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Dissertations / Theses on the topic 'Vieillissement de la peau – Dissertations universitaires'
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Djavaheri-Mergny, Mojgan. "Effet des rayonnements ultraviolets A sur les processus d'endocytose et sur le métabolisme des lipides dans les fibroblastes et les kératinocytes humains en culture." Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine), 1993. http://www.theses.fr/1993PA114807.
Full text
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Crublet, Marie-Laure. "Détermination structurale des saponosides et flavonoi͏̈des isolés de trois Lécythidaceae. Activité dermocosmétique des saponosides." Reims, 2003. http://www.theses.fr/2003REIMP201.
Full textAbstract:
Les extraits enrichis en saponosides obtenus à partir des écorces de tronc de deux Lecythidaceae, Foetidia africana et Bertholletia excelsa ont montré une activité sur des fibroblastes dermiques humains en culture. Le premier stimule la synthèse fibroblastique de GAG et le second celle de collagène de type I. Ces activités permettraient leur utilisation en dermocosmétique. Dans ce travail de thèse, l'étude chimique des saponosides de ces deux extraits actifs a été réalisée. La composition chimique d'une troisième espèce de Lecythidaceae, Planchonia grandis, a été également étudiée. Les structures de trois prosapogénines, vingt-quatre saponosides et trois flavonoi͏̈des, tous nouvellement décrits, ont été élucidées par les techniques de RMN multimpulsionnelle mono et bidimensionnelles et de spectrométrie de masse ESI-(MS)nExtracts enrichided with saponins, obtained from stem barks of two Lecythidacaea, Foetidia africana and Bertholletia excelsa, showed an activity on human dermal fibroblasts in culture. The first extract stimulates the fibroblastic synthesis of GAG, and the second stimulates the synthesis of type I collagen. These activities should allow a dermocosmetic utilisation of the two extracts. In this work, we studied the chemical composition of these bioactive extracts. The chemical composition of a third species of Lecythidaceae, Planchonia grandis, was also studied. Structures of three prosapogenins, twenty-four saponins and three flavonoi͏̈ds, all newly described, were elucidated using mono and bidimensionnal NMR experiments and mass spectrometry ESI-(MS)n
3
Eklouh-Molinier, Christophe. "Caractérisation moléculaire et structurale du vieillissement cutané au moyen de la micro-imagerie d’absorption infrarouge et de la microspectroscopie de diffusion Raman." Thesis, Reims, 2015. http://www.theses.fr/2015REIMP205/document.
Full textAbstract:
La peau assure la protection de l’organisme contre les agressions extérieures. Pourtant, la peau n’est pas à l’abri des effets inéluctables du vieillissement chronologique. En effet, ce processus a pour conséquence d’altérer la structure des différentes couches cutanées au point d’en affecter leurs caractéristiques fonctionnelles. Ce travail de thèse a pour but de caractériser les modifications moléculaires et structurales de la peau au cours du vieillissement chronologique à l’aide de méthodes non-invasives que sont les spectroscopies optiques vibrationnelles. Ainsi avons-nous pu mettre en évidence des altérations structurales du réseau de collagène dans des échantillons de peaux d’âges différents à l’aide d’une approche basée sur l’imagerie IR-TF (Infrarouge à Transformée de Fourier) en mode polarisé. Par la suite, nous avons démontré l’influence des molécules d’eau sur les changements d’orientation des fibres de collagène avec l’âge en adoptant une méthodologie basée sur la substitution, thermodynamiquement favorable, des molécules d’eau liée au collagène (H2O) par des molécules d’eau deutérée (D2O). Lors d’études réalisées in vivo, nous avons établi des corrélations entre les propriétés physiques (mécanique et statut d’hydratation) et les informations moléculaires du stratum corneum (SC) en traitant les données Raman et biométriques par la méthode des moindres carrés partiels (PLS). En s’appuyant sur la complémentarité des techniques biophysiques employées, ces différentes études ont permis d’illustrer le potentiel des spectroscopies vibrationnelles pour évaluer le vieillissement cutané et en déterminer certaines bases moléculairesThe skin protects the body against external aggressions. However, the skin is not immune to the inevitable effects of the chronological aging. Indeed, this process leads to several structural alterations of the different cutaneous layers to the point of affecting their functional characteristics. This thesis work aims to assess the molecular and structural changes of the skin during chronological aging by using non-invasive methods such as optical vibrational spectroscopies. To do this, we highlighted the structural modifications of the collagen network in different-aged skin samples by using an approach based on FT-IR imaging (Fourier Transform Infrared) in polarized mode. Subsequently, we demonstrated the influence of water molecules on the changes of collagen fibers with age by adopting a methodology based on the substitution, thermodynamically favorable, of the collagen-bound water molecules (H2O) by deuterated water molecules (D2O). In in vivo studies, we have established correlations between physical and molecular properties of the stratum corneum (SC) by analyzing the Raman and biometric measurements with the Partial Least Squares (PLS) processing. Based on the complementarity of the biophysical techniques employed, these studies permitted to evaluate the impact of the chronological aging on the skin and could open some interesting prospects in both cosmetology and dermatology
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Baeriswyl, Simon. "Etude de l'altération du vieillissement de C. Elegans par sa flore intestinale." Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05T012.
Full textAbstract:
La théorie du vieillissement soutient que les populations exposées à une mortalité extrinsèque élevée évoluent à vieillir plus vite. Il a été postulé que la présence de parasites peut induire une accélération du vieillissement de l'hôte. J'ai testé cette hypothèse en étudiant comment les profils de vieillissement des Caenorhabditis elegans génétiquement identiques peuvent être changés par des souches d'Escherichia coli de pathogénicité variable. Mes résultats suggèrent que les bactéries pathogènes déclenchent une re-allocation des ressources de l'entretien à la reproduction et à la défense antimicrobienne, entraînant une accumulation de dommages plus rapide et donc un vieillissement plus rapide. J'ai également observé une décélération de mortalité dans de vieux vers. J'ai formulé un modèle mathématique expliquant pourquoi la décélération de la mortalité s'esl produite plus tôt et à des niveaux de mortalité plus élevés pour des vers en contact avec des bactéries plus virulentesAging theory holds that populations exposed to higher environmentally imposed mortality evolve faster aging. It has been postulated that the presence of parasites causing high extrinsic mortality may trigger an inducible acceleration of host aging. I tested this hypothesis in a detailed and systematic investigation of how the aging patterns of genetically identical Caenorhabditis elegans can be altered by human opportunistic pathogen or innocuous strains of Escherichia coli. My results suggest that pathogenic bacteria trigger a re-allocation of resources from body maintenance to reproduction and antimicrobial defense, causing faster accumulation of damage and thus faster aging. I also observed that mortality increased at a slower rate in old worms, a phenomenon known as mortality deceleration. I formulated a mathematical model explaining why the deceleration of mortality occurred earlier and at higher levels of mortality when the worms were grown in contact with more virulent bacteria
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Simon, Etienne. "Etude des possibilités d'extension tissulaire sous l'effet d'une traction uni-axiale et applications cliniques." Nancy 1, 2005. http://www.theses.fr/2005NAN11311.
Full textAbstract:
L'extension tissulaire, basée sur l'aptitude qu'a la peau de se laisser distendre lorsqu'on lui applique une force de traction, est une propriété essentielle à la vie. Si l'extension pluri-axiale est bien connue en chirurgie, sa forme uni-axiale, après de nombreuses controverses notamment sous forme de pré-suture, semble intéressante lorsqu'on l'applique sous forme progressive. Après étude de la tolérance de la peau à subir une traction d'intensité croissante, force est de constater qu'une contrainte d'intensité modérée permet, par répétition des phénomènes de contrainte et de relaxation, d'obtenir un gain cutané non négligeable. L'expérience clinique confirme cette étude lorsqu'il s'agit de redistribuer les tissus mais également lorsqu'une croissance tissulaire doit être obtenue. Ce procédé, bien que fort utile dans notre série au niveau des membres et du tronc, reste discutable au niveau du visage où les techniques classiques et microchirurgicales doivent rester la règle.
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Dakouane, Giudicelli Mbarka. "Influence du vieillissement sur la spermatogenèse : évaluation histologique et génétique." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05N18S.
Full textAbstract:
La question de la paternité à un âge avancé se pose de plus en plus souvent. Elle souligne l’intérêt qu’il y a à étudier l’influence du vieillissement sur la conservation de la spermatogenèse, les accidents génétiques et la fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes. Patients et méthodes. – Nous avons pratiqué une analyse histologique et cytogénétique moléculaire (chromosomes X, Y et 18) chez 36 hommes âgés de 61 à 102 ans et chez dix sujets jeunes âgés de 29 à 40 ans. L’analyse de l’apoptose (fragmentation nucléaire évaluée par la technique TUNEL) a été réalisée sur 212 sujets âgés de 25 à 70 ans. Résultats. – Des altérations de l’histologie testiculaire ont été observées chez les sujets âgés, en particulier un épaississement de la membrane propre des tubes séminifères ainsi qu’une diminution du nombre de cellules germinales et somatiques testiculaires avec l’âge.The increase of frequency ofAssisted Reproductive Techniques (ART) for elder men raises the question of the genetic risk for the offspring. Our aim was to evaluate the influence of ageing on the testicular histology, the aneuploidy rate in testis postmeiotic cells and the DNA fragmentation in sperm. Patients and methods. – We performed a histomorphometric study of 36 men aged from 61 to 102 years and 10 young men from 29 to 40 years. The aneuploidy rate was evaluated by fluorescent in situ hybridation (FISH X,Y, 18) and DNA fragmentation in spermatozoa was evaluated by TUNEL. Histomorphometry showed various alterations of testicular histology with age including thickening of the basal membrane when spermatogenesis.
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Lahoute, Charlotte. "SRF, un facteur de transcription crucial dans la physiologie des muscles squelettiques : Contribution au vieillissement et à l'hypertrophie." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05T009.
Full textAbstract:
Afin de déterminer le rôle de SRF dans la physiologie du muscle adulte, nous avons créé un modèle murin d'invalidation inductible de SRF dans les muscles squelettiques. Après induction de la perte de SRF, les muscles mutants présentent des altérations similaires à celles observées lors du vieillissement musculaire. L'expression de SRF diminuant de façon drastique avec le temps dans des muscles contrôles, cette perte de SRF avec l'âge pourrait contribuer au processus naturel du vieillissement. Afin d'évaluer le rôle de SRF dans l'hypertrophie, j'ai soumis les muscles de souris contrôles et mutantes à une surcharge et montré que seuls les muscles contrôles présentent une réponse hypertrophique. Ce défaut d'hypertrophie dans les muscles mutants est due à une altération de la prolifération et de la fusion des cellules satellites, SRF contrôlant de façon paracrine l'expression de IL6 et IL4. Nos résultats montrent que SRF est impliqué dans le maintien et l'hypertrophie musculaireTo investigate SRF function in adult skeletal muscle physiology, we developed a myofiber-specific and tamoxifen-inducibie SRF Knockout mice model. After induction of SRF loss, mutant muscles exhibits similar alterations to those observed during muscle aging. We also observed an important age-associated decrease in SRF expression in control muscles. Thus SRF loss with age could contribute to the natural muscle aging process. To assess the role of SRF during hypertrophy, I submitted muscles of mutant and control mice to an overload-induced hypertrophy and showed that only controls muscles show a hypertrophic response. The lack of hypertrophy in mutant muscles is due to an impairment of satellite cells proliferation and fusion. In fact, SRF enhance hypertrophy through the control of IL6 and IL4 expression in a paracrine fashion. Our results show that SRF is involved in skeletal muscle maintenance and hypertrophy
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André, Agnès. "Approche du métabolisme des plasmalogènes cérébraux : influences du vieillissement et des acides gras alimentaires n-3." Dijon, 2005. http://www.theses.fr/2005DIJOMU10.
