Dissertations / Theses on the topic 'Varioline'

Le but principal de ce travail a été de développer de nouvelles méthodologies pour la synthèse de molécules d'intérêt biologique, telles que des azafluorénones, et des précurseurs d'analogues de la variolines B. Tout d'abord, nous avons synthétisé des diarylcétones, précurseurs pour nos cibles, par une séquence déprotocupration-aroylation. Ensuite, nous les avons impliquées dans une étape de couplage pallado-catalysé : les substrats ont subi une C-H activation pour aboutir aux azafluorénones. Nous nous sommes tournés par la suite vers la synthèse d'azafluorénones substituées. Ces dernières ont été synthétisées par un processus auto-tandem en combinant le couplage de Suzuki ou le couplage de Heck avec la cyclisation intramoléculaire catalysée par le palladium. Certaines de ces molécules ont été évaluées pour leurs propriétés biologiques et ont révélé des bonnes activités cytotoxique, antimalariale, antibactérienne et antifongique. Enfin, nous avons réussi à synthétiser des précurseurs d'analogues de variolines en seulement trois étapes à partir d'un produit commercial
The main purpose of this work was to develop new methodologies for the synthesis of molecules of biological interest, such as azafluorenones and precursors of variolin B analogs. First, we synthesized diarylketones, precursors for our targets, via a deprotocupration-aroylation sequence. Then, we involved them in a pallado-catalyzed coupling step: some substrates underwent C-H activation to provide azafluorenones. Next, we turned our attention to the synthesis of substituted azafluorenones. The latter were synthesized by a tandem process combining Suzuki coupling or Heck coupling with intramolecular cyclization catalyzed by palladium. Some of these molecules were biologically evaluated and showed good biological activities: cytotoxic, antimalarial, antibacterial and antifungal. Finally, we succeeded in synthesizing precursors of variolin analogues in only three steps from a commercial product

This thesis describes the development of methodology which has led to the total synthesis of variolin B, a marine alkaloid with potent antitumour properties. In Chapter One, a brief summary of the association of organic synthesis and marine natural products is provided. This is followed by an account of the variolin family of natural products and synthetic efforts that have been directed towards them. A new strategy is proposed that exploits the hidden symmetry in variolin B. Chapter Two covers investigations into the synthesis of the variolin skeleton using a variety of reagent systems. A rapid entry into the core structure of the variolins was found, with the key step being a deoxygenation/cyclisation protocol, which was mediated by the combination of triethylsilane and trifluoroacetic acid. Evidence was obtained to suggest an unexpected mechanism for this reaction. Straightforward functional group manipulation led to a synthesis of deoxyvariolin B. In Chapter Three, the previously established methodology was applied to an alternative starting material, appropriate for a synthesis of variolin B. However, the process was low-yielding and gave variable results. Some modifications to the methodology led to a reliable and efficient procedure for the synthesis of the variolin skeleton, which was subsequently transformed to variolin B. The synthesis proceeded in a total of eight linear steps, with an overall yield of 13%. The methodology which has been developed lends itself to the production of analogues of the variolins. The synthesis and biological testing of some analogues are presented in Chapter Four, along with a discussion on the structural features which confer biological activity on variolin B. A brief summary of the work described in this thesis and potential future studies is given in Chapter Five.

A l’heure actuelle, face à une menace de réémergence de la variole, les recherches se sont axées vers la sélection de molécules anti-poxvirus. Dans ce contexte, les travaux réalisés au cours de cette thèse décrivent la mise en place de la technologie de l’ARN interférence comme stratégie inhibitrice de la réplication des orthopoxvirus. Nous avons évalué l’activité antivirale de plusieurs petits ARN interférents (siRNA), ayant pour cible des transcrits de gènes codant des protéines essentielles à la réplication du virus de la vaccine (VACV). A la suite de cette sélection, trois siRNA ont été retenus : siD5R- 2, ciblant le gène codant la protéine nucléoside triphosphate D5 ; siB1R-2, dirigé contre le gène B1R codant la protéine kinase B1 ; et siG7L-1, dirigé contre le gène G7L codant une protéine clé, G7, de la morphogenèse virale. Une inhibition significative de plus de 90% de la réplication virale des virus VACV, du cowpox (CPXV) et du monkeypox (MPXV), dans différentes lignées cellulaires, a été observée avec chacun de ces siRNA. Nous avons démontré que cette action antivirale est spécifique : les siRNA n’induisent pas l’activation du système interféron, et ils diminuent uniquement l’expression du transcrit ciblé (D5R, B1R ou G7L), comme démontré par RT-PCR en temps réel. De plus, le pouvoir antiviral de ces siRNA, administrés par différentes voies, a été évalué in vivo dans un modèle souris d’infection intra-nasale avec le CPXV ou le VACV. Le cidofovir (Vistide®) reste la molécule de première intention recommandée en cas de réémergence de la variole. Nous avons ainsi démontré pour la première fois qu’une association du cidofovir avec chacun des trois siRNA sélectionnés avait un effet synergique contre la propagation du VACV in vitro. De plus, l’activité antivirale des trois siRNA a étéévaluée contre cinq souches du VACV connues pour être résistantes au cidofovir, et à l’un de ses dérivés diaminopurique, HPMPDAP, du fait de la présence de mutations dans le gène codant l’ADN polymérase virale (E9L). Enfin, nous avons développé un siRNA en tant qu’outil expérimental afin d’étudier le mécanisme d’action de la molécule anti-orthopoxvirus, ST-246. Un siRNA, siF13L, dirigé contre la protéine virale F13, cible de ST-246, nous a permis de confirmer que l’activité antivirale de la molécule ST-246 était dépendante du mode de propagation de l’orthopoxvirus ciblé. Ces travaux démontrent l’efficacité des siRNA contre la réplication virale des orthopoxvirus in vitro et suggèrent de poursuivre leur développement in vivo en tant qu’outil thérapeutique ou prophylactique pour traiter les infections par poxvirus
The potential release of the etiological agent of smallpox, Variola virus, by bioterrorists, has prompted renewed interest in the development of new therapeutic molecules that inhibit poxvirus replication. Here we report the use of the RNA interference technology as a sequence-specific inhibitory approach against orthopoxvirus replication in vitro and in vivo. We have assessed the antiviral activities of several siRNAs targeting different genes that are essential for viral replication of vaccinia virus (VACV). Three siRNAs have been selected : siD5R-2, siB1R-2 and siG7L-1 designed to target, respectively, the D5R gene encoding the DNA-independant nucleoside triphosphatase, the essential viral gene B1R (i. E. , protein kinase) and the G7L gene encoding the protein G7 involved in virus morphogenesis. Each siRNA led to a significant decrease of VACV, cowpox virus (CPXV) and monkeypox virus (MPXV) replication (i. E. , up to 90%) in different cell lines. Our results have also demonstrated the specificity of the antiviral effect of each siRNA: they only knocked down the transcripts of the targeted genes, as shown by real time RT-PCR, and they did not induce any interferon response. Moreover, the antiviral potencies of these three siRNAs, following several routes of administration (i. E. , intranasal, intratracheal, intravenous or topical), have been investigated in vivo in a mouse model of orthopoxvirus infection. To date, cidofovir (Vistide®) is permitted for use as an emergency treatment in the case of smallpox outbreak. Thus, for the first time, we demonstrated the synergistic effect of cidofovir combined with each siRNA against VACV growth in cell culture. Moreover, we evaluated the antiviral potencies of these siRNAs against five vaccinia virus strains bearing mutations in the viral DNA polymerase gene (E9L), which are know to confer resistance to cidofovir and to one of its derivative, HPMPDAP. We finally developed a siRNA as an experimental tool to investigate the mechanism of action of the novel anti-orthopoxvirus compound ST-246. A siRNA (siF13L) designed to silence the F13L gene encoding the viral F13 protein, target of ST-246, confirmed our previous hypothesis: orthopoxviruses exhibit different levels of sensitivity to ST-246 due to their way of propagation. Our findings demonstrate the anti-orthopoxvirus potency of siRNAs and suggest to pursue their development in vivo as therapeutics for the treatment of poxvirus infections

