdf.

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Mauvieux, Laurent. "Accessibilité à l'ADN de la recombinase V(D)J : le locus TCR alpha/delta comme modèle." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N108.

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Abstract:
Les chaines des récepteurs à l'antigène, qui portent la diversité du répertoire immunitaire, sont formés par le réarrangement des segments V, D, et J. Les mécanismes qui gouvernent ces réarrangements sont encore mal connus et reposent sur l'accessibilité aux séquences qui réarrangent. Parmi les différents éléments qui gouvernent cet accès, nous avons étudié le rôle de l'élément génique TEA, situé en amont immédiat du locus TCR J alpha. La délétion de cet élément entraîne l'absence d'utilisation par les lymphocytes des premiers segments Jalpha
The diversity of antigen receptors is composed from the recombination of their V, D and J segments. The mecanisms underlying the regulation of the recombination are poorly understood, but rely on the accessibility of the DNA to the V(D)J recombinase. We showed in this work that the two T cell receptors TCR J alpha are not randomly, but rather coincidentally rearranged in a given T cell. This coincidence relies, in part, on the presence of <> (TEA), a cis regulatorygenetic element located upstream of the TCRJA cluster
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Sukhov, Alexander [Verfasser], J. [Akademischer Betreuer] Berakdar, S. [Akademischer Betreuer] Trimper, and V. K. [Akademischer Betreuer] Dugaev. "Ultrafast switching and control of nanoparticles' magnetization / Alexander Sukhov. Betreuer: J. Berakdar ; S. Trimper ; V. K. Dugaev." Halle, Saale : Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt, 2009. http://d-nb.info/1024874311/34.

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Xiao, Zheng [Verfasser]. "Development and application of a novel in vivo EGFP based V(D)J recombination assay / Zheng Xiao." Ulm : Universität Ulm. Medizinische Fakultät, 2002. http://d-nb.info/1015324711/34.

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Balagopal, V. Aswathi [Verfasser], and J. [Akademischer Betreuer] Blümer. "A Quest for PeVatrons Employing Radio Detection of Extensive Air Showers / Aswathi Balagopal V. ; Betreuer: J. Blümer." Karlsruhe : KIT-Bibliothek, 2019. http://d-nb.info/1179963865/34.

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Metzger, Sebastian J. [Verfasser]. "Hochdruckmodifikationen von Oxoarsenaten(V) und Oxoarsenaten(III) der Selten-Erd-Metalle und Lithium-Mangan-Eisen-Oxophosphat(V) als Kathodenmaterial für Lithium-Akkumulatoren / Sebastian J. Metzger." München : Verlag Dr. Hut, 2013. http://d-nb.info/1037286952/34.

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Büttner, Maren [Verfasser], Fabian J. [Akademischer Betreuer] Theis, Julien [Gutachter] Gagneur, Fabian J. [Gutachter] Theis, and Peter V. [Gutachter] Kharchenko. "Statistical data integration for single-cell RNA-sequencing - batch effect correction and lineage inference / Maren Büttner ; Gutachter: Julien Gagneur, Fabian J. Theis, Peter V. Kharchenko ; Betreuer: Fabian J. Theis." München : Universitätsbibliothek der TU München, 2019. http://d-nb.info/119244194X/34.

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Schmidt, Bernhard V. K. J. [Verfasser], and Markus [Akademischer Betreuer] Antonietti. "Polymers, self-assembly and materials : from polymer synthesis to applications / Bernhard V. K. J. Schmidt ; Betreuer: Markus Antonietti." Potsdam : Universität Potsdam, 2020. http://d-nb.info/1223980855/34.

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Maiwald, Martin Maximilian [Verfasser], and Petra J. [Akademischer Betreuer] Panak. "Spektroskopische Speziation und thermodynamische Charakterisierung der Komplexierung des Np(V)-Ions / Martin Maximilian Maiwald ; Betreuer: Petra J. Panak." Heidelberg : Universitätsbibliothek Heidelberg, 2019. http://d-nb.info/1191758508/34.

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Benesch, Ute Sybille [Verfasser], J. [Akademischer Betreuer] Dittmer, N. [Akademischer Betreuer] Arnold, and V. [Akademischer Betreuer] Müller. "Der 4G/5G-PAI-1-Polymorphismus beim primären Mammakarzinom / Ute Sybille Benesch ; J. Dittmer, N. Arnold, V. Müller." Halle, 2016. http://d-nb.info/1116952491/34.

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Maiwald, Martin M. [Verfasser], and Petra J. [Akademischer Betreuer] Panak. "Spektroskopische Speziation und thermodynamische Charakterisierung der Komplexierung des Np(V)-Ions / Martin Maximilian Maiwald ; Betreuer: Petra J. Panak." Heidelberg : Universitätsbibliothek Heidelberg, 2019. http://d-nb.info/1191758508/34.

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Maiwald, Martin M. [Verfasser], and Petra [Akademischer Betreuer] Panak. "Spektroskopische Speziation und thermodynamische Charakterisierung der Komplexierung des Np(V)-Ions / Martin Maximilian Maiwald ; Betreuer: Petra J. Panak." Heidelberg : Universitätsbibliothek Heidelberg, 2019. http://d-nb.info/1191758508/34.

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Stephanus, Christine. "Identification du manuscrit D-Bds Mus. Ms. Autogr. J. V. Meder 1 : prélude à une édition critique." Paris 4, 2002. http://www.theses.fr/2002PA040197.