Full textAbstract:
Le cerveau, riche en plasmalogènes, est particulièrement affecté par le vieillissement. Ces phospholipides, réservoirs d'acides gras polyinsaturés et antioxydants potentiels, subissent des modifications avec l'âge. Nos travaux ont montré une augmentation de leurs teneurs dans le cerveau de rat en début de vie corrélée à une forte activité à 3 mois de la DHAP-AT. La diminution des teneurs en plasmalogènes avec l'âge est associée à une augmentation de l'activité de la PLA2 spécifique des plasmalogènes (Pls-PLA2). Les teneurs en aldéhydes et α-hydroxyaldéhydes, produits de dégradation oxydative des plasmalogènes, n'augmentent pas avec l'âge. Le DHA semble pouvoir stimuler l'activité de la DHAP-AT et inhiber celle de la Pls-PLA2. Cependant, les teneurs en plasmalogènes ne sont pas affectées par l'apport alimentaire en acides gras n-3. Nos résultats suggèrent une régulation complexe des teneurs en plasmalogènes cérébraux au cours du vieillissement à la fois au niveau enzymatique et alimentaire.
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Schumm, Sophie. "Vieillissement du système dopaminergique et du comportement moteur dans un modèle de maladie de Parkinson chez la souris." Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05T019.
Full textAbstract:
Des souris C57B1/6 ont été intoxiquées à 2,5 mois par le l-méthyl-4phényl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) (4x 15 mg/kg ip) et suivies jusqu'à 21 mois. ) Chez les souris contrôles, après 12 mois une hyperactivité est apparue, probablement liée à la transmission DA mais sans perte de cellules DA. Après l'intoxication l'hyperactivité fut immédiate devenant plus marquée que chez les contrôles après 14 mois et plus nettement dépendante de la transmission DA en dépit d'une récupération du nombre de cellules DA entre 2,5 et 21 mois. Dans les 2 groupes, aucune accumulation de protéines dans la substance noire (SN) ou le striatum n'a été observée malgré la réduction des activités du protéasome; un accroissement progressif des cellules microgliales activées dans la SN n'a pas été constaté, ni une aggravation rapide des changements moteurs après leur installation. Un syndrome parkinsonien ne s'installe donc pas au cours de la vie des souris C57B1/6 même après intoxication par le MPTPC75B1/6 mice, control and intoxicated at 2. 5 months by l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) (4x15 mg/kg ip) have been folio wed-up to 21 months. In controls, hyperactivity occurred from 12 months probably linked to change in DA transmission but without DA cell loss. After MPTP, hyperactivity was immediate and became greater than in control from 14 months and more dependent on DA transmission but the initial post MPTP decrease in DA cells was no more significant at 21 months. In both groups, irrespective of age, neither motor symptoms nor DA changes showed a fast worsening as that observed in Parkinson's disease (PD). Furthermore, there was no abnormal proteins accumulation in the substantia nigra and in the striatum despite an aged-related decrease in proteasomal activities. There was no progressive increment of activated microglial cells. These results do not support the notion that a PD-like syndrome occurs in C57B1/6 mice even after MPTP intoxication
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Jourdan, Marion. "La séquestration splanchnique des acides aminés au cours du vieillissement." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05N08S.
Full textAbstract:
En France, le nombre de personnes âgées augmente et celui des jeunes diminue. Au 1er janvier 2006, la France comptait 20,7 % de personnes âgées de 60 ans ou plus contre 20 % dix ans auparavant. L'espérance de vie à 60 ans dépasse aujourd'hui 20 ans, et elle atteindra 26 ans en 2050 (Institut National des Statistiques et des Etudes Economiques). Par ailleurs, le vieillissement est associé à une augmentation de l'invalidité et de la perte d'autonomie. Ainsi, l'un des plus grands défis auquel notre société doit faire face est le maintien de la santé et de la qualité de vie de la population âgée pour un vieillissement réussi. Le vieillissement affecte de manières différentes les organes et les tissus de l'organisme, aboutissant à des vitesses différentes d'apparition de déclin fonctionnel. Ainsi, le vieillissement s'accompagne d'une perte de masse et de fonction musculaires survenant de la maturité à la sénescence et définissant la sarcopénie (1)Background : Splanchnic sequestration of amino acids (SSAA) is a process observed during aging that leads to decreased peripheral amino acid (AA) availability. The mechanisms underlying SSAA remain unknown. The aim of this study was to determine whether a high-protein diet can increase nitrogen retention in aged rats by saturating SSAA, and whether SSAA can be explained by dysregulation of hepatic nitrogen metabolism per se. Materiel and methods: Adult and aged male Sprague-Dawley rats were housed in individual metabolic cages and fed a normal-protein (17% protein) or a high-protein diet (27%) for two weeks. Nitrogen balance (NB) was calculated daily. On day 14, livers were isolated and perfused (IPL) for 90 min to study AA and urea fluxes. Results: NB was lower in aged rats fed. . . .
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Kpemissi, Amana Eyana. "Les anacardiaceae du Togo : études botaniques, écologiques et propriétés antifongiques." Reims, 2007. http://www.theses.fr/2007REIMP210.
Full textAbstract:
L’homme reste tributaire des plantes pour ses divers besoins notamment dans la cure traditionnelle de diverses affections. Face aux maladies émergentes redoutées telles le SIDA et le cancer et les infections secondaires causées par les champignons opportunistes, c’est encore sur les plantes que le tradithérapeute fonde ses espoirs. Par ailleurs, les plantes représentent toujours une source de nouvelles molécules à activité biologique potentielle utile. Les recherches ethnobotaniques ont prouvé que les Anacardiaceae du Togo font partie des plantes les plus cueillies et utilisées dans la médecine populaire. La présente étude montre que cette famille est bien représentée dans la végétation togolaise. Les tests antifongiques à base des extraits hydroalcooliques de feuilles, d’écorces de tige et de racines de neuf espèces de cette famille ont montré une activité sensible sur trois dermatophytes (T. Mentagrophytes, T. Rubrum, M. Gypseum), deux levures (C. Albicans, C. Neoformans) et deux contaminants (Penicillium sp, C. Cladosporioides). Cette étude justifie l’usage populaire de certaines de ces plantes dans le traitement des dermatoses et candidoses notamment chez les malades du VIH-SIDA. Elles méritent donc d’être protégées et valoriséesMan remains dependent on plants for their various needs, notably in traditional treatment of various ailments. Faced with deadful emergent diseases such as AIDS, cancer and secondary infections caused by opportunistic fungies, traditional therapists place their hopes on plants as well. Furthermore, plants are still a source of new molecules with useful potential biological activity. Ethnobotanic research has proved that Anacardiaceae of Togo are among the most picked plants and mostly used in popular medicine. The current study shows that this family is well present in the vegetation of Togo. Antifungal tests based on hydroalcoholic extracts from leaves, stem bark and roots of nine plant species of this family have revealed a sensible activity on three dermatophytes (T. Mentagrophytes, T. Rubrum, M. Gypseum) , two yeasts (C. Albicans, C. Neoformans) and two infectious ailments (Penicillium sp, C. Cladosporioides). This study validates the folk use of some of these plants in the treatments of dermatitis and candidiasis HIV-AIDS patients develop. It is worth protecting and developing these plants
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Dupuis, Laurent. "Emulsions multiples en cosmétique : caractérisation de l'influence de l'encapsulation sur les cinétique d'action validation sur un modéle cutané ex vivo." Reims, 1996. http://www.theses.fr/1996REIMP203.
Full text
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Plenchette, Stéphanie. "Acteurs moléculaires de l'apoptose dans le vieillissement et la différenciation des cellules hématopoi͏̈étiques." Dijon, 2003. http://www.theses.fr/2003DIJOMU17.
Full textAbstract:
Les travaux réalisés durant cette thèse, suggèrent l'implication des caspases et leurs régulateurs de la famille IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) dans des fonctions cellulaires variées. Tout d'abord, nous avons observé une activation progressive de la caspase-3 au cours du vieillissement des plaquettes sanguines (CPA) à usage thérapeutique. Nos résultats montrent que l'utilisation d'un inhibiteur peptidique des caspases, le z-VAD-fmk, n'améliore pas le temps de conservation ex vivo des plaquettes. Puis, nous avons montré que la différenciation macrophagique est associée, d'une part à une activation des caspases sans signes d'apoptose, et d'autre part à la relocalisation de la protéine c-IAP1 du noyau vers l'appareil de Golgi. Nous avons identifié le mécanisme moléculaire de l'export nucléaire de c-IAP1 qui met en jeu une séquence NES (Nuclear Export Signal). Ce travail laisse envisager, pour les caspases et les protéines IAPs, de nouvelles fonctions distinctes de l'apoptose.
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Spagnul, Aurélie. "Développement d’une forme pharmaceutique véhiculant un calixarène destinée au traitement d’une peau saine ou lésée contaminée par de l’uranium." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA114817.
Full textAbstract:
Les accidents de contamination par voie cutanée représentent la seconde cause de contamination des travailleurs de l’industrie nucléaire, après l’inhalation. La contamination cutanée par l’uranium est particulièrement préoccupante car elle peut conduire à une forte exposition interne des individus et les traitements actuellement employés, c’est-à-dire le rinçage de la zone cutanée contaminée et l’administration de décorporants, sont peu efficaces. Il apparaît alors important de développer de nouveaux traitements. La stratégie adoptée dans ces travaux de thèse a consisté à mettre au point un traitement local de la contamination cutanée par l’uranium basé sur l’utilisation d’un chélateur de la famille des calixarènes, le 1,3,5-OCH3-2,4,6-OCH2COOH-p-tertbutylcalix[6]arène, permettant de piéger le radioélément au niveau de la zone cutanée contaminée afin d’empêcher sa pénétration dans l’organisme, et ainsi d’éviter la manifestation de ses effets toxiques. Notre premier objectif a été de développer une forme galénique adaptée à l’usage cutané contenant le calixarène tricarboxylique d’intérêt et capable de le rendre disponible pour la chélation de l’uranium présent dans une solution aqueuse contaminée. Une nanoémulsion de type huile dans eau présentant des molécules de calixarène à la surface des gouttelettes huileuses dispersées a ainsi été formulée. Notre second objectif a consisté à évaluer l’intérêt de la nanoémulsion de calixarène en tant que traitement d’urgence des contaminations cutanées par l’uranium. Dans un premier temps, nous avons démontré par des expérimentations in vitro utilisant la technique d’ultrafiltration que la nanoémulsion de calixarene est capable d’extraire rapidement, en moins de 5 minutes, plus de 80 % des ions uranyle d’une solution aqueuse contaminée. L’étude ex vivo de la diffusion percutanée de l’uranium à travers des explants de peau d’oreille de porc montés en cellule de Franz a ensuite montré que le traitement de la contamination par la nanoémulsion de calixarène permet d’empêcher le passage de l’uranium à travers la peau. En effet, l’application de la nanoémulsion de calixarène immédiatement après la contamination cutanée permet de réduire la quantité d’uranium diffusée à travers la peau au bout de 24 heures de respectivement 94 % et 98 % sur peau saine et peau excoriée. Ce système montre donc de réelles potentialités et ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des contaminations cutanées par l’uranium.
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Simões, alves Sabrina. "Roles of the Endosomal Sorting Complexes Required for Transport (ESCRTs) in the biogenesis of Lysosome Related Organelles." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T007.
Full textAbstract:
Les mélanosomes sont des compartiments membranaires appartenant à la famille des organites apparentés aux lysosomes. Générés par des cellules spécialisées, comme les mélanocytes de la peau, ils synthétisent et stockent un pigment : la mélanine. Leur biogenèse s’organise en une série d’évènements séquentiels au cours desquels la formation d’un organite immature “non pigmenté” précède la génération d’un mélanosome mature “pigmenté”. Pour ce faire, le mélanocyte spécialise une partie de son trafic intracellulaire pour transporter, de manière régulée mélanosomes, les composants structuraux qui le composent et les enzymes synthétisant le pigment. En effet doivent être transportés de manière régulée aux mélanosomes en formation. Mon travail de thèse a porté sur les mécanismes ubiquitaires du transport intracellulaire qui coordonnent la spécialisation du système endosomal dans les mélanocytes. Dans ce contexte, j'ai étudié le rôle de différentes machineries de tri endosomal, tels que « the Endosomal Sorting Complex Required for Transport » (ESCRTs) et les tétraspanines au cours de la biogenèse des mélanosomes. Je me suis appuyée sur une combinaison de méthodes biochimiques et morphologiques, incluant la microscopie électronique à haute résolution pour montrer que les machineries tétraspanines et ESCRTs contrôlent respectivement la biogenèse précoce et tardive des mélanosomes. En effet, le tri endosomal de la protéine prémélanosomale Pmel17 est dépendant de la tétraspanine CD63 mais indépendant de la machinerie ESCRT (-‐II et –III). J’ai également montré que l’enzyme mélanogénique Tyrp1 est transporté aux mélanosomes via des intermédiaires endosomaux post-‐Golgiens, processus dépendante de ESCRT-‐I et –III. De plus, j'ai décrit que deux sous-complexes de ESCRT-‐III (hVps20-‐hVps32 et hVps2-‐hVps24) s’associent respectivement à deux populations de mélanosomes distinctes (précoces et tardifs). J’ai pu également mettre en évidence un nouveau rôle de la sous-‐unité hVps24 dans les processus de fusions membranaires nécessaires à la maturation des mélanosomes. Mon travail de thèse a contribué à une meilleure compréhension du processus de la biogenèse des mélanosomes, en montrant comment le trafic intracellulaire est exploité par les mélanocytes de la peau afin de générer un organite hautement spécialisé. Mes résultats ont également mis en lumière l’articulation qui s’opère entre mécanismes dépendant et indépendant des ESCRTs au cours de la biogenèse des mélanosomesMelanosomes are Lysosome Related Organelles of pigment cells in which melanin pigments are synthesized and stored. Melanosome biogenesis proceeds through a sequential process in which an unpigmented precursor matures into a melanin containing melanosome that remains distinct from lysosomes. This process requires morphogenetic and structural modifications of endosomal intermediates accompanied by inter-organellar transport of melanocyte-specific components required for melanosome structure and pigment synthesis. The aim of my PhD project was to better understand how ubiquitous mechanisms of endosomal sorting and intracellular transport operate in the modulation of the endosomal system to generate melanosomes. In this context, I have investigated the function of different endosomal sorting machineries, such as the Endosomal Sorting Complexes Required for Transport (ESCRTs) and Tetraspanins. Using a combination of biochemical and morphological methods, I have shown that the sorting of the premelanosomal protein Pmel17 into endosomes was not only independent of ESCRT-0/I but also of functional ESCRT-II/III complexes. Moreover, I have contributed to the studies revealing the Tetraspanin CD63 as a key component of an ESCRT-independent mechanism operating in the sorting of Pmel17 in melanocytes. My data also revealed that the melanogenic enzyme Tyrp1 is delivered to melanosomes via endosomal intermediates, process that requires the function of ESCRT-I/III complexes. My PhD work contributed to a better understanding of the process of melanosome biogenesis and highlight how ubiquitous mechanisms of trafficking are exploited to generate a highly specialized organelle, the melanosome
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Berlin, Irina. "Role of BRN2 transcription factor in proliferation and migration of the melanocyte lineage and implication of β-catenin and Dicer in the response of melanocytes to UV irradiation." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T046.
Full textAbstract:
Les mélanocytes protègent lʼorganisme contre les effets délétères des rayonnements UV, en synthétisant de la mélanine. Leur transformation maligne entraine le développement de mélanomes, cancers particulièrement agressifs et résistants aux traitements. De nombreuses protéines, telles que BRN2, β-caténine et Dicer, impliquées dans divers processus cellulaires, sont dérégulées dans le mélanome. Cette thèse est consacrée à lʼimportance du statut de phosphorylation de BRN2 pour la prolifération et la migration du lignage mélanocytaire et à lʼimplication de BRN2, β-caténine et Dicer dans la réponse des mélanocytes à lʼexposition aux rayonnements UV. Premièrement, nous avons montré que les formes non phosphorylées (BRN2AA) et phosphorylées (BRN2TS) de BRN2 conduisent à une régulation différente de la prolifération et de la migration des mélanocytes. De plus, nous avons étudié la liaison et la transactivation de BNRN2AA et BRN2TS à MITF et PAX3, deux cibles de BRN2 impliquées dans la mise en place et la transformation du lignage mélanocytaire. La transcription de MITF est réprimée de façon similaire par les deux formes de BRN2, cependant, la transcription de PAX3 est induite par BRN2TS mais réprimée par BRN2AA. La migration et la prolifération des mélanocytes sont donc contrôlées par le statut de phosphorylation de BRN2 via PAX3 et par la quantité totale de BRN2 via MITF. Deuxièmement, nous avons évalué la possible régulation de BRN2 suite à une stimulation UV des mélanocytes. Nous avons démontré que l'expression de BRN2 est régulée au niveau transcriptionnel mais aussi au niveau du transcrit après irradiation UV. Par ailleurs, nous avons montré que BRN2 contrôle la transcription de Dicer et que BRN2 et Dicer créent une boucle de rétroaction positive qui régule l'expression des deux gènes. Troisièmement, nous nous sommes intéressés à lʼimportance de β-caténine dans la régulation de lʼexpression de Dicer lors de la réponse des mélanocytes à lʼexposition aux rayons UV. Nous avons montré que lʼexposition des mélanocytes aux rayons UV conduit à (i) lʼinhibition de lʼexpression de Dicer associé (ii) à la stabilisation et lʼaccumulation de β-caténine dans le noyau et (iii) lʼinduction de la pigmentation due à la répression de Dicer. Tous ces événements représenteraient dʼimportants processus de melanogenèse suite à une exposition aux rayonnements UVMelanocytes protect the organism against the deleterious effects of UV rays by synthesizing melanin. The malignant transformation of these cells leads to melanoma, a particularly aggressive cancer refractory to treatment. Several proteins, such as BRN2, β-catenin and Dicer, involved in various cellular processes, were shown to be misregulated in melanoma. This PhD thesis is focused on the importance of BRN2 phosphorylation status on the proliferation and migration of the melanocyte lineage and on the implication of BRN2, β-catenin and Dicer in the response of melanocytes to UV-exposure. First, we showed that the non-phosphorylable (BRN2AA) and phosphorylable (BRN2TS) form of BRN2 leads to differential control of proliferation and migration of melanocyte lineage. Furthermore, we investigated the binding and transactivation of BRN2AA and BRN2TS on MITF and PAX3, two targets of BRN2 involved in the establishment and transformation of the melanocyte lineage. Both BRN2 forms similarly repress MITF transcription, whereas PAX3 transcription is induced by BRN2TS but repressed by BRN2AA. Altogether, melanocyte migration and proliferation are controlled by the BRN2 phosphorylation status through PAX3 and by the total BRN2 level through MITF. Second, we evaluated the possibility of BRN2 regulation following UV-stimulation of melanocytes. We brought evidence that BRN2 expression is regulated at transcriptional and transcript level following UVB irradiation. Furthermore, we showed that BRN2 controls Dicer transcription and that BRN2 and Dicer create a feedback loop that regulates both the expression of the BRN2 and Dicer genes. Third, we considered the importance of β-catenin on the regulation of Dicer expression in the response of melanocytes to UV exposure. We showed that the exposure of melanocytes to UV light leads to (i) the inhibition of Dicer expression associated with (ii) β-catenin stabilization and accumulation into the nucleus, and (iii) induction of pigmentation as aresult of Dicer repression. Altogether these events may represent important melanogenesis processes after UV light induction
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Miech, Gilles. "Prolidase, prolinase : études biochimiques sur le foie de rat et sur les fibroblastes de peau humaine en culture." Paris 11, 1990. http://www.theses.fr/1990PA114802.
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Terrien, Jérémy. "Age-related impairment in the thermoregulatory capacities in a non-human primate species, the gray mouse lemu (Microcebus murinus)." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05T056.
Full textAbstract:
La détérioration avec l'âge des mécanismes effecteurs de la thermorégulation pourrait menacer le maintien de l'homéostasie. Cette hypothèse a été testée chez un primate, le ivlicrocèbe (Microcebus murinus), lors de challenges thermiques. La saison est apparue comme un paramètre prédominant. En été, le vieillissement n'a pas perturbé le maintien de la normothermie et de la balance énergétique. En revanche, des difficultés liées à i'âge ont été démontrées en hiver en réponse à des Ta basses ou élevées. En effet, le rythme de température corporelle (Te) était largement approfondi au froid et associé à une perte de poids. Au chaud, une altération des capacités de dissipation de la chaleur corporelle a été mise en évidence. Des déficiences avec l'âge dans la signalisation à l'IGF-1 ont également pu être démontrées. Le vieillissement est donc fortement associé chez le Microcèbe au déclin des fonctions impliquées dans le contrôle de la Te, et ce de manière différentielle en fonction des saisonsAge-related deteriorations in the effector mechanisms of thermoregulation may threaten the maintenance of homeostasis. This hypothesis was tested in a primate, the gray mouse lemur (Microcebus murinus), during thermal challenges. The season has emerged as a dominant parameter. During summer, aging did not impair normothermia and energy balance maintenance. However, age-related impairments were demonstrated in winter in response to low or high Ta. Indeed, daily Tc rhythms were widely depth during cold exposure and associated with negative energy balance. When exposed to heat, aged individuals exhibited reduced capacities to dissipate body. Age-related impairments in IGF-1 signalling have also been demonstrated. To conclude, aging was strongly associated in mouse lemurs with impaired control of Tc levels, with different levels according to season
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Cherif, Chabane. "Substitution de l'ADN mitochondrial entre la lignée de souris CBA/H et NZB : effets sur des traits comportementaux sensori-moteurs et mnésiques à l'âge de 6 et 12 mois." Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05A001.
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Froger-Gaillard, Béatrice. "Les facteurs environnementaux du chondrocyte articulaire en culture : implications au cours du vieillissement "in vitro"." Paris 11, 1989. http://www.theses.fr/1989PA114834.
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Bouzid, Mohamed Amine. "Exercice physique, marqueurs antioxydants et peroxydation lipidique : effets de l'âge et du niveau d'aptitude physique." Thesis, Lille 2, 2014. http://www.theses.fr/2014LIL2S030/document.
Full textAbstract:
Au cours du vieillissement, un stress oxydant apparaît caractérisé par un déséquilibre entre la production des espèces réactives d’oxygène et les capacités antioxydantes de l’organisme. L’exercice physique aigu est associé au développement d’un stress oxydatif dont la réponse pourrait être influencée par le vieillissement. Très peu d’études se sont focalisées sur la réponse des paramètres du stress oxydant à l’exercice physique aigu en relation avec l’âge et celles existantes étaient réalisées chez l’animal. Le premier objectif de ce travail de thèse était d’étudier la réponse des paramètres du stress oxydant à l’exercice physique aigu chez des sujets jeunes et chez des seniors. Nos résultats ont montré que le vieillissement n’a pas d’effets sur les paramètres du stress oxydant au repos. En revanche, à l’exercice physique, nos résultats ont montré que le vieillissement se caractérise par une déficience aux niveaux des défenses antioxydantes et une augmentation des marqueurs du dommage radicalaire. D’autre part, la pratique physique régulière est un moyen efficace pour réduire les attaques radicalaires et renforcer les mécanismes de défense antioxydante. Ces adaptations à la pratique physique régulière sont souvent liées au niveau de l’activité physique et ceci a été déjà montré chez le sujet jeune. Le second objectif était d’étudier les paramètres du stress oxydant chez des seniors ayant des niveaux différents d’activité physique. Nos résultats ont montré une corrélation entre le niveau d’activité physique et le potentiel antioxydant. Néanmoins, un niveau élevé d’activité physique augmente le niveau des dommages radicalaires chez le senior. Compte tenu des effets de l’âge sur les paramètres du stress oxydant, les adaptations de ces paramètres à la pratique physique régulière pourraient être affectées par le vieillissement. Le troisième objectif de ce travail était d’analyser les effets de l’âge et du niveau d’activité physique sur les réponses des paramètres du stress oxydant à l’exercice aigu. Pour se faire, nous avons comparé ces paramètres chez 2 groupes de jeunes (actif et sédentaire) et 2 groupes de seniors (actif et sédentaire) avant et après l’exercice physique. Nos résultats ont montré que d’une part, les bienfaits de la pratique physique sur les paramètres du stress oxydant étaient plus marqués chez les groupes jeunes par rapport aux groupes seniors. D’autre part, les effets de l’âge sur les paramètres du stress oxydant chez les groupes actifs étaient moins importants que ceux notés chez les groupes sédentairesDuring aging, oxidative stress occurs characterized by an imbalance between the production reactive oxygen species and antioxidant capacity. It’s well recognized that acute exercise induces oxidative stress which response may be affected by aging. Only few studies have focused on the response of oxidative stress parameters to an acute exercise in relation with aging and they were not made in humans. The first aim of this work was to investigate the response of oxidative stress parameters to acute exercise in young and older subjects. Our results showed that aging has no effects on oxidative stress parameters at rest. However, in response to an acute physical exercise, our results showed that aging is characterized by an antioxidant defenses deficiency and an increase in free radical damage markers. On the other hand, regular physical activity is considered as an effective way to reduce free radical attacks and enhance the antioxidant defense. These adaptations to regular physical activity are often related to the level of physical activity and this has been shown in young subjects. The second aim of this work was to study oxidative stress parameters in elderly subjects with different physical activity levels. Our results showed a positive correlation between physical activity level and antioxidant potential. However, physical activity at high level increases free radical damage in older adults. In view of changes in oxidative stress parameters with aging, adaptations of those to regular physical activity could also be affected by aging phenomena. The aim of the third study of this work was to investigate the effects of aging and physical activity level on oxidative stress parameters responses to an acute exercise. To do so, we compared these parameters in two young subjects groups (active and sedentary) and two older adults groups (active and sedentary) before and after an acute exercise. Our results showed that, benefits of regular physical activity on the oxidative parameters stress were more pronounced in younger age groups compared to older groups. On the other hand, the effects of aging on oxidative stress parameters in the active groups were lower than those noted in the sedentary groups
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Chantereau, Pierre. "Caractérisation biomécanique et modélisation histologique des mécanismes de vieillissement et d’endommagement du système pelvien." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S017/document.
Full textAbstract:
Le système pelvien féminin est un système complexe jouant un rôle primordial dans la miction, la défécation et la reproduction. Il comprend de nombreux organes, muscles et ligaments tous interconnectés. Malheureusement le système pelvien peut subir de nombreuses pathologies l’une d’entre elle étant le prolapsus, ou la descente d’organe, se définissant comme déplacement anormal d’un ou plusieurs organes génitaux. Le prolapsus est une pathologie très répandue au sein de la population féminine. 1 femme sur 3 serait concernée, 1 sur 10 subissant un traitement chirurgical au cours de sa vie. Cette pathologie a d’importantes conséquences sur la qualité de vie des patientes. Son traitement se fait principalement par voie chirurgicale, mais de gros progrès doivent être faits dans ce domaine. En effet, les taux de récidive post-traitement peuvent atteindre des valeurs de 60% dans la littérature.Malgré la nécessité d’une amélioration des techniques chirurgicales celle-ci ne pourra avoir lieu sans une meilleure compréhension du comportement mécanique global de cette région très complexe et encore assez mal connue. Une connaissance approfondie de la mobilité du système pelvien sain par rapport au pathologique permettrait le développement de nouvelles techniques plus à même de soigner efficacement les patientes.Malgré de nombreuses études, un manque de compréhension mécanique est à noter. En effet très peu de données provenant de patientes jeunes et saines sont disponibles. De plus la plupart des tests réalisés sont des tests de tractions uniaxiales, qui sont par essence limités. Un manque cruel de relation entre les modèles phénoménologiques et cliniques est également à regretter.Dans ce travail nous avons donc réalisés des tests uniaxiaux sur différents tissus de cadavres jeunes (<40 ans). Cela nous a permis de prouver l’hyper-élasticité et la grande déformabilité des tissus pelviens jeunes et de mieux comprendre les phénomènes de vieillissement et d’endommagements de ces tissus en les comparants aux nombreuses données de la littérature. Nous avons ainsi pu monter que les ligaments et le vagin subissaient un vieillissement de nature différente à la vessie et au rectum. Ce vieillissement que nous avons nommé « traumatique » entraine un allongement et un raidissement non réversible des tissus à niveau en rien comparable à un vieillissement « naturel ».Notre étude mécanique s’est également élargie en testant les accolements entre organes (vésico-vaginal et recto-vaginal) en les soumettant à une contrainte de cisaillement. Ce genre de tests est, à notre connaissance, une première pour les tissus mous biologiques. Nous avons ainsi pu montrer que le comportement mécanique de ces accolements était linéaire pour les petites déformations et bien que de rigidité faible par rapport aux tissus eux même, tout de même à prendre en compte dans de prochains modèle.Suite à cette étude purement mécanique nous avons tenté de mettre nos modèles phénoménologiques, dur d’accès aux professionnels de la santé, en relation avec des modèles cliniques, histologiques dans ce cas précis. Nous avons donc réalisé un modèle histologiquement fondée du comportement mécanique des tissus pelviens, mettant en relation les taux d’élastine et de collagène d’un tissu à son comportement mécanique. A l’aide de ce modèle, inspiré de la physique des élastomères à plusieurs phases, nous avons pu corréler les taux d’élastine et de collagène d’un tissu à sa rigidité et ainsi rendre plus accessible un modèle complexe.Nous avons ensuite voulu faire le bilan de nos connaissances sur la compréhension des prolapsus et dans quelle mesure notre étude nous a permis de l’approfondir. Nous nous sommes évidemment concentrés sur les modes d’endommagements et leurs conséquences d’un point de vue mécanique et histologique. Dans un but de clarté nous avons traités d’exemples précis afin d’illustrer nos propos, comme le vieillissement, l’accouchement par voie basse ou la cystocèleThe pelvic floor is a complex anatomical system involved in urination, defecation and reproduction. It is composed of several organs, muscles and ligaments, all interconnected. Unfortunately the pelvic floor can suffer from several pathologies like prolapses. Prolapses are defined as an abnormal displacement of one or more pelvic organs. Prolapses are widespread in the woman population. One woman out of three would be affected, one out of ten undergoing a surgical treatment in her life. This pathology has tremendous consequences on the patient quality of life. Its treatment is mainly surgical, but big improvements are needed. Indeed, the recurrence rate could reach up to 60% in the literature.The improvement of surgical technics will only be possible with a better global mechanical understanding of the pelvic floor. A deep understanding of the healthy pelvic floor mobility compared to the pathological would allow for the development of technics to better treat patients.Even though several studies have been done, a lack of mechanical understanding is to be noted. Indeed very few data coming from healthy young patients are available. Moreover most tests are uniaxial testing, which are by essence quite limited. A lack of relationship between phenomenological and clinical models is also to be noted.Within our study we have then realized uniaxial testing of different tissues from young cadavers (<40 years old). That allowed us to prove the hyper-elasticity and the great deformability of young pelvic tissues. It also helped us to better understand the ageing and damaging processes of those tissues by comparing them to data available in the literature. We could should that the ligaments and the vagina undergo a different ageing process than the rectum and the bladder. That ageing that we defined as “traumatic” induces much stronger non-reversible stretching and stiffening of the tissues than a “natural” ageing.Our mechanical study broadened up by looking at bindings between organs (vesico-vaginal and recto-vaginal). Those bindings have been, for the first time to our knowledge, under shear conditions. We could then show that those binding have a linear mechanical behavior for small displacements and that their stiffness even though limited should be taken into account in numerical models.Following that purely mechanical study we tried to accommodate our models to a public of medical professionals, by linking our phenomenological models to clinical ones, histological in that case. We then realized a histologically based model of the mechanical behavior of pelvic tissues, linking the rate of collagen and elastin of a tissue to its mechanical behavior. Thanks to that model, inspired by the physics of polymers we could correlate the collagen and elastin rates of a tissue to its rigidity and therefore make a complex model more accessible.We then gathered our knowledge on the understanding of prolapses and observed how our study could deepen it. We focused on the ageing and damaging processes and their consequences from a mechanical and histological point of view. To help the understanding we looked at precise examples like ageing, vaginal delivery or cystocele
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Clément, Pierre. "Implication du monoxyde d'azote dans les altérations du cycle veille-sommeil apparaissant au cours du vieillissement chez le rat." Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO1T096.
Full textAbstract:
La 4e de couverture indique : "La partie introductive définit le contexte de l'étude. Les rappels bibliographiques, sur le cycle veille-sommeil, les processus du vieillissement et le monoxyde d'azote (NO) sont ensuite exposés. Dans le chapitre matériels et méthodes, les différentes techniques mises en œuvre pour réaliser cette étude sont décrites. Les résultats obtenus sont rapportés en 3 volets essentiels : (1) Modifications du cycle veille-sommeil et du système NO-ergique chez le rat âgé de 20 à 24 mois ; sur le plan polygraphique, nous avons caractérisé une altération de la qualité du sommeil et de son organisation circadienne ; sur le plan biochimique et immunohistologique, nous avons mis en évidence une augmentation de la composante inductible du système NO-ergique (iNOS) cérébral ; (2) Effets d'une privation totale de sommeil paradoxal (SP) pendant 24 h sur les états de veille et de sommeils ainsi que sur la libération corticale du NO mesurée en continu; les données recueillies indiquent que le rebond de SP qui suit la privation instrumentale est diminué chez le rat âgé par rapport à l'animal jeune adulte ; dans ces mêmes conditions, les modalités de libération du NO sont altérées ; ces données sont en faveur d'un rôle du NO dans la régulation homéostasique du SP ; (3) Effets d'un inhibiteur specifique de la iNOS (AMT) sur le SP ; cette étude révèle que l'AMT produit une suppression sélective du SP uniquement chez le rat âgé ; ces résultats suggèrent que le NO, produit par la iNOS exprimée en fonction de l'âge, pourrait représenter un support biochimique responsable du déclenchement du SP chez le rat âgé. En conclusion, l'homéostasie du SP chez l'animal âgé, bien que globalement conservée, est moins stable que chez l'animal jeune adulte. Ceci pourrait être expliqué par la mise en jeu du NO issu de la iNOS. La compréhension des mécanismes de cette régulation fait partie de nos perspectives. Elle pourrait déboucher sur une avancée dans le traitement de l'état dépressif de la personne âgée. "
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Hentzien, Maxime. "Impact pronostique des comorbidités chez les personnes vivant avec le VIH âgées de 60 ans et plus." Thesis, Reims, 2018. http://www.theses.fr/2018REIMM205/document.
Full textAbstract:
L’épidémiologie du VIH est en train de changer. Une nouvelle population, vieillissant avec le VIH, émerge et devrait prendre une place considérable dans les années futures. Les comorbidités liées à l’âge (CLA) sont nombreuses dans cette population et peu d’études évaluent leur impact conjointement. La création d’index pronostique dans cette population est une priorité de recherche. Les objectifs de cette thèse étaient donc d’étudier chez les patients vivant avec le VIH (PVVIH) âgés de 60 ans ou plus, la prévalence des principales CLA, d’identifier celles prédictives de la mortalité globale ou de l’excès de mortalité liée au VIH sur 5 ans, et de construire et réaliser la validation interne d’un score prédictif de mortalité sur 5 ans associant CLA et facteurs liés au VIH. Pour cela nous avons constitué une cohorte de 1415 PVVIH âgés de 60 ans ou plus, suivis entre 2008 et 2013 issus de la cohorte nationale française Dat’AIDS. Nous montrons que les CLA sont nombreuses chez les PVVIH âgés, et qu’elles impactent la mortalité globale ainsi que la mortalité liée au VIH. Les maladies cardiovasculaires et la maladie rénale chronique méritent une attention toute particulière du fait de leur prévalence et de leur impact. Le développement d’un score de comorbidités prédictif de la mortalité sur 5 ans, simple et discriminant, concernant une population qui sera considérable dans les années futures, pourra sous réserve de sa validation externe être utile au clinicien pour l’évaluation du rapport bénéfice-risque, et au chercheur pour stratifier une population par groupe de risque de mortalité ou pour évaluer l’impact d’une intervention dans un groupe particulierThe epidemiology of HIV is changing. A new population, aging with HIV, is emerging and is expected to take a significant place in future years. Age-related comorbidities (ARC) are numerous in this population and few studies evaluate their impact simultaneously. The validation of prognostic indexes in this population is a research priority. The objectives of this thesis were therefore to study, in people living with HIV (PLHIV) aged 60 or over, the prevalence of the main CLAs, to identify those predictive of overall mortality or HIV-related excess mortality over 5 years, and to construct and carry out the internal validation of a 5-year mortality prediction score associating CLA and HIV-related factors. For this purpose, we selected, from the French national Dat'AIDS cohort, 1415 PLHIV aged 60 or older followed between 2008 and 2013. We showed that CLA are numerous in older PHAs, and that they impact overall mortality as well as HIV-related mortality. Cardiovascular disease and chronic renal disease deserve special attention because of their prevalence and impact. The development of a simple and discriminating 5-year mortality comorbidity-based prediction score for a population that will be considerable in future years may, once externally validated, be useful to the clinician for the evaluation of the risk-benefit ratio, and to the researcher to stratify a population by mortality-risk groups or to assess the impact of an intervention in a particular group
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Ortillon, Jérémy. "ARAVU (AGE-RAGE et Vasculopathie Urémique) - Rôle de l’interaction AGE-RAGE dans un modèle de vieillissement vasculaire : la vasculopathie urémique." Thesis, Reims, 2017. http://www.theses.fr/2017REIMM207/document.
Full textAbstract:
Les évènements cardiovasculaires sont la première cause de mortalité chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Ces complications font suite à des modifications structurelles et fonctionnelles de la paroi vasculaire regroupées sous le terme de vasculopathie urémique. Parallèlement à ces modifications vasculaires, l’urémie s’accompagne d’une accumulation de substances non épurées par le rein appelées toxines urémiques, telles que les produits de la glycation avancée (AGEs) ou les ligands de RAGE. Ces toxines peuvent interagir avec leur récepteur, RAGE, qui est pro- inflammatoire et impliqué dans le remodelage artériel. Cette thèse a consisté en l’étude, chez la souris, du rôle de l’accumulation des ligands de RAGE et de leur interaction avec celui-ci dans le développement de l’athérosclérose, des calcifications vasculaires et de la thrombose artérielle au cours de l’insuffisance rénale chronique (IRC). Dans un premier temps, nous avons montré que l’IRC conduisait à une accumulation des AGEs et des ligands de RAGE sériques et tissulaires, ainsi qu’une augmentation de l’expression de RAGE au sein de la paroi vasculaire participant à la formation des plaques d’athérome. Dans un second temps, nous avons démontré que RAGE participait aux calcifications vasculaires favorisant l’expression de co-transporteur de phosphate inorganique (Pit-1), induisant la différenciation des cellules musculaires lisses en cellules « osteoblast-like ». Enfin, nous avons montré que RAGE participait à la formation d’un thrombus artériel dû à une hyperactivité plaquettaire. En conclusion, cette thèse a permis de renforcer le concept que l’axe ligands de RAGE/RAGE est un acteur important dans la vasculopathie urémiqueCardiovascular events are the primary cause of morbidity and mortality in chronic kidney disease patients. These complications are due to structural and functional changes in the vascular wall named uraemic vasculopathy. Alongside these vascular changes, uremia is accompanied by the retention of various solutes that are normally excreted by the kidneys called uremic toxins, such as the products of advanced glycation (AGEs) or the ligands of RAGE. These toxins may interact with their receptor, RAGE, which is pro-inflammatory and involved in arterial remodeling. The aim of this thesis was to study, in mice, the role of the accumulation of RAGE ligands and their interaction with it in the development of atherosclerosis, vascular calcification and arterial thrombosis in chronic renal failure (CKD). Initially, we showed that CKD leads to an accumulation of serum and tissue AGEs and RAGE ligands, as well as an increase in RAGE expression in the vascular wall involved in atheroma plaque formation. Secondly, we have demonstrated that RAGE is involved in vascular calcification promoting the expression of inorganic phosphate cotransporter (Pit-1), inducing the differentiation of smooth muscle cells "osteoblast-like". Finally, we showed that RAGE participated in the formation of arterial thrombus due to platelet hyperactivity. In conclusion this thesis consolidates that RAGE-RAGE ligands axis is an important actor in uremic vasculopathy
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Nassour, Joe. "Rôle du stress oxydant et des cassures de l’ADN dans l’émergence néoplasique post-sénescence." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S022/document.
Full textAbstract:
La sénescence est un état d’arrêt prolifératif mis en place par les cellules en réponse à des dommages à l’ADN. Elle est considérée comme un mécanisme de protection qui s’oppose à l’initiation et au développement d’un cancer. Or, les mécanismes de sénescence et la capacité des cellules à s’échapper de cet état et à générer des cellules transformées semblent varier selon les types cellulaires. Chez les kératinocytes humains normaux de peau (NHEKs), la sénescence est transitoire et débouche pour la plupart des cellules sur une mort par autophagie et, pour environ une sur dix mille, sur une émergence néoplasique post-sénescence. Les cellules émergentes présentent des caractères de transformation et accumulent des mutations et des délétions. Cet échappement néoplasique de la sénescence n’est jamais observé dans les fibroblastes normaux de peau (NHDFs) qui, au contraire, une fois en sénescence sont bloqués irréversiblement dans le cycle cellulaire.J’ai participé dans un premier temps à l’étude du rôle de l’autophagie dans la balance échappement néoplasique et mort des NHEKs sénescents. Nous avons pu démontrer que les progéniteurs de cellules néoplasiques ont une activité autophagique modérée plus faible que ceux qui subissent la mort. Ainsi, ils échappent à la mort par autophagie tout en gardant un niveau d’activité autophagique de ménage suffisant pour éliminer leurs composés altérés par le stress oxydant et être capable de ré-entrer en mitose.J’ai ensuite cherché à caractériser les dommages oxydants mutagènes impliqués dans l’échappement néoplasique. Ma stratégie a été d’analyser de façon comparative les NHEKs par rapport aux NHDFs, puisque les uns mais non les autres développent une émergence néoplasique. J’ai ainsi pu constater que le taux de cassures augmente à la sénescence dans les deux types cellulaires, mais que ces cassures sont de nature différente, uniquement des SSBs (Single Strand Breaks) pour les NHEKs et principalement des DSBs (Double Strand Breaks) pour les NHDFs. L’accumulation de DSBs à la sénescence des NHDFs s’accompagne d’une induction robuste de la voie DDR (DNA Damage Response), d’une activation la voie p53-p21 et d’un arrêt stable dans le cycle cellulaire. Dans le cas des NHEKs, l’augmentation du taux de SSBs est la conséquence de l’augmentation du niveau de stress oxydant et de la perte de l’expression et de l’activité de la PARP1. Ceci contribue à une agglomération aberrante de XRCC1 au niveau des cassures engendrant une induction de la voie p38MAPK - p16INK4a et un arrêt dans le cycle cellulaire caractéristique de la sénescence. D’une manière paradoxale, l’échappement néoplasique de la sénescence dépend également de cette accumulation de SSBs non réparés. Ainsi, la nature des dommages à l’ADN influence le devenir des cellules sénescentes. Les DSBs renforcent la stabilité de l’arrêt du cycle cellulaire alors que les SSBs promeuvent l’acquisition de mutations et l’échappement néoplasiqueSenescence is a permanent cell-cycle arrest activated in response to DNA damage. If a cell escapes from this state, it should inherit mutations and could potentially initiate a tumor. NHDFs (Normal Human Dermal Fibroblasts) display a classical irreversible and stable senescence plateau. In contrast, senescent NHEKs (Normal Human Epidermal Keratinocytes) experience two different outcomes. Most of them undergo autophagic cell death and about one on 10000 spontaneously resumes mitosis and generates clones of transformed, mutated and tumorigenic cells.I contributed in a first time to studying the role of macroautophagy in the cell death / post-senescence neoplastic emergence balance of senescent NHEKs. We have shown that macroautophagy plays antagonistic roles during senescence, inducing cell death or promoting neoplastic transformation, depending on its level of activation. Indeed, the progenitors of post-senescent emergent cells display oxidative stress and autophagic activity levels slightly lower than the average, what allows them to avoid autophagic cell death and to ensure the quality control indispensable for mitosis re-entry.Since oxidative stress is the motor of the post-senescence neoplastic emergence in NHEKs, I wondered next whether oxidative stress could operate through the generation of some mutagenic DNA damage. I took advantage of the comparison of senescent NHEKs to NHDFs. I have shown that unlike NHDFs, NHEKs do not suffer from significantly shortened telomeres, nor accumulate DSBs, do not activate a DDR (DNA Damage Response) pathway and in consequence do not significantly activate the p53/p21 pathway. Instead, they suffer from a decrease in PARP1 expression, which compromises the repair of SSBs generated by oxidative stress. In consequence, SSBR foci, precisely XRCC1 foci, become persistent. These persistent foci initiate a signalization, through p38MAPK, which leads to up-regulation of p16INK4A and to cell cycle arrest. Notably, the accumulation of unrepaired SSBs is sufficient for the post-senescence neoplastic emergence phenomenon, in addition, paradoxically to its involvement in the onset of senescence.In conclusion, senescence results from the persistence of a DNA damage signalization, but the exact nature of the damages could vary in different cell types depending on their repair capacities and could dictate completely different outcomes. Namely, persistent DSBs, including telomeric ones, dictate a permanent tumor-suppressor cell cycle arrest, whereas persistent SSBs are permissive to mutation and senescence evasion
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Guivarc'h, Emmanuel. "Etude de la protection œstrogénique dans l’hypertension artérielle et le vieillissement chez la souris femelle." Thesis, Angers, 2017. http://www.theses.fr/2017ANGE0064.
Full textAbstract:
Contexte : les hormones œstrogéniques ont de nombreux effets protecteurs au niveau cardiovasculaire et rénal mais leurs mécanismes sont très complexes. Le récepteur aux œstrogènes ERα est le principal effecteur des effets bénéfiques de ces hormones. Il possède deux voies d’action. Dans le noyau, il a des effets génomiques via ses fonctions d’activation AF. A la membrane, il a des effets non-génomiques via une signalisation membranaire MISS. Première étude : dans une première étude, nous avons exploré le mécanisme protecteur d’ERα dans l’hypertension artérielle, un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires. Nous avons mis en évidence le rôle protecteur des effets génomiques d’ERα via sa fonction AF-2 contre l’hypertension. Nous avons également observé que la stimulation de cette fonction par l’Estétrol suffisait à reproduire les effets protecteurs des œstrogènes, ce qui ouvre une perspective thérapeutique potentielle. Deuxième étude : dans une deuxième partie, nous avons étudié l’effet protecteur d’ERα dans le vieillissement cardiovasculaire et rénal. Cette étude, toujours en cours, a pu mettre en évidence que la souris femelle ne présentait pas d’altération majeure de la fonction vasculaire et rénale . Toutefois, le récepteur ERα ne semble pas impliqué dans cette protection vis-à-vis du vieillissement. Cette étude a toutefois permis de mettre en évidence que les œstrogènes agissaient sur la biogénèse mitochondriale, d’une manière inattendue. Ces résultats seront approfondis dans de prochaines expériences.Conclusion En conclusion, ce travail de thèse a permis de mieux cerner l’implication des hormones œstrogéniques et de leur récepteur ERα dans le système cardiovasculaireContext : estrogenic hormones have numerous beneficial effects in the cardiovascular and renal systems but the underlying mechanisms are extensively complex. Estrogen receptor ERα is described as the main effector of the positive actions of estrogens. This receptor acts in the cell using two different pathways. In the nucleus, ERα acts as a transcription factor with genomic effects, through its activating functions AF. At the membrane, it exerts non-genomic effects, called MISS. First Study : in a first study, we have explored the protective mechanism of ERα in hypertension, a main risk factor in cardiovascular diseases. Using genetically modified mice, we have been able to highlight the involvement of AF-2 genomic actions against angiotensin II-induced hypertension. On the other hand, ERα-dependant MISS was not involved in ERα protection. Confirming our hypothesis, we found that AF-2 stimulation with estetrol was sufficient to completely prevent hypertension, thus providing a possible therapeutic perspective. Second Study : in a second project, we have investigated the protective actions of ERα against aging-related cardiovascular and renal alterations. This work is still ongoing but we found that 16 months-old female mice presented no obvious vascular or renal dysfunctions. Those results are surprising considering past published data on the subject. Aging mice lacking ERα-/-did not exhibit any particular alterations either. However, we were able to find that estrogens and ERs were involved in the mitochondria biogenesis in a surprising manner. These results will be further investigated in the future. Conclusion : to conclude, this work has allowed a better understanding of the estrogens receptors actions in the cardiovascular and renal systems
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Nguyen, Phuc Minh Chau. "Fusion Mitochondriale et Effets Vasculaires : rôle de OPA 1 dans l'hypertension artérielle et le vieillissement." Thesis, Angers, 2015. http://www.theses.fr/2015ANGE0073.
Full textAbstract:
La morphologie mitochondriale résulte d’un équilibre dynamique entre les processus de fusion et de fission, impactant la physiologie cellulaire. Plusieurs données montrent une relation entre la fonction mitochondriale, des maladies cardiovasculaires et le vieillissement. OPA1 (optic atrophy 1) est une protéine qui contrôle la fusion de la membrane interne de la mitochondrie, et dont la mutation induit la maladie ADOA (autosomal dominant optic atrophy). Les travaux menés récemment indiquent que la mutation OPA1 est impliquée dans le dysfonctionnement cardiaque mais son impact sur la fonction vasculaire est encore inconnu. Notre étude a pour ambition d’examiner le rôle d’OPA1 sur la fonction vasculaire, notamment dans le développement de l’hypertension artérielle et le vieillissement vasculaire. Avec un modèle de souris hétérozygotes Opa1+/-, nous montrons dans cette étude que la protéine OPA1 joue un rôle protecteur dans le système vasculaire. En effet, les souris déficientes en OPA1 développent une hypertension-L-NAME dépendante plus grave qui est associée avec une dysfonction endothéliale plus importante et une altération de remodelage vasculaire. D’autre part, présentant une fonction vasculaire normale à 6 mois, les souris Opa1+/- commencent à développer un dysfonctionnement vasculaire à 12 mois qui pourrait induire le développement de pathologies vasculaires. En conclusion, ces résultats suggèrent pour la première fois que la dynamique mitochondriale peut jouer un rôle important sur la fonction et l’adaptation des vaisseaux dans les conditions pathologiques et dans le vieillissement vasculaire. Des études complémentaires seront nécessaires afin de clarifier le rôle de la protéine OPA1 dans l’hypertension. Ces données peuvent contribuer à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir les complications de l’hypertension et les maladies vasculaires liées à l’âgeDefects in mitochondrial dynamics have been associated with various disorders, including cardiovascular diseases. OPA1 is essential for mitochondrial inner membrane fusion. Mutation in Opa1 is associated with the autosomal dominant optic atrophy (ADOA). Since then, OPA1 has been reported to be associated with cell apoptosis, cell proliferation, mitochondrial ATP synthesis, calcium homeostasis and ROS production. These data suggest that OPA1 has a potential role in vascular cells and subsequently affects vascular function. On the other hand,OPA1 is also associated with age-related changes of mitochondria and simultaneously contribute to the development of many dysfunctions in different organs. In this study, we investigated impacts of OPA1 mutation on vascular function in physiological and pathological condition like hypertension and vascular aging. By using an Opa1+/- heterozygote mouse model, we show that the OPA1 protein plays a protective role in the vascular system. Indeed, Opa1+/- mice developed a hypertension more severe than WT mice which was associated with more important endothelial dysfunction and altered vascular remodeling. In addition, although initial vascular function was normal, at 12 months, Opa1+/- mice displayed vascular dysfunction which might predict onset of vascular diseases at a later time. These results suggest for the first time that mitochondrial dynamics might play an important role in vascular function and adaptation in pathological conditions and in vascular aging. More studies are needed to clarify the role of the protein OPA1 in hypertension. These data may help to identify novel therapeutic targets to prevent complications of hypertension and vascular age-related diseases
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Van, Zoggel Johanna. "Dermaseptine B2 : un peptide antimicrobien issue des sécrétions de peau de Phyllomedusa bicolore avec des activités antitumorales et angiostatiques." Thesis, Paris Est, 2010. http://www.theses.fr/2010PEST0051.
Full textAbstract:
Les secrétions de peau des grenouilles néo tropicales et sud américaines contiennent un large éventail de molécules biologiquement actives et notamment les peptides ayant des propriétés antimicrobiennes. Disposant de sécrétions de peau de la grenouille sud américaine du genre Phyllomedusa bicolor, nous avons recherché la présence molécules ayant des activités antitumoraleet angiostatique. Deux peptides cationiques antimicrobiens membres de la famille des dermaseptine (Drs) ont été identifies comme possédant ces activités: les dermaseptines B2 et B3 (Drs B2 et Drs B3). Ces deux peptides sont ainsi capables d’inhiber la prolifération et la formation de colonies de différentes lignées de cellules tumorales, la prolifération des cellules endothéliales ainsi que la formation de pseudo-capillaires in vitro. D’autre part, la Drs B2 est également capable d’inhiber la croissance des cellules tumorales dans un modèle in vivo dexénogreffe. L’exploration du mécanisme d’action de la Drs B2 sur les cellules tumorales PC3 nous a permis de mettre en évidence un rapide re-largage de la LDH cytosolique, une absence d’activation des caspases-3, -9 et -8 ainsi que l’absence de modification du potentiel de membrane mitochondriale. L’ensemble de ces données semble indiquer que la Drs B2 n’induit pas la mort de cellules tumorales par un mécanisme d’apoptose mais plus probablement par une fixation à la surface de cellules entraînant une lyse rapide de la membrane plasmique des cellules conduisant à une mort par nécrose. En conclusion, la Drs B2 est une molécule qui cible préférentiellement les cellules tumorales pour des concentrations efficaces de l’ordre du micro molaire, ce qui en fait un outil pharmacologique potentiellement intéressant pour le traitement du cancerThe skin secretions of neotropical and South American frogs contains large amounts of a widerange of biological active molecules. Commonly studied are peptides with antimicrobialactivities. In this study we have postulated that the skin secretions from the South Americanfrog Phyllomedusa bicolor contain molecules with antitumor and angiostatic activities. Twowell known cationic alpha helical antimicrobial peptides of the dermaseptin (Drs) family wereidentified to have these activities: Drs B2 and Drs B3. Both peptides inhibited proliferationand colony formation of various tumor cell lines, and the proliferation and capillary formationof endothelial cell in vitro. Furthermore, Drs B2 inhibited tumor growth in a PC3 xenograftmodel in vivo.Research on the mechanism of action of Drs B2 on tumor cells PC3 demonstrated a rapidincreasing amount of cytosolic LDH, no activation of caspase-3, -9 or -8, and no changes inmitochondrial membrane potential. These data together indicate that Drs B2 does not act byapoptosis but possibly could fix to the tumor cell surface, disrupt the cellular plasmamembrane leading to its death by necrosis.In conclusion, Drs B2 could be an new interesting and promising pharmacological leadermolecule for the treatment of cancer. Its antitumor and angiostatic activities, especially itsselective targeting of tumoral cells with micro molar concentrations propose Drs B2 as anpotential candidate for the development of a new efficient targeting therapy against cancer
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Bourdon, Florence. "Développement de formes transdermiques à usage hospitalier, à partir de véhicules prêts à l’emploi, pour le traitement des nausées et vomissements chimio-induits." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S052/document.
Full textAbstract:
Malgré le nombre important de spécialités pharmaceutiques mises sur le marché, certains patients hospitalisés ne peuvent bénéficier d’un traitement pour lequel aucun dosage et/ou forme pharmaceutique n’est disponible. Dans ce cas, la pharmacotechnie hospitalière peut être autorisée à formuler et contrôler des préparations.L’objectif de ces travaux a été de développer une forme transdermique semi-solide, à partir de véhicules prêts à l’emploi et contenant trois antiémétiques, pour traiter les nausées et vomissements chimio-induits. Pour ce faire, l’ondansétron, la dexaméthasone et l’aprépitant ont été formulés dans cinq véhicules commerciaux de composition liposomale (PLO®, Lipovan®, Pentravan® et Pentravan Plus®) ou phytosomale (Phytobase®). Après avoir protocolisé la formulation, un contrôle qualité a été réalisé sur chaque préparation finie. Il a essentiellement porté sur l’évaluation de la teneur en principes actifs dans les formulations et sur leur homogénéité. Dans ce but une méthode séparative utilisant la CLHP-UV et une méthode basée sur la PLS-UV ont été développées et validées selon les recommandations de la Société Française des Sciences Techniques et Pharmaceutiques pour doser simultanément les trois antiémétiques.Deux études in vitro ont ensuite été mises en œuvre sur des cellules de Franz. La première, menée à l’aide de membranes d’acétate de cellulose, a montré que le PLO® et le Pentravan Plus® sont les véhicules les plus performants pour libérer les trois principes actifs (PA) formulés séparément. La seconde visait à évaluer la perméation des mêmes PA à travers des épidermes de peau d’oreilles de cochon. Elle a mis en évidence les performances du Pentravan Plus® comme véhicule pour l’administration simultanée de l’ondansétron et de la dexaméthasone par voie transdermique. La perméation de l’aprépitant étant trop faible pour envisager son administration par voie transdermique, il n’a pas été intégré à la formulation finale. Différents promoteurs d’absorption ont été évalués afin d’améliorer le passage transcutanée : le tween 20 s’est révélé tout aussi performant que l’éthanol classiquement utilisé pour l’incorporation des PA dans ces véhiculesDespite the high number of formulations available for a drug on the pharmaceutical market, it can arise that a patient needs a treatment for which none pharmaceutical form or dosage is available. In this case, pharmacy department of the hospital may have to prepare this form, in accordance with health agency.The goal of this work was to develop a semi-solid transdermic formulation from ready for use vehicle and containing three antiemetic drugs for the treatment of chemotherapy induced nausea and vomiting. Hence, ondansetron, dexamethasone and aprepitant have been formulated in five commercial vehicles of liposomal (PLO®, Lipovan®, Pentravan® and Pentravan Plus®) or phytosomal (Phytobase®) composition. After development of a formulation protocol, quality control was carried out on every finished preparation It focused on the evaluation of the content of active ingredients in formulations and their homogeneity. For this purpose a separation method using HPLC-UV and a method based on PLS-UV have been developed and validated according to the recommendations of the French Society of Pharmaceutical Science and Technology to assay the three antiemetics simultaneously.Two in vitro studies were then implemented on a Franz cell. The first, using cellulose acetate membranes, has shown that the PLO® and the Pentravan Plus® are the most efficient vehicles for releasing the three drugs formulated separately. The second one was performed to assess the permeation of the same drug through pig ears skin epidermis. It highlighted the performances of Pentravan Plus® as a vehicle for the simultaneous transdermal administration of ondansetron and dexamethasone. Nevertheless, as permeation of aprepitant is too poor to consider its transdermal administration, it has not been included in the final formulation. Different chemical enhancers were evaluated to improve the transcutaneous passage: tween 20 appeared to be as powerful as ethanol conventionally used for the incorporation of drugs in these vehicles
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Verger, Antoine. "Quantification du métabolisme glycolytique cérébral en imagerie TEP au 18F-FDG : caractérisation de l’impact du vieillissement et de sa composante accélérée d’origine vasculaire." Thesis, Université de Lorraine, 2015. http://www.theses.fr/2015LORR0274/document.
Full textAbstract:
La tomographie par émission de positons au 18F-Fluorodésoxyglucose (TEP au 18F-FDG) est une technique d’imagerie permettant de quantifier le métabolisme glycolytique cérébral. L’objectif de nos travaux de thèse était d’essayer de caractériser au mieux les modifications cérébrales liées au vieillissement, y compris la partie possiblement liée à des dysfonctions vasculaires, grâce à une analyse quantitative tridimensionnelle voxel-à-voxel des images de TEP au 18F-FDG. Nos travaux montrent, tout d’abord, qu’il existe un intérêt pratique à utiliser un logiciel de normalisation spatial particulier (BM : Block Matching) pour l’analyse quantitative cérébrale, au moins pour la fabrication de modèles anatomiques (« template ») adaptés à chaque population étudiée. Cet intérêt a été tout d’abord montré pour localiser des foyers épileptiques temporaux, puis pour quantifier l’impact de l’âge sur le métabolisme cérébral (détermination plus précise des aires cérébrales affectées). Avec cette méthode, il est possible d’observer une diminution du métabolisme cérébral tout au long de la vie, en particulier dans certaines aires frontales. Nous avons essayé de déterminer la composante du vieillissement cérébral qui est possiblement liée à une dysfonction vasculaire et qui serait donc susceptible d’être traitée ou prévenue par des thérapeutiques vasculaires appropriées. Dans ce domaine de recherche, nous avons pu montrer que les anomalies micro-vasculaires de la substance blanche, appelées leucoaraïose, étaient associées à une diminution du métabolisme de la substance grise, en particulier au niveau frontal. Cet effet était indépendant de l’effet spécifique de l’âge et du phénomène d’atrophie corticale. Enfin, dans une population de patients âgés et à forte prévalence d’hypertension artérielle, nous avons montré que la pression artérielle était étroitement corrélée au remodelage métabolique cérébral, en particulier lorsque cette pression est mesurée au niveau central et lorsque l’on tient compte de la pression différentielle, avec alors une valeur seuil de 50 mmHg. Le vieillissement cérébral global et l’accélération qui peut être liée à des facteurs vasculaires sont des données qui peuvent être estimées en TEP au 18F-FDG, avec une méthode d’analyse quantitative voxel-à-voxel adaptée. Cette identification pourrait peut-être guider la prescription de traitements vasculaires appropriés et aussi, aider à différencier ces atteintes liées à l’âge ou d’origine vasculaire des autres maladies cérébrales18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18F-FDG PET) is a brain-imaging technique allowing brain glycolytic metabolism to be quantified. The aim of this doctoral thesis work was to try to better characterize the aging-related changes in brain metabolism, including the part with a possible vascular origin, thanks to a three-dimensional voxel-based quantitative analysis of 18F-FDG PET images. Our work shows firstly that there is a clear advantage to use a particular spatial normalization software (BM: Block Matching) for the brain quantitative analysis, at least for the providing of templates adapted to each study population. This advantage was shown, initially, for the localization of temporal epileptic foci and thereafter, for quantifying the age-related changes in brain metabolism (enhanced determination of the involved brain areas). With this method, a decrease in brain metabolism could be documented throughout the life especially within certain frontal areas. In addition, we tried to determine the component of cerebral aging, which might be of a vascular origin and thus, susceptible to be treated or prevented by vascular treatments. In this research field, we have shown that microvascular abnormalities, setting within white-matter and called leukoaraiosis, were associated with a decrease in the grey-matter metabolism, in particular within certain frontal areas. This effect was independent of the inherent effect of age and of cortical atrophy. Finally, in a population of older patients with a high prevalence of hypertension, we showed that the blood pressure level was correlated to a brain metabolic remodeling, especially when this pressure was measured at central level and when considering the pulse pressure and a threshold value of 50 mmHg. The global cerebral aging and its acceleration in relation to vascular factors may be assessed by 18F-FDG PET when using an adapted voxel-based quantitative method. This assessment could potentially be useful for the monitoring of vascular treatments and for differentiating the aging- and vascular-related metabolic changes to those corresponding to brain diseases of other origins
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Pierre, Alexandre. "VIPEBCO - Rôle du vieillissement et des peptides d’élastine sur la réponse immune adaptative au cours de la BPCO." Thesis, Reims, 2017. http://www.theses.fr/2017REIMM206/document.
Full textAbstract:
La BPCO est une affection de l’appareil respiratoire associée à une réponse inflammatoire chronique. La BPCO associe une bronchite chronique, avec obstruction des voies aériennes, et un emphysème caractérisé par la destruction du parenchyme pulmonaire. Si l’exposition au tabac est le facteur de risque principal de la BPCO, plusieurs observations cliniques sont en faveur du rôle du vieillissement dans la pathogénèse de la maladie. La dégradation des fibres élastiques du poumon en peptides solubles d’élastine (PE) est une caractéristique constante de la BPCO, et le vieillissement physiologique du poumon est associé à une augmentation de son activité élastinolytique. Nous avons montré dans un travail précédent que l’instillation de PE à des souris induit un emphysème aigu. La relation existant entre l’élastolyse et le vieillissement conforte l’hypothèse que le vieillissement pourrait représenter un risque majeur de la BPCO par le biais de production de PE. Le travail de thèse présenté dans ce manuscrit a porté sur l’étude comparative des paramètres histologiques, inflammatoires et immunitaires liés à l’emphysème induit par les PE dans des souris jeunes et des souris âgées. Les résultats obtenus montrent que l’emphysème est d’apparition plus précoce chez les souris âgées et que cette précocité s’accompagne d’une augmentation de la production de PE et de clones T CD28- mémoires spécifiques des PE et du processus d’immunosénescenceChronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a progressive and irreversible inflammatory state of the lung. COPD includes chronic bronchitis, with obstruction of small airways, and emphysema, characterized by the destruction of lung parenchyma. Although cigarette smoke exposure is the best known risk factor for COPD development, several clinical observations support the hypothesis that aging also play a key role in the pathogenesis of COPD. Degradation of lung elastin fibers, generating soluble elastin peptides (EP), is a feature of COPD development, and normal physiological aging of the lung is associated with increased elastolysis. We previously demonstrated in mice that endotracheal instillation of EP resulted in an acute emphysema establishment. The positive association between lung elastin breakdown and aging is consistent with the hypothesis that aging is a major risk factor of COPD through EP production. The work done during this thesis focused on the comparative study of histological, inflammatory and immune parameters related to PE-induced emphysema in young and elderly mice. The results we obtained show that emphysema development is earlier in the elderly mice and that this earliness is associated with an increase of EP-specific CD28- senescent memory T cell clones
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Pinçon, Anthony. "Implication du récepteur LSR (lipolysis stimulated lipoprotein receptor) dans le contrôle de l’homéostasie du cholestérol cérébral et les capacités cognitives au cours du vieillissement." Thesis, Université de Lorraine, 2014. http://www.theses.fr/2014LORR0141/document.
Full textAbstract:
La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative touchant plusieurs millions de personnes. La MA a une origine multifactorielle. Diverses études suggèrent qu'une perturbation du métabolisme du cholestérol contribue au développement de la MA. Cependant, la littérature présente beaucoup de confusion. Il est donc crucial de mieux caractériser le métabolisme et l'implication du cholestérol dans la MA. Ce travail s'est intéressé au récepteur Lipolysis Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR) qui est un récepteur hépatique aux lipoprotéines participant à la clairance des lipides en phase post prandiale. Les objectifs de cette thèse ont été de caractériser la présence du récepteur LSR dans le cerveau de souris, de déterminer son rôle dans le contrôle de l'homéostasie du cholestérol cérébral et dans la physiopathologie de la MA. Ainsi, nous avons caractérisé la présence de LSR dans des structures cérébrales importantes pour les capacités cognitives et le métabolisme énergétique. Grâce à un modèle de souris hétérozygote pour le récepteur LSR, nous avons mis en évidence que la délétion d'un allèle LSR entraine une altération du métabolisme du cholestérol cérébral au cours du vieillissement, qui est corrélée avec une augmentation de la sensibilité au stress amyloïde. Ces résultats suggèrent un rôle du récepteur LSR dans le contrôle de l'homéostasie du cholestérol cérébral et renforcent l'idée qu'une altération de cette dernière peut impacter la physiopathologie de la MA. Enfin, nous avons observé que la déficience d'un allèle LSR chez des souris placées sous un régime hyperlipidique pouvait impacter le métabolisme lipidique périphérique ainsi que l'anxiété de ces sourisAlzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease affecting millions of people. The origin of AD is multifactorial. Studies suggest that disturbance of cholesterol metabolism contributes to AD development. However, data in the literature is conflicting. It is therefore crucial to better characterize the metabolism and involvement of cholesterol in AD. This work focused on the Lipolysis Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR), a hepatic lipoprotein receptor involved in the clearance of lipoproteins during the postprandial phase. The objectives of this thesis were to characterize LSR receptor expression profile in the mouse brain, and to determine its role in both brain cholesterol homeostasis and in the pathophysiology of AD. We identified and characterized LSR expression in brain structures that are involved in cognitive abilities and the regulation of energy metabolism. Next, using a mouse model heterozygous for the LSR receptor, we were able to demonstrate that the deletion of one allele LSR causes impaired brain cholesterol metabolism in aging, which was correlated with increased susceptibility to amyloid stress. These results suggest a role of LSR receptor in brain cholesterol homeostasis and show that alterations of the brain cholesterol metabolism can impact AD pathophysiology. Finally, we observed that the deficiency of an LSR allele in mice on a high fat diets affected peripheral lipid metabolism and the anxiety in these mice
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Gouju, Julien. "Importance de la voie Cdk4-EZH2 dans l'échappement à la sénescence induite par la chimiothérapie." Thesis, Angers, 2016. http://www.theses.fr/2016ANGE0056/document.
Full textAbstract:
La sénescence induite par chimiothérapie permet l’arrêt pérenne de la division des cellules tumorales. Néanmoins, ce mécanisme de suppression tumorale peut être neutralisé par certaines cellules traitées, ce qui se traduit généralement par une rechute des patients. Récemment, nous avons décrit dans des cellules colorectales un mécanisme d’échappement à la sénescence induite par le SN-38 dépendant de la protéine de survie MCL1. Cette étude montre que les cellules sénescentes (PLS) favorisent la prolifération des cellules non-sénescentes (PLD) par l’intermédiaire de signaux mitogéniques activant la kinase Cdk4 et par conséquent la reprise de la division. Nous démontrons que Cdk4 inhibe Rb par phosphorylation de la sérine 780, permettant l’activation des fonctions transcriptionnelles des facteurs E2F sur les gènes du cycle cellulaire. La perte d’activité de Cdk4 par ARN interférence ou par le Palbociclib réduit l’émergence de clones proliférants. La méthyltransférase EZH2 est une cible de E2F exclusivement exprimée par les PLD et son expression dépend de l’activité de Cdk4. Par ailleurs, l’utilisation d’ARN interférence dirigé contre EZH2 ou des inhibiteurs chimiques DNZepA et GSK343 réduit également l’émergence de clones proliférants. Enfin, son inhibition potentialise à la fois l’arrêt de la division et la sénescence en réponse au Palbociclib dans les cellules ayant échappé au SN-38. Ainsi, ces travaux ont permis de mettre en évidence un rôle important de EZH2 en tant qu’effecteur de Cdk4 dans le mécanisme d’échappement au SN-38, une voie susceptible d’apporter des nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement du cancerChemotherapy-induced senescence enables to trigger a durable division arrest of tumor cells. However, this tumor suppressor mechanism is neutralized in some treated cells leading mostly to cancer relapse in patients. Recently, we have described a MCL1-dependent mechanism of escape in SN-38-induced senescence from colorectal cell lines. In this study, we showed that senescent cells (PLS cells) promoted the non senescent cells (PLD cells) proliferation through mitogenic signals stimulating Cdk4 kinase activity and subsequently the cell cycle. We demonstrated that Cdk4 phosphorylated Rb on the serine 780 to inhibit its activity, allowing E2F- family transcriptional functions activation on cell cycle targets. Loss of Cdk4 expression or activity induced by RNA interference or Palbociclib reduced the emergence of proliferating clones. TheEZH2-methyltransferase, a E2F transcriptional target, is only expressed by PLD cells and this expression depends on Cdk4 activity. Moreover, loss of EZH2 expression or activity, by RNA interference or by DZNepA and GSK343 inhibitors, reduced the emergence of proliferating cells. Finally, EZH2 inhibition promotes both cell division arrest and senescence in response to Palbociclibin the SN-38-escaped cells. To conclude, this study enabled to highlight a major role of EZH2 as effector of Cdk4 in the escape mechanism induced by SN-38 a signaling pathway offering newtargeted cancer therapies
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Moreau, Marie. "Les cellules sénecentes comme niche de survie : rôle de la voie TSP1-CD47." Thesis, Angers, 2017. http://www.theses.fr/2017ANGE0078.
Full textAbstract:
Activée par la chimiothérapie, la sénescence est un mécanisme suppresseur de tumeur qui bloque la progression tumorale. Cependant, des cellules cancéreuses sont capables d’échapper à cette pression ce qui provoque une rechute clinique. Nous avons récemment décrit que les cellules émergentes acquièrent la capacité de résister à l’anoïkis et dépendent de Mcl-1. Cette voie de survie est activée par la kinase Akt qui inhibe la protéine Noxa et l’apoptose. L’une des caractéristiques de la sénescence est l’apparition d’un phénotype sécrétoire appelé SASP qui peut induire des effets délétères aux cellules voisines. Dans cette étude nous avons observé que le sécrétome des cellules persistantes induit la résistance à l’anoïkis, la migration et l’invasion des cellules parentales. Des études de protéomique réalisées au laboratoire ont montré que laTSP-1 est surexprimée dans les stades avancés de tumeurs de patients du sein et du colon. Lors de la persistance, la TSP-1 et son récepteur CD47 sont exprimés plus fortement par les cellules sénescentes. Le blocage de la TSP-1 ou de sa liaison à CD47 augmente l’émergence et induit la formation de sphéroïdes traduisant une augmentation de la proportion de cellules souches. Les facteurs d’auto-renouvellement Nanog etKlf4 sont induits précocement en réponse au traitement. Suite à l’inactivation de CD47 ou à une stimulation avec laTSP-1, l’expression de Nanog est bloquée. L’inhibition de Nanog ou de Klf4 diminue l’émergence. Ainsi, dans les cellules sénescentes, CD47 activerait le mécanisme d’auto-renouvellement et favoriserait l’émergence. En seliant, la TSP-1 bloquerait ces mécanismes et agirait comme un suppresseur de tumeurActivated by chemotherapy, senescence is a suppressive mechanism that prevents tumor progression. However some cancer cells can emerge and induce clinical relapse. We have recently described that emergent cells resist toanoikis and depend on Mcl-1. This survival pathway is activated by Akt kinase that inhibits Noxa and apoptosis. One of the caracteristics of senescence is the appearance of the secretory phenotype called SASP that can induce deleterious effects to neighboring cells. In this study, we observed that the secretome of persistant cells induces anoïkis resistance, migration and invasion of parental cells. Proteomics analysis performed at laboratory showed that TSP-1 is over expressed in advanced stages of colon and breast tumors. During persistance, TSP-1 and its receptor CD47 are more expressed by senescent cells. Blockade of TSP-1 or its binding on CD47 increases persistence and induces spheroïds generation showing an increase in the proportion of stem cells. Self-renewal factors Nanog and Klf4 are early expressed following treatment. Following CD47 inactivation or stimulation withTSP-1, the expression of Nanog is blocked. The inhibition of Nanog or Klf4 reduces emergence. So, in senescent cells, CD47 could activate self-renewal and could promote emergence. By linking to its receptor, TSP-1 could block these processes et coud act as a tumor suppressor
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Fonte, Coralie. "Effets de différents modèles de stress sur le développement lymphocytaire." Thesis, Université de Lorraine, 2018. http://www.theses.fr/2018LORR0185/document.
Full textAbstract:
Les vols spatiaux sont source de nombreux stress conduisant à un affaiblissement du système immunitaire. L’efficacité de ce système repose notamment sur la diversité des répertoires de récepteurs aux antigènes présents à la surface des lymphocytes B (BCR) et T (TCR) permettant de reconnaitre un grand nombre d’antigènes différents. Au cours de cette thèse, j’ai étudié la diversité des récepteurs à l’antigène dans trois modèles animaux différents : l’amphibien Pleurodeles waltl, le modèle murin de suspension anti‐orthostatique (micropesanteur simulée) et le modèle murin CUMS (pour « Chronic Unpredictable Mild Socio‐environmental stressors ») qui fait appel à des stress sociaux et environnementaux chroniques similaires à ceux rencontrés lors des vols spatiaux. L’étude des répertoires de chaînes lourdes d’anticorps IgM et IgY de P. waltl a montré que ceux‐ci présentent une diversité importante, faisant de cet animal un bon modèle pour étudier les effets d’un vol spatial sur le système immunitaire humoral. Nous avons aussi montré que l’exposition à la suspension anti‐orthostatique durant 21 jours diminue la lymphopoïèse B mais n’affecte que modérément la diversité du répertoire de chaînes lourdes d’IgM. Ces résultats ont été comparés à ceux obtenus avec des souris âgées afin de savoir si la suspension anti‐orthostatique induit un vieillissement accéléré du système immunitaire. Même si nous avons noté des similitudes intéressantes entre ces deux groupes de souris, nous avons constaté que l’effet du vieillissement sur le répertoire d’IgM est plus important que celui de la suspension anti‐orthostatique, suggérant que le temps d’exposition au modèle anti‐orthostatique devrait être augmenté pour accentuer ses effets sur le répertoire d’anticorps. Quant au modèle CUMS, nous avons montré que son application durant la gestation n’impacte pas la lymphopoïèse T chez les souriceaux nouveau‐nés mais affecte 25% de leur répertoire de chaînes lourdes β du TCR. Ces résultats suggèrent que des stress socio‐environnementaux chroniques, même de faibles intensités, pourraient modifier les capacités de reconnaissance antigénique de l’hôteSpaceflight is a source of various stresses leading to the weakening of the immune system. The efficiency of this system relies, notably, on the diversity of antigen receptor repertoires present on B (BCR) and T (TCR) cells, allowing the recognition of a vast array of antigens. During this thesis, I studied the diversity of antigen receptors in three different animal models: the amphibian Pleurodeles waltl, the murine anti‐orthostatic suspension model (simulated microgravity) and the CUMS (for "Chronic Unpredictable Mild Socio‐environmental stressors") murine model involving exposure to chronic social and environmental stressors similar to those encountered during spaceflights. Analyses of P. waltl IgM and IgY heavy chain repertoires have shown that they are highly diverse, making this species a nice animal model for studying the effects of spaceflight on the humoral immune system. We have also shown that 21 days of anti‐orthostatic suspension decrease murine B lymphopoiesis and moderately affect IgM heavy chain repertoire diversity. These results were compared with those obtained with old mice to determine if anti‐orthostatic suspension induces an accelerated aging of the immune system. Although we noted interesting similarities between these two groups of mice, we found that the effect of aging on IgM repertoire is stronger than that of the anti‐orthostatic suspension, suggesting that anti‐orthostatic duration should be extended to increase the effects of this model on antibody repertoire. Finally, regarding the CUMS model, we have shown that, when applied during gestation it does not affect T lymphopoiesis in newborn mice but affects 25% of their TCRβ heavy chain repertoire. These results suggest that low‐intensity chronic socio‐environmental stressors may alter antigen recognition capabilities of the host
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Bouaziz, Walid. "Évaluation des effets physiologiques d'un nouveau programme de reconditionnement physique en endurance sur ergocycle chez des sujets de plus de 70 ans avec recherche d'une action spécifique sur le vieillissement cardio-vasculaire et cognitif." Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ112/document.
Full textAbstract:
Contexte : Les sujets âgés représentent un groupe d’âge dont la proportion ne cesse d’augmenter. Ainsi, la lutte contre la sédentarité et la pratique d’une activité physique régulière demeure l’une des principales mesures qui devrait être privilégiée chez les seniors. L’objectif principal de ce travail était de déterminer les effets d’un nouveau protocole de réentraînement en endurance sur ergocycle alternatif « le Programme d’Entraînement Personnalisé sur Cycle à charge constante avec Récupération intermittente » (PEP’C-R) sur les paramètres d’endurance et cardio-respiratoires maximaux chez des seniors de plus de 70 ans. Les objectifs secondaires étaient de déterminer les effets du PEP’C-R sur la fonction vasculaire et les performances cognitives. Résultats : le PEP’C-R permet une amélioration significative des paramètres d’endurance et cardio-respiratoires maximaux et permet aussi d’améliorer la fonction vasculaire et les performances cognitives. Conclusion : Les résultats apportés par ce travail permettront de diffuser le PEP’C-R chez les seniors en bonne santé et ceci dans le cadre de la prescription de programmes de réentraînement à l’effortBackground: Older adults constitute one of the most rapidly growing population groups. Consequently, avoiding an inactive lifestyle and encouraging regular physical activity remains one of the main measures that should be promoted for older adults. The main objective of our study was to determine the effects of a new lightweight protocol including recovery bouts called: “The Intermittent Aerobic Training Program with Recovery bouts” (IATP-R - PEP’C-R in French) for seniors over 70 on maximal cardiorespiratory and endurance parameters. The secondary objectives were to determine the effects of IATP-R on vascular function and cognitive performances. Results: Our results showed that this new “IATP-R” training protocol permits to achieve a significant improvement in both endurance parameters and maximal cardio-respiratory parameters. In addition, the IATP-R permits to improve the vascular function and cognitive performances. Conclusion: The results of this study could be useful to implement this new IATP-R protocol for healthy older adults over 70. This would also be within the framework of prescribing training programs
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Vetillard, Alexandra. "Rôle de la kinase Akt dans la chimiorésistance : Régulation de l’équilibre Apoptose-Sénescence." Thesis, Angers, 2015. http://www.theses.fr/2015ANGE0078.
Full textAbstract:
Activée par la chimiothérapie, la sénescence est un mécanisme suppresseur de tumeur qui empêche la progression tumorale. Cependant, certaines cellules cancéreuses sont capables d’émerger et de provoquer une rechute clinique. Les mécanismes mis en place par les cellules pour échapper à la sénescence ne sont pas encore clairement connus. Nous avons récemment décrit que les cellules qui échappent à la sénescence résistent à l’anoïkis et sont dépendantes de Mcl-1. Dans cette étude, nous caractérisons plus en détail cette émergence en réponse à l'irinotécan, un traitement de première ligne utilisé dans le cancer colorectal. Nos résultats indiquent que la kinase Aktest activée comme une voie de survie lors de l'étape précoce de la sénescence et qu’elle est également réactivée lors de l’émergence. L'inhibition de la kinase avec le GSK690693 empêche l’émergence et améliore l’efficacité du traitement, à la fois in vitro et in vivo. Cette amélioration a été corrélée à l'inhibition de la sénescence et l’activation concomitante de l'apoptose via l’inactivation de Mcl-1 par Noxa. De plus, en utilisant des cellules p21Waf1 déficientes, nous avons confirmé que la voie p53-p21, principal régulateur de la sénescence, favorise l’émergence. A l’inverse, son inhibition améliore l'efficacité du traitement par induction de l'apoptose. Ces résultats mettent en évidence que l'inhibition d’Akt améliore l’efficacité de l’irinotécan et empêche l'émergence de cellules persistantes en diminuant la sénescence au profit de la réponse apoptotique. Par conséquent, nous proposons que l’utilisation d’inhibiteurs d’Akt en thérapies séquentielles devrait être considérée dans le futur pour améliorer le traitement des cancers colorectaux réfractaires à l’irinotécanActivated by chemotherapy, senescence is a tumor suppressive mechanism that prevents tumor progression. However, some cancer cells can emerge to induce clinical relapse. The mechanisms set up by cells to escape senescence are not yet clearly known. We have recently described that cells that escape senescence are more transformed than non treated parental cells ; they resist anoikis and depend on Mcl-1. In this study, we further characterize this emergence in response to irinotecan, a first line treatment used in colorectal cancer. Our results indicate that the Akt kinase was activated as a feedback pathway during the early step of senescence and also during emergence. Inhibition of the kinase with GSK690693 prevented cell emergence and improved treatment efficacy, both in vitro and in vivo. This improvement was correlated with senescence inhibition, p21waf1 down regulation and a concomitant activation of apoptosis due to Noxa upregulation and Mcl-1 inactivation. Indeed, Noxa inactivation prevented apoptosis and increased the number of emergent cells. Moreover, using p21waf1-deficient cells, we further confirmed that an intact p53-p21-senescence pathway favored cell emergence and that its down regulation improved treatment efficacy through apoptosis induction. These results highlight that Akt inhibition improves irinotecan treatment and prevent cell emergence by switching the senescence response to apoptosis. Therefore, we propose that use of Akt inhibitors in sequential therapies should be considered in future to improve the treatment of irinotecan-refractory colorectal cancers
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El, ali Zeina. "Rôle du facteur de transcription Nrf2 dans le contrôle de l'allergie cutanée en réponse aux molécules allergisantes." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA114847/document.
Full textAbstract:
Les réactions allergiques telles que les réactions d’hypersensibilité de contact (HSC) sont un problème de santé publique. Il s’agit d’une réaction inflammatoire aiguë qui survient suite à des expositions répétées d’une molécule allergisante avec la peau et dans laquelle les cellules dendritiques (DC) jouent un rôle essentiel. Les composés chimiques tels que le dinitrochlorobenzène (DNCB) ou le cinnamaldéhyde (CinA), responsables d'HSC, sont capables d’induire un stress chimique et de produire des espèces réactives de l’oxygène (ERO). Parmi les voies de détoxication en réponse aux xénobiotiques, la voie Nrf2/Keap1 est une voie centrale connue pour la détection de composés électrophiles. A l’état basal et en absence de stress, Nrf2 est couplé à son répresseur cytosolique Keap1 qui assure sa dégradation via le protéasome. En présence d’un stress chimique, Nrf2 transloque dans le noyau et induit l’expression des gènes antioxydants [hème-oxygénase 1 (ho-1), NADPH quinone oxydoréductase (nqo1), glutathione-s-transférase (gst)]. En absence de Nrf2, nous avons montré que le DNCB et le CinA induisent la mort cellulaire des DC via l'activation des caspases impliquées dans la voie mitochondriale ou intrinsèque de l'apoptose. Cette mort cellulaire induite par le DNCB