A l’heure actuelle, le risque de réémergence de la variole n’est pas négligeable. Bien qu’une vaccination antivariolique efficace soit disponible en France, son utilisation reste contre-indiquée chez de nombreux sujets et notamment chez les individus immunodéprimés ou atopiques. Afin de traiter les infections à poxvirus, les recherches se sont orientées vers la sélection et la caractérisation de molécules antivirales actives et non toxiques. Dans cette thématique, nous avons développé trois types de recherches qui sont : (i) la caractérisation enzymatique de la protéine uracile ADN glycosylase du virus monkeypox, essentielle à la réplication virale et donc cible potentielle d’un traitement antiviral; (ii) le développement d’un modèle substitutif du virus de la variole, les modèles in vitro, ex vivo et in vivo du virus camelpox ; et enfin (iii) l’étude du mode d’action de la molécule ST-246 contre trois Orthopoxvirus, les virus de la vaccine, cowpox et camelpox
The intentional release of smallpox by bioterrorists is considered to be a significant threat. Although effective smallpox vaccines are available, adverse events to vaccination particularly in immunosupressed individuals can be life threatening. Thus, researches in the field of highly potent antiviral against poxviruses have been intensified. Here we report the use and the development of surrogate models of variola virus, using several related Orthopoxviruses, to study anti-poxviral compounds. We (i) characterized the DNA repair protein uracil-DNA glycosylase of monkeypox virus, which is essential for orthopoxvirus replication and thus its inhibition is a rational therapeutic strategy, (ii) developed in vitro, ex vivo and in vivo surrogate model of variola virus by using its closest known related virus, camelpox virus; and (iii) investigated the mode of action of a novel anti-orthopoxvirus molecule, ST-246, against three Orthopoxviruses, vaccinia, cowpox and camelpox viruses

Le nom du médecin toscan Angelo Gatti a été indissolublement lié à la pratique et à la promotion de l'inoculation de la variole. Avant les découvertes de Jenner sur la vaccine, cette méthode préventive était la seule apte à prévenir une maladie endémique et potentiellement mortelle. Dans la seconde moitié du XVIIIe siècle l'inoculation de la variole devint une technique très débattue non seulement au niveau scientifique mais politique, culturel et social aussi. Gatti arriva à Paris en 1760 et ce fut en France qu'il connut la célébrité grâce à deux œuvres : les Réflexions sur les préjugés qui s'opposent au progrès et à la perfection de l'inoculation (1764) et les Nouvelles réflexions sur la pratique de l'inoculation (1767). Issu d'un milieu social modeste et périphérique, Gatti réussit à créer un réseau de connaissances et amitiés avec des figures très importantes du panorama scientifique, sociale et polique en France et en Italie : ce réseau favorisa son succès professionnel et personnel et lui permit de rejoindre une position sociale très prestigieuse. Le projet de ma thèse a été celui de suivre le parcours de Gatti du Grand-Duché de Toscane sous la Régence, passant par la France des dernières années de Louis XV, pour continuer par le retour en Italie du médecin d'abord en Toscane sous Pierre Léopold et après à Naples sous Ferdinand IV et Marie Caroline. La reconstruction biographique a été conduite afin de réaliser une étude interdisciplinaire qui permette d'analyser les contextes différents dans lesquels Gatti a joué un rôle de premier plan et démontrer finalement à quel point médecine et pouvoir puissent être étroitement liés
The name of the tuscan physician Angelo Gatti has been closely linked to the practice and promotion of the inoculation for smallpox. Before Jenner discoveries about vaccine, this medical technique was the only way to prevent an endemic and deadly disease like smallpox. In the second half of the XVIIIth century the inoculation for smallpox became a discussed practice, able to involved in the debate not only the scientific community but also the social and political milieu. Gatti arrived in Paris in 1760 where he became famous thanks to his masterpieces: the Réflexions sur les préjugés qui s'opposent au progrès et à la perfection de l'inoculation (1764) and the Nouvelles réflexions sur la pratique de l'inoculation (1767). Coming from a modest and peripheral social background, Gatti was able to create an important network of relationships with many leading figures of the social, political and cultural milieu both in Italy and France which favoured his personal and professional success and led him to obtain relevant positions, more and more prestigious. The draft of my thesis has been conceived in order to follow Gatti's journey from the Grand Duchy of Tuscany under the Regency, passing by the France of the last years of King Louis XV, to continue through the Gatti's homecoming to Tuscany under the Grand Duke Peter Leopold to arrive at the Borbonian Court of Ferdinand IV and Mary Caroline in Naples. The biographical reconstruction has been led in order to assume an interdisciplinary study view, which allow to analyse the different contexts where Angelo Gatti played a leading role and finally to show how medecine and power can be linked one another

La variole, éradiquée en 1980, a représenté l’un des plus grands fléaux. Le risque de réémergence du virus de la variole rend nécessaire l’évaluation de nouveaux vaccins. Le but de notre étude était d’étudier les facteurs immunitaires essentiels à la résistance naturelle contre les orthopoxvirus et d’évaluer de nouveaux vaccins antivarioliques. La caractérisation du modèle d’infection souris/cowpox virus nous a permis de constater que la protection de la souris était due à l’ensemble des réponses immunitaires spécifiques. Un vaccin de 2ème génération (2G) et trois souches de vaccines non réplicatives (3G) ont été évaluées dans notre modèle d’infection. Le vaccin de 2G a montré la même efficacité vaccinale que le vaccin traditionnel de référence. Parmi les trois vaccins de 3G, seule la souche MVA a induit chez la souris une protection similaire au vaccin traditionnel à long terme après un rappel. Cependant, son immunogénicité induite à long terme reste inférieure au vaccin traditionnel
Smallpox, eradicated in 1980, was one of the most dreaded infectious diseases. The threat of re-emerging variola virus induced the evaluation of new smallpox vaccines. The aim of our study was to determine immune factors induced in natural protection against orthopoxviruses and to assess new smallpox vaccines. The characterisation of the mice/cowpoxvirus rodent-like model had put in evidence the important role of all the component of the specific immune system in natural protection of mice. A second generation vaccine (2G) and tree non replicative vaccinia virus strains (3G) was evaluated in our model. The 2G smallpox vaccine showed similar vaccine efficacy than the traditional vaccine. Among the different 3G vaccines assessed, the MVA strain was the only vaccine candidate inducing a similar long-term protection than the traditional vaccine but only after a vaccine boost. However, the long-term induced MVA immunogenicity was inferior to this induced by the traditional smallpox vaccine

Dans le cadre de la préparation contre le bioterrorisme, sont présentés des travaux concernant la fièvre hémorragique Ebola (FHE) et la variole. A propos de la FHE Le nombre de reproduction de base (R0) de la FHE a été estimé en ajustant un modèle mathématique de diffusion de la FHE aux données de morbidité de deux épidémies d’origine naturelle. L’estimation était de 2,7 [1,9 ; 2,8] pour l’une et de 2,7 [2,5 ; 4,1] pour l’autre. Les parts du R0 attribuables à la transmission dans la communauté, pendant l’hospitalisation et après le décès ont été estimées. A propos de la variole D’après une analyse de sensibilité de deux modèles compartimentaux de diffusion de la variole (l’un stochastique, l’autre déterministe géographique), il semble que la réduction du délai de mise en place des interventions et la vaccination en anneau aurait un impact sur la taille des épidémies. En revanche, la restriction des flux de transports entre les régions françaises aurait peu d’impact sur la taille globale des épidémies. Un modèle tenant compte de l’effet de l’immunité résiduelle liée à la vaccination dans le passé sur la dynamique épidémique de la variole est également présenté.

Le virus de la variole ovine est omniprésent dans les élevages de petits ruminants dans les pays d’Afrique du Nord et particulièrement en Tunisie malgré les campagnes de vaccination annuelles mises en place par les autorités vétérinaires du pays. L’optimisation de la souche vaccinale utilisée passe par le développement de vaccins dits de nouvelle génération tels que les vaccins sous unitaires utilisant des protéines reconnues pour induire une réponse humorale protectrice chez l’animal immunisé. Ceci pourrait être une alternative aux stratégies de lutte actuelles permettant de limiter la dissémination du virus en Tunisie. Peu de données existent sur les antigènes protecteurs spécifiques des virus du genre Capripoxvirus. Ce travail de thèse a ciblé, par homologie aux protéines du virus de la vaccine, quatre protéines du genre Capripoxvirus appartenant au virus de la dermatose nodulaire contagieuse potentiellement immuno-dominantes nommées LSDV60, LSDV117, LSDV122 etLSDV141 respectivement homologues des protéines L1, A27, A33 et B5. En premier lieu, une analyse structurale in silico a permis d’identifier les domaines essentiels de chaque protéine et de vérifier le taux de conservation de ces protéines parmi différents virus appartenant à la famille des poxvirus. Une analyse structurale approfondie mettant en évidence la structure primaire, secondaire et tertiaire de la protéine A27 a été réalisée. Suite à cette étude structurale, les protéines ont été produites dans deux systèmes d’expression différents ; le système eucaryote et le système baculovirus-cellules d’insectes afin de caractériser leur antigénicité vis-à-vis de sérums provenant d’animaux immunisés ou éprouvés.La reconnaissance des protéines d’intérêt en vecteur d’expression eucaryote n’a pas été concluante. En revanche, le système d’expression BEVS a permis la production de la protéine A27 (L1, A33 et B5 encours) avec succès sous forme soluble qui a été correctement reconnue par des sérums provenant de caprins naïfs challengés. La mise en évidence de formes trimériques et hexamériques confirment sonantigénicité. Une immunodétection des peptides correspondants à la protéine A27 synthétisés surmembranes (PepScan) combinée à une analyse in silico ont permis d'identifier des zones susceptibles de constituer des régions épitopiques reconnues situés majoritairement en partie N terminale de la protéine
The sheep pox virus is omnipresent in small ruminant farms in North African countries andparticularly in Tunisia despite the annual vaccination campaigns set up by the Tunisian veterinaryauthorities. The optimization of the used vaccine strain involves the development of the so-called newgeneration vaccines such as subunit vaccines and this, using proteins recognized to induce a protectivehumoral response in the immunized animal. This could be considered as an alternative to currentcontrol strategies limiting virus spread in Tunisia. Few data exist on protective antigens specific toviruses in the genus Capripoxvirus. By homology to vaccinia virus proteins, this thesis work hastargeted four proteins in the genus Capripoxvirus belonging to the potentially immuno-dominantcontagious nodular dermatosis virus named LSDV60, LSDV117, LSDV122 and LSDV141respectively homologues of proteins L1, A27, A33 and B5. First, an in silico structural analysis hasallowed to identify the essential domains of each protein and to check the conservation rate of theseproteins among different viruses belonging to the poxvirus family. A thorough structural analysisidentifying the primary, secondary and tertiary structure of the A27 protein was conducted. Followingthis structural study, the proteins were produced in two different expression systems, namely theeukaryotic system and the baculovirus-insect cell system, in order to characterize their antigenicity tosera from immunized or proven animals. The recognition of the proteins of interest in the eukaryoticexpression vector has not been conclusive. On the other hand, the BEVS expression systemsuccessfully allowed the production of the A27 protein (L1, A33 and B5 in progress) in a solubleform, which was correctly recognized by sera from challenged naïve goats. Identifying trimeric andhexameric forms confirms its antigenicity. An immunodetection of the peptides corresponding toprotein A27 synthesized on membranes (PepScan) combined with an in silico analysis led to identifyzones capable of constituting recognized epitopic regions located predominantly in part N-terminal ofthe protein

La thymidylate kinase du virus de Vaccine (VaccTMPK) présente une spécificité de substrat plus étendue que celle de son homologue humain. Elle est capable de catalyser la phosphorylation de TMP, dUMP mais surtout du dGMP. Les paramètres cinétiques obtenus pour le TMP sont proches de ceux de la TMPK humaine (kcat = 2 s-1 ; KM = 20 µM). Les données cristallographiques de l’enzyme virale liés au TDP montre que VaccTMPK adopte le même repliement que l’enzyme humaine avec une association orthogonale des sous-unités, probablement due à un défaut de compaction au niveau du domaine à NMP. Cette singularité permet à l’enzyme de lier des susbtrats plus volumineux comme le dGMP et le 5-bromo-vinyl-dUMP et s’accompagne d’une stabilité moins grande comme l’indiquent les expériences de microcalorimétrie. Dans le cadre de la recherche de nouveaux substrats antipoxvirus de VaccTMPK, une série de phosphonates analogues du dUMP, composés d’une partie acyclique de 3, 4 ou 5 carbones à la place du désoxyribose, ont été testés pour leur réactivité avec les TMPK virale et humaine. De plus, un groupement méthyle-, halogène- ou aryl- est ajouté en position C5 de la base. Les dérivés methylés ou halogénés, des séries allyl- et pentenyl-, sont substrats des TMPKs alors que les dérivés substitués par un aryl- ne le sont pas. D’autre part, une série d’analogues alkylés et oxydés de dGMP a été testés pour leur réactivité avec VaccTMPK et la GMPK humaine. Ils sont tous substrats des deux enzymes sauf le O6-Me-dGMP qui est spécifiquement phosphorylé par VaccTMPK

Le virus Ebola, responsable d'une fièvre hémorragique virale létale et le virus de la variole, agent étiologique de la variole, sont des armes biologiques potentielles. Il n'existe pas de traitement ou de prophylaxie autorisés contre le virus Ebola, quelques candidats vaccins étant en cours de développement. Concernant la variole, des vaccins dits de première génération (virus de la vaccine) ont permis l'éradication de la maladie cependant ils sont à l'origine de complications post-vaccinales parfois sévères alors que des vaccins plus récents dits de troisième génération, non-réplicatifs, ont été développés pour leur innocuité mais restent faiblement immunogènes. Nous avons récemment développé plusieurs vecteurs viraux de type virus de la vaccine (VACV) par délétion d'un certain nombre de facteurs de virulence. Nous avons évalué leur innocuité, leur immunogénicité et leur efficacité en tant que candidats vaccins antivarioliques chez la souris puis utilisé l'un de ces vecteurs pour développer un candidat vaccin bivalent antivariolique et anti-virus Ebola. Ces virus de la vaccine délétés sont réplicatifs mais fortement atténués. Ils induisent une réponse en anticorps neutralisants spécifiques anti-vaccine similaire à celle induite par le vaccin antivariolique de première génération et induisent des réponses immunitaires cellulaires CD4+ et CD8+ spécifiques suffisantes pour protéger l'animal d'un challenge létal de cowpoxvirus en intranasal, simulant une infection par le virus de la variole. Le virus délété le plus immunogène et le plus sûr, nommé MVL, a été utilisé pour construire un vecteur viral codant pour la glycoprotéine du virus Ebola (EGP). Le gène entier d'EGP ou une forme chimérique d'EGP (fusion entre l'ectodomaine d'EGP et le domaine transmembranaire de la glycoprotéine B5 du VACV) ont été clonés dans le génome du vecteur viral. Ces deux vecteurs produisent des virus ayant incorporé EGP dans leur enveloppe. Ces deux candidats vaccins recombinants induisent de fortes réponses humorales spécifiques anti-EGP et anti-vaccine chez la souris immunocompétente. En conclusion, nous avons développé plusieurs candidats vaccins antivarioliques aussi immunogènes et efficaces que le vaccin historique et avec une atténuation similaire aux vaccins de troisième génération. L'un de ces candidats (MVL) a été utilisé comme vecteur viral pour exprimer la glycoprotéine hétérologue EGP, contre laquelle il induit une réponse immunitaire humorale forte

La menace bioterroriste que preprésente le virus de la variole et l’absence d’un traitement vaccinal ou curratif universel rend primordiale la mise au point d’un antiviral capable de soigner les poxvirus. Devant le grand nombre de nucléosides approuvés à ce jour, la recherche de nouveaux composés visant les enzymes virales et notamment celles des poxvirus reste toujours un axe majeur de recherche Dans cette optique, les réactions organo-métallliques sont des outils efficaces pour la synthèse de nouveaux composés à potentiel thérapeutique. Dans cette thèse, les cycloadditions 1,3 dipolaire de Sharpless catalysées au Cu et au Ru et les réactions de métathèse, croisée catalysées au Ru, nous ont ainsi permis de synthétiser efficacement trois nouvelles séries d’analogues nucléosidiques modifiés. L’évaluation biologique des composés synthétisés montre pour certains d’entre eux des activités supérieures à celles des molécules de référence sur les poxvirus comme sur d’autres virus à ADN
The lack of a vaccine and of an antiviral to treat the smallpox virus, a potential bioterrorist weapon, makes necessary the development of new antivirals. Given the large number of nucleosides approved, the search for novel compounds targeting viral enzymes, including those viruses remains a major focus of research. In this context, organometallic reactions are effective tools for the synthesis of new compounds with therapeutic potential. During this PhD research program, the Huisgen cycloaddition (CuAAC or RuAAc) and cross coupling metathesis allowed us to efficiently synthesize three new series of modified nucleoside analogues. Biological evaluations show that some synthesized compounds are biologically more interesting than reference molecules on poxvirus as well as on other DNA viruses

Ce mémoire vise à mettre en perspective les actions et les efforts déployés par le Conseil d'hygiène de la province de Québec afin d'en arriver à une meilleure prévention de la variole entre 1888 et 1922. S'incorporant au mouvement hygiéniste débuté en Occident, des campagnes de sensibilisation seront ainsi mises sur pied par le CHPQ afin de s'allier la collaboration de divers intervenants. Nous analyserons les tenants et les aboutissants d'une telle propagande tout en mettant en perspective les problèmes d'acceptation populaires. C'est donc à travers ce mémoire qu'ils [i.e. il] nous sera possible de mieux apprécier l'oeuvre du CHPQ et de mieux comprendre les diverses problématiques qui vont se dresser devant son projet antivariolique.

L’année de son ouverture (1802 – 1803), l’hôpital des Enfants malades de Paris, premier hôpital pour enfants au monde, accueille 2229 enfants (avec 300 lits), le taux de mortalité est de 21,5% ; les années suivantes, il est plutôt de l’ordre de 25%. Au début du siècle (1802-1810), la durée moyenne d’hospitalisation est supérieure à 80 jours, les dépenses annuelles sont de l’ordre de 200 000 francs et le coût d’un lit d’hospitalisation est d’environ 500 francs. Plus d’un siècle après, en 1913, l’hôpital des Enfants malades admet 8945 (600 lits) enfants, soit 5 fois plus qu’en 1802 – 1803, alors qu’il n’est plus le seul hôpital pédiatrique de Paris (s’y ajoutent Trousseau en 1854, Hérold et Bretonneau en 1901). La mortalité n’est plus que de 13.74%, soit à peu près la moitié de celle du début du siècle, une diminution significative certes, mais un chiffre encore élevé qui est cependant à nuancer par l’hospitalisation dès les années 1880 des nourrissons (enfants de moins de 2 ans dont la mortalité est très importante et qui n’étaient pas accueillis auparavant). La durée d’hospitalisation chute (en moyenne 23 jours), les dépenses explosent : 1 400 000 francs en 1913, et chaque lit d’hospitalisation coûte 2200 francs.La création de l’hôpital des Enfants malades permet aux enfants de ne plus être mélangés à des adultes qui avaient une influence néfaste. Il assure une meilleure observation des maladies infantiles et un traitement plus approprié. De grands médecins y exercent (Guersant, Trousseau, Roger, Grancher, Variot, Marfan, Hutinel), ils mettent en place de nouveaux traitements (curatifs et préventifs) et font progresser la médecine infantile. L’évolution des mentalités et les avancées scientifiques favorisent la mutation de l’hôpital pour enfants : transformation des lieux d’hospitalisation, création de laboratoires et de bibliothèques, augmentation et nouvelles priorités du budget, amélioration des conditions de travail et de la formation des personnels de soins, laïcisation de l’hôpital.La population infantile admise aux Enfants malades appartient à la classe la plus pauvre, malade, mal nourrie et mal vêtue ; l’institution essaie de les sauver. Ces enfants sont la plupart du temps atteint de maladies infectieuses, l’étude de la variole, de la scrofule, du choléra, de la diphtérie et des gastroentérites illustre les pathologies infantiles du XIXe siècle, ainsi que l’évolution de leur pris en charge. Administration (argent), médecins (science) et familles (confiance) ont eu un rôle essentiel dans le développement de l’hospitalisation. Ainsi, passe-t-on des soins maternels à la pédiatrie
The hospital “les Enfants malades” of Paris was opened in May 1802; it was the first children’s hospital in the world. The first year, it accommodated 2,229 children (with 300 beds), and the death rate was 21, 5%. The next years it was around 25%. At the turn of the century (1802-1810), the average time of hospitalization was more than 80 days, and yearly expenses were around 200,000 francs. A hospital bed cost about 500 francs. A century later, in 1913, the hospital “les Enfants malades” of Paris admitted 8,945 children (with 600 beds), that is to say five times more than the period 1802-1803. Yet other children’s hospitals were built: Trousseau in 1854, Hérold and Bretonneau in 1901. The death rate was 13, 74%, half that of the beginning of the century. This was a significant reduction, but this figure was still too high. Before 1880 children below the age of two years were not admitted to the hospital. The death rate amongst this age group was considerable. After 1880 all children up to the age of fifteen were admitted. The hospitalization time fell (around 23 days), the expenses rose steeply: 1,400,000 francs in 1913 and each hospital bed cost 2,200 francs.The foundation of the hospital “les Enfants malades” of Paris allowed children to be treated separately from the adults. Treating children separately from adults was good for their emotional wellbeing. Better observation of infantile diseases and appropriate treatment were given thanks to this institution. Great doctors (Guersant, Trousseau, Roger, Grancher, Variot, Marfan, Hutinel) practiced and developed new treatments, both curative and preventive, and made great progress in infantile medicine. New ways of thinking about children and the advancement of science facilitated the hospital’s change: transformation of hospital wards, the creation of laboratories and libraries, additional funding, improvement of working conditions and nurses’ training schools, and the separation of the church and state.The population of hospital les “Enfants malades” appertained to the poorer classes, sick, ill-fed, and ill-clothed children. The institution tried to save them. In 19th century, the main infantile diseases were infectious diseases. The study of smallpox, scrofula, cholera, diphtheria and gastro-enteritis were the main conditions treated throughout the century. Administration (money), physicians (science) and families (confidence) have had a fundamental part in the evolution of children’s hospitalization. So, it passed from maternal care to include pediatrics

L'objectif de cette thèse est le développement d'un vaccin recombinant capripoxvirus protégeant contre la variole des ruminants, la Fièvre de la Vallée du Rift (FVR) et la Peste des Petits Ruminants (PPR) comme modèle vaccinal destiné aux pays atteints par ces infections. Une première partie de ce travail a consisté en une enquête sérologique en Tunisie pour évaluer les prévalences PPR et FVR. L'enquête menée a montré une séroprévalence PPR de 7,6% et l'absence de FVR. Le risque lié à une infection par le virus de la fièvre de la vallée du Rift n'est pas nul en raison de l'identification des vecteurs compétents Culex theileri et Culex pipiens dans les zones échantillonnées. L'élaboration du vaccin capripoxvirus FVR-PPR porte sur l'expression des gènes NSmGN-FVR et H-PPR où chacune des valences est insérée dans le site de la thymidine kinase et le site d'un analogue du récepteur à l'interleukine 8 respectivement. Le vecteur choisi pour la souche vaccinale Kenya Sheeppox-1. Bien que nos travaux aient conduit à l'obtention du capripoxvirus double recombinant, ce dernier n'a pu être purifié. L'alternative a donc été d'évaluer l'effet protecteur et l'immunogénicité induits par le simple recombinant capripoxvirus- NSmGN-FVR, qui est un produit de l'étape intermédiaire dans l'élaboration du double recombinant FVR-PPR. L'effet protecteur de notre construction a été validé par deux expérimentations chez des souris Mus m. musculus MBT/Pas, avec épreuve infectieuse. Le nombre de doses administrées, les voies d'administration ont été déterminants dans cette protection justifiée par l'obtention d'anticorps neutralisants anti-FVR. L'étude de l'immunogénicité a été réalisée sur un modèle caprin sans épreuve infectieuse, une séroconversion FVR a été observée. La lymphoprolifération et le typage des sous populations lymphocytaires ont été analysés
The aim of this thesis was to develop a capripoxvirus based recombinant vaccine against ruminant pox, Rift Valley fever (RVF) and peste des petits ruminants (PPR) considered as a vaccine model for countries affected by these infections. The first part of the work consisted in a serological survey conducted in Tunisia to detect the PPR and RVF presence. A PPR seroprevalence of 7.6% has been found and no antibodies against RVF were detected. However, the risk of infection with rift valley fever virus persists since competent vectors such as Culex pipiens and Culex theileri has been identified in the sampled areas. The development of the RVF-PPR vaccine candidate is based on the NSmGN-FVR and H-PPR gene expression - where each of the genes is inserted into the thymidine kinase and the Interleukin 8 receptor analogue genes, respectively. The vector chosen is the vaccine strain Sheeppox Kenya-1. Although the double recombinant RVF-PPR has been produced, it could not be purified. The alternative was to evaluate the protection and the immunogenicity of the single recombinant capripoxvirus NSmGN-FVR, which is a product of an intermediate step of the process of the double recombinant preparation. The protection of our vaccine candidate has been performed by two mice experiments in Mus m. musculus MBT/Pas, with challenge. The number of doses, the route of administration played a key role in the protection confirmed by the presence of neutralizing anti-RVF antibodies. The study of the immunogenicity of the vaccine candidate was conducted in goats without challenge, RVF seroconversion has been shown. Lymphoproliferation studies and lymphocytes subpopulations typing have been analysed

Le Monkeypox (MPX) est une maladie rare sévère causée par un virus très proche de celui de la variole et touche initialement des animaux et des hommes (anthropozoonose) vivant dans des régions situées à proximité des forêts denses d’Afrique centrale et occidentale. A elle seule, la République Démocratique du Congo (RDC) notifie près de 85 % de cas humains connus et ce pays a enregistré plusieurs épidémies ces dernières années.Actuellement une majorité d’auteurs s’accorde sur le fait qu’après 30 ans de cessation des campagnes de vaccination contre la variole, il est observé une très grande recrudescence de cas de MPX dans plusieurs régions tropicales dont la RDC, ce qui commence à poser un réel problème de santé publique. Cependant, le MPX reste une maladie peu étudiée et les facteurs liés à sa transmission et à sa distribution spatiale et temporelle demeurent mal connus.Cette recherche a été conduite pour contribuer à construire un estimateur de la prévalence du MPX à l’échelle de la RDC, comprendre les déterminants des dynamiques de ses répartitions spatiale et temporelle. En premier lieu, un score a été construit pour évaluer le niveau d'adéquation entre les données de la morbidité rapportée par la Surveillance Intégrée des Maladies et Riposte (SIMR) en RDC et la morbidité réelle. Dans un second temps, l’identification des agrégats spatiaux et temporels du MPX en RDC a été réalisée à l’échelle des Zones de Santé (ZS) à l’aide des statistiques de balayage rétrospectif. Dans un troisième temps, la recherche des facteurs environnementaux associées à l’occurrence des cas de MPX en RDC a été conduite.Un score simple et pragmatique a été élaboré pour quantifier la validité de données générées par la SIMR en RDC. L’étude de la recherche des agrégats spatiaux du MPX a montré une sur-incidence des cas rapportés dans les deux foyers « traditionnels » des districts de Sankuru et de la Tshuapa mais avec une extension dans certains districts environnants au fil des années. Ceci suggérerait ainsi l’identification des épicentres originels probables du MPX dans la cuvette centrale du Congo et leurs espaces de diffusion et/ou d’apparition secondaire selon une dynamique établie sur deux dizaines d’années. L’analyse temporelle annuelle a mis en évidence une tendance saisonnière caractérisée par une augmentation des cas de MPX pendant la saison sèche. Le modèle développé suggère que plusieurs facteurs environnementaux physiques sont positivement associés à l’incidence du MPX mais ne suffisent pas à eux seuls à comprendre complètement l’émergence et la persistance des épidémies du MPX en RDC. Ces résultats suggèrent qu’il nous faut à l’avenir complexifier notre modèle par l’introduction de facteurs socioéconomiques et anthropologiques dans la construction du système pathogène du MPX afin de mieux rendre compte de la réalité des liens que les hommes entretiennent avec leur environnement, modulant ainsi leurs niveaux d'exposition et de risque.Cette étude a permis de cibler des espaces et périodes à haut risque de MPX en RDC, favorisant ainsi la production d’informations spatio-temporelles nécessaires à la définition de niveaux de priorités pour les interventions de prévention et de lutte contre cette maladie en RDC. Enfin, ces résultats ouvrent des pistes d’investigation pour les autres pays africains concernés.Mots clés : Monkeypox, République Démocratique du Congo, Score d’adéquation, Surveillance Intégrée des Maladies et Riposte, morbidité rapportée, morbidité réelle, SaTScan, agrégats spatio-temporels, modèle Bayésien, facteurs environnementaux
Monkeypox (MPX) is a rare severe viral zoonotic smallpox-like disease affecting animals and humans living within tropical rain forest of West and Central Africa. The Democratic Republic of Congo (DRC) reports nearly 85 % of all known human cases and this country experienced several outbreaks over the past few years.After 30 years of cessation of vaccination campaigns against smallpox, the majority of authors agree that a significant rise of MPX cases is observed in several tropical regions including the DRC and this becomes a real problem for public health. However, MPX remains a rarely studied disease and the factors related to its transmission and its spatial distribution remain poorly understood.This research was conducted to contribute building a MPX prevalence estimator in scale of DRC and to understand the determinants of its spatial and temporal distribution. First, a score was constructed to assess the level of adequacy between reported morbidity generated by Integrated Disease Surveillance and Response (IDSR) data in DRC and real morbidity. Then, a study of the search for MPX spatial and temporal clusters in the DRC at the HZ scale was carried out using the SaTScan® software. Finally, a hierarchical Bayesian model was developed to explore the association between MPX cases and specific environmental risk factors with R®.A simple and pragmatic score was elaborated to quantify the validity of data generated by the IDSR in the DRC. The study of MPX spatial aggregates research showed an over-incidence of reported cases in the two traditional foci of Sankuru and Tshuapa districts but with an extension in some surrounding districts over the years making these areas epicenter of the circulation of the MPX pathogen in the central basin of Congo. The temporal analysis highlighted a seasonal trend with an increase in MPX cases during the dry season. The developed model suggests that several major physical environment factors alone are positively associated with the disease incidence but are not sufficient to fully understand the emergence and persistence of MPX outbreaks in the DRC. Therefore, it is necessary to take into account socio-economic as well as anthropological factors, which will support understanding the people relationships with their environment as the driver of risk exposure.Our study allowed targeting high-risk areas and periods that could be prioritized for prevention and interventions to control monkeypox outbreaks in DRC and other concerned African countries.Key words: Monkeypox, Democratic Republic of Congo, adequacy score, Integrated Disease Surveillance and Response, reported morbidity, real morbidity, SaTScan, spatio-temporal clusters, Bayesian model, and environmental factors

La dynamique de l'épidémie VIH1 dans certaines régions d'Afrique et d'Asie, les limites opposées ça et là aux comportements individuels de prévention anti-VIH font de la recherche d'un vaccin contre l'infection à VIH1, une priorité de Santé Publique. L'élaboration d'un candidat-vaccin anti-VIH1 implique des choix initiaux en terme d'antigènes, de vecteurs, d'adjuvant, de méthodologie d'essai et de méthodes d'évaluation de la réponse immune. Nous avons dans un premier temps, à partir d'études menées chez les patients VIH1+, participé aux choix différents déterminants antigéniques notamment Gag qui associés à Env et Nef sont entrés dans la construction des lipopeptides. Dans un second temps, après avoir élaboré une méthode de sélection des volontaires sains disponibles pour des essais de phase I au niveau national, nous avons pu comparer la réponse humorale (anticorps neutralisants) et cellulaire (CTL) induite par différentes combinaisons d'immunogènes : canarypox exprimant la gp 160 MN (VCP 125), glycoprotéine recombinante (rgp 160 MN/LAI) et lipopeptides exprimant des épitopes Nef, Gag et Env. Nous avons pu ainsi comparer la tolérance et les réponses CTL ou en anticorps neutralisants dans trois essais de phase I (VAC01, VAC05 et VAC04) conduits chez 48 volontaires sains sélectionnés, avec deux modèles vaccinaux (VCP 125 + rpg 160 et lipopeptides) utilisés avec ou sans adjuvant (IFA ou QS 21). Une réponse CTL anti-VIH1 est obtenue, de manière non reproductible, dans 39% (7/18) des cas dans l'essai VCP 125 + rpg 160. Dans l'essai lipopeptides (VAC 04), nous avons détecté une réponse CTL reproductible dans 54% (13/24) des volontaires soumis à 3 injections de lipopeptides Nef/Gag/Env. La comparaison des résultats obtenus en phase I avec un vecteur recombinant canarypox et avec des lipopeptides permet de discerner certains points essentiels dans le choix d'un candidat-vaccin pour les essais de phase III : 1- le modèle préparation/rappel (" prime-boost ") est particulièrement efficace en matière de réponse anticorps et de réponse CTL. 2 - Le choix de la méthode d'analyse de la réponse CTL (dilution limite, ELISPOT, Tétramère) rend néanmoins difficile la comparaison entre les différentes réponses cytotoxiques obtenues et pose la question de l'évaluation in vivo de la réponse CTL dans les essais vaccinaux. 3 - Les lipopeptides constituent un modèle prometteur en terme de réponse B et T d'autant qu'une réponse CTL peut apparaître croisée avec des souches sauvages ce qui constitue l'un des objectifs d'un futur vaccin contre l'infection à VIH.

Made available in DSpace on 2014-08-20T14:23:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paulo_Sergio_Andrade_Quaresma_Dissertacao.pdf: 1347941 bytes, checksum: b2088fd232151eafe987eab6954df3c5 (MD5) Previous issue date: 2012-04-26
Au long du temps, l'histoire de l'homme a été fortement marquée par des crises produites par l'incidence de maladies, principalement celles de nature infecto-contagieuse. Dans ce scénario, la variole, dont les registres démontrent qu'elle a provoqué le décès de milliers de personnes depuis l'anciennet é jusqu'à son extinction, dans la seconde moitié du siècle XX, en a le devant de la scène. Avant son éradication, cette maladie a été un problème social et politique, en intervenant dans le quotidien et dans les habitudes de la société. En consonance avec ces faits, la présente étude a l'objectif de retracer un profil historique de la ville du Rio Grande pendant l'épidémie de la variole, entre 1904 et 1905. Dans cette étude on fera l'analyse de l'état sanitaire, des attitudes individuelles et collectives de la population devant le phénomène morbo-infectieux et les stigmates associés à la maladie, à partir du regard des études faites par l'histoire sociale, l'histoire des maladies, de la démographie historique, de la presse et de la littérature. Pour atteindr e ces objectifs, des données quantitatives ont été recueillies dans les livres de décès et d'enterrements de l'Association de Charité de la Santa Casa du Rio Grande, et dans des nouvelles véhiculées par la presse locale de l'époque, puisées dans les archiv es de la Bibliothèque Rio-Grandense. Cette source d'informations aide dans la construction de graphiques et de tableaux, ouvrant à la construction de différentes conjectures et permettant la réalisation de commentaires divers. La dissertation est constituée par trois chapitres: le premier porte sur l'analyse de la présence des maladies au long de l'histoire des civilisations; le deuxième porte sur la structure sanitaire et les incidences d'épidémies au Brésil au long du siècle XIX et le début du siècle XX et le troisième fait une comparaison/rapprochement entre les données quantitatives rassemblées et les matières divulguées dans la presse locale
Ao longo do tempo, a história do homem esteve fortemente marcada por crises geradas em consequência da incidência de doenças, principalmente aquelas de natureza infectocontagiosa. Nesse cenário, tem destaque a varíola, cujos registros demonstram que causou a morte de milhares de pessoas, desde a antiguidade até a sua extinção na segunda metade do século XX. Antes da sua erradicação, essa doença foi um problema social e político, interferindo no cotidiano e nos hábitos da sociedade. Em consonância a esses fatos, o presente estudo tem como objetivo traçar um perfil histórico da cidade do Rio Grande durante a epidemia de varíola entre 1904 e 1905. Neste estudo, far-se-á análise do estado sanitário, das atitudes individuais e coletivas da população diante do morbo infeccioso e os estigmas associados à doença, a partir do olhar dos estudos preconizados pela história social, história das doenças, da demografia histórica, da imprensa e da literatura. Para alcançar esses objetivos, foram recolhidos dados quantitativos nos livros de óbitos e de sepultamentos da Associação de Caridade Santa Casa do Rio Grande e notícias veiculadas na imprensa local da época, junto ao acervo de jornais da Biblioteca Rio -Grandense. Esse manancial de informações auxilia na construção de gráficos e tabelas, abrindo, dessa forma, a possi bilidade de diferentes conjecturas e permitindo a realização de observações diversas. Esta dissertação é constituída por três capítulos: o primeiro analisa a presença das doenças ao longo da história das civilizações; o segundo foca a estrutura sanitária e as incidências de epidemias no Brasil ao longo século XIX e início do século XX; o terceiro faz um cotejo entre os dados quantitativos coletados e as matérias veiculadas na imprensa rio-grandina

La variole est l'un des pires fléaux qu'ait connu l'humanité jusqu'à son éradication en 1980. Il existe aujourd'hui une menace terroriste de réémergence du virus de la variole comme arme biologique. Le manque de moyens thérapeutiques, la faible immunité de la population mondiale depuis l'arrêt de la vaccination antivariolique et les complications post-vaccinales liées à l'utilisation du vaccin réplicatif historique ont conduit ces dernières années à une intensification des recherches pour lutter contre la variole et les autres virus du genre orthopoxvirus. En complément d'assurer la production d'un nouveau vaccin antivariolique répondant aux normes sanitaires actuelles, il est indispensable de développer des molécules antivirales efficaces aux modes d'actions différents, utilisables immédiatement en cas d'attaque terroriste et pour pallier les complications post-vaccinales. L'objectif du travail de thèse est d'explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques en ciblant plus particulièrement la réplication du virus de la vaccine, utilisé comme modèle substitutif au virus de la variole. La première stratégie est l'utilisation d'aptamères peptidiques ciblant A20, une protéine centrale du complexe de réplication formant avec l'uracile ADN glycosylase D4 le facteur de processivité pour l'ADN polymérase virale. Ces peptides sont sélectionnés in vivo en double-hybride en levure pour interagir avec une cible protéique et potentiellement l'inhiber. Ainsi nous avons sélectionné un aptamère interagissant avec une région critique de la protéine cible A20 et capable d'inhiber significativement la réplication du virus de la vaccine en culture cellulaire. La seconde stratégie est l'utilisation d'un criblage haut débit de molécules chimiques pour leur capacité à rompre les interactions entre notre cible de choix A20 et deux de ses interacteurs connus, la protéine D4 et la primase/hélicase D5, par une approche basée sur l'utilisation de deux rapporteurs luciférase en levure. Nous avons démontré que deux molécules issues du criblage permettaient l'inhibition significative et spécifique de la réplication de plusieurs orthopoxvirus, in vitro. Ces travaux viennent compléter le faible arsenal thérapeutique disponible destiné à lutter contre les infections à orthopoxvirus.

Plusieurs études ont démontré l’impact de divers facteurs sur l’espérance de vie, dont les caractéristiques liées à l’environnement dans l’enfance et à l’âge adulte. L’objectif principal de ce mémoire est de déterminer si l’exposition à une épidémie durant la période fœtale ou pendant la première année de vie a un impact sur la survie après 40 ans pour les Québécois nés entre 1885 et 1901. Durant cette période, nous avons relevé des épidémies de variole et de scarlatine, ainsi qu’une pandémie de grippe, la grippe russe. L’influence d’autres facteurs sur l’âge au décès est également étudiée, celle du sexe, de l’année et de la saison de naissance, du lieu de résidence à la naissance (urbain ou rural) et des régions d’habitation dans l’enfance et à l’âge adulte. Les données sur les Canadiens français nés au Québec à la fin du XIXe siècle, soit l’échantillon de 5% des ménages du recensement canadien de 1901 (Sager 2001) recueilli par le Canadian Families Project, jumelées aux dates de décès à partir de l’index des décès de 1926 à 1996 de l’Institut de la statistique du Québec (ISQ) et de la Société de généalogie du Québec (Pilon-Marien et al. 2009; Gagnon et Bohnert 2012) ont été analysées. Plus spécifiquement, nous avons effectué une analyse descriptive de la population étudiée, puis une analyse multivariée à l’aide de modèles de Cox et de modèles de Gompertz. Il en résulte qu’une exposition à une épidémie avant l’âge d’un an augmente significativement le risque de décéder après l’âge de 40 ans. L’exposition pendant la période fœtale a également un effet négatif sur la longévité, toutefois cet effet n’est pas significatif dans les modèles fournissant le meilleur ajustement aux données. Enfin, une naissance pendant une épidémie, donc une exposition in utero et durant la première année de vie n’a pas d’impact négatif significatif sur l’âge au décès pour ceux qui survivent jusqu’à 40 ans.
Numerous studies have shown the effects on longevity of early life and adult conditions. The purpose of our study is to analyze the impact of exposure to an epidemic disease during the fetal stage or the first year of life on survival after age 40 for people born in Quebec between 1885 and 1901. During this period, we identified epidemics of smallpox and scarlet fever, and the Russian influenza pandemic. The effects on age at death of other environmental conditions have been studied such as the sex, the season of birth and the year of birth, the urban-rural status at birth, the region of residence in early life and the region of residence at death. The dataset used in this study is based on the 5 percent sample of the 1901 Canadian Census, gathered by the Canadian Family Project (Sager 2001). Individuals were matched to their deaths records through the Quebec Consolidated Deaths Index from the Société de Généalogie du Québec and the Index des décès from the Institut de la statistique du Québec (Pilon-Marien and al. 2009). A descriptive analysis of the population studied has been done and a statistical analysis with Cox models and Gompertz models was made. We observe that individuals who were exposed to an epidemic disease during their first year of life had an increased mortality after age 40. In utero exposure to an epidemic hints at an increase of mortality after age 40 but the effect is not significant. Also, a birth during a pandemic, and therefore exposure both in utero and in the first year, apparently has no significant negatives impacts on longevity.