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Abstract:
Cette thèse porte sur un manuscrit appartenant à la Bibliothèque Nationale de Berlin : D-Bds Mus. Ms. Autogr. J. V. Meder 1. Il s'agit d'une partition d'une Passion-oratorio selon St. Mathieu qui, bien que conservée depuis 1850 parmi les sources très précieuses, n'a encore été l'objet d'aucune recherche. Or, la page de titre étant perdue, le compositeur, le lieu et la date de composition de l'unique source conservée sont inconnus. La thèse expose comment, à partir de l'analyse de la source (papier, encres, écritures), les trois versions contenues dans le manuscrit ont été mises à jour. Compte tenu de la représentation de l'oeuvre à Riga tout au long du 18ème siècle, l'étude du contexte historique de la Passion dans cette ville, révélée comme lieu de composition par les filigranes, a permis de déterminer le sens des versions apocryphes par rapport à l'original. La mise en perspective des caractéristiques matérielles avec les sources de l'époque, ainsi que la datation des mélodies de chorals du manuscrit ont finalement permis l'identification définitive de l'Actus Musicus de Passione Jesu Christi, composé par Johann Valentin Meder en 1716. Cette recherche réhabilite une Passion faussement identifiée et éditée dans les publications actuelles ( MGG, New Grove ou l'édition Das Chorwerk ). Elle constitue de ce fait le prélude d'une édition critique
This doctoral thesis is dedicated to a manuscript belonging to the Berlin National Library : D-Bds Mus. Ms. Autogr. J. V. Meder 1. Although it is classified among highly valuable sources since 1850, this score of a St. Matthew Oratorio-Passion hasn't been the subject of any research yet. Though, the title page being lost, the composer as well as the composition place and date of the unique remaining source were unknown. Basing on the analysis of the source (paper, inks and handwritings), this thesis sets out how the three versions forming this manuscript have been updated. Considering that the Passion has been performed in Riga throughout the 18th century, the study of the historical context of the work in that city, revealed as the actual place of composition by the watermarks, allowed to determine the meaning of the apocryphal versions in comparison to the original one. Lastly, the analysis of the materials characteristics in the perspective of the sources of that time, as well as the dating of the chorals melodies in the manuscript, permitted the final identification of the Actus Musicus de Passione Jesu Christi, composed by Johann Valentin Meder in 1716. This research restores to favour a Passion that is wrongly identified and edited in current publications (MGG, New Grove or Das Chorwerk edition), making it therefore the prelude to a critical edition
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Cui, Bo. "Integration of NHEJ into V(D)J recombination via Ku7080 binding to the RSS heptamer and RAG12." Thesis, University of Ottawa (Canada), 2004. http://hdl.handle.net/10393/29090.

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Abstract:
The Ku autoantigen (Ku70/80) is a versatile DNA binding protein with prominent DNA-end and sequence-specific binding activities. It participates in the repair of DNA double stranded breaks (DSB) as a component of the nonhomologous end-joining (NHEJ) apparatus, which also includes DNA-PKcs, XRCC4 and DNA ligase N. The Ku autoantigen is also integral to V(D)J recombination, a physiological process whereby the diversity of the immune repertoire is generated by the somatic assembly of the variable (V), diversity (D), or joining (J) gene segments in the immunoglobulin (Ig) or T cell receptor (TCR) variable chain gene in lymphocytes. As a sequence-specific DNA binding protein, the Ku autoantigen is also implicated in transcriptional regulation and control of DNA replication. The overall goal of the present research project was to identify novel specific DNA binding sites for the Ku autoantigen and to link DNA sequence-specific binding by the Ku protein to specific cellular functions. The first principal objective was to directly compare DNA binding activities of Ku70/80 to disparate specific DNA sequences, NRE1 and A3/4, through reciprocal competitive electrophoretic mobility shift assays (EMSAs) and protein-DNA UV-crosslinking studies. The second principal objective was to identify novel classes of Ku70/80-specific DNA binding sites by the systemic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX) with recombinant human Ku70/80, and investigate the functional implications of the interaction of Ku70/80 with the specific DNA binding sites of interest evolved through SELEX. In the present study, the sequence-specific binding activities of the Ku autoantigen to the negative regulatory element 1 (NRE1) in the long terminal repeat (LTR) of the mouse mammary tumor virus (MMTV) and the A3/4 sequence, a sequence homologous to the various mammalian replication origins ( ors), were investigated by reciprocal competitive EMSAs and protein-DNA UV-crosslinking experiments. The results demonstrated that the Ku protein binds to nonspecific DNA ends, NRE1 and A3/4 with apparently distinct affinities. Furthermore, its two subunits were shown to make differential contacts with nonspecific DNA ends, NRE1 and A3/4 in the absence or presence of Mg 2+ and ATP. These findings establish A3/4 as a direct sequence-specific DNA binding site for the Ku autoantigen, which is distinct from either NRE1 or nonspecific DNA ends. (Abstract shortened by UMI.)
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Haßfeld, Sabine Verfasser], G. [Gutachter] Nickenig, J. [Gutachter] Holtz, and Vera [Gutachter] [Regitz-Zagrosek. "Rolle von Cardiotrophin-1 für die Pathogenese von Kardiomyopathien / Sabine Haßfeld ; Gutachter: G. Nickenig, J. Holtz, V. Regitz-Zagrosek." Berlin : Humboldt-Universität zu Berlin, 2004. http://d-nb.info/1207645443/34.

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Tschisgale, Silvio [Verfasser], J. [Gutachter] Fröhlich, and V. [Gutachter] Ulbricht. "A numerical method for fluid-structure interactions of slender rods in turbulent flow / Silvio Tschisgale ; Gutachter: J. Fröhlich, V. Ulbricht." Dresden : TUDpress - Thelem Universitätsverlag, 2020. http://d-nb.info/1227833687/34.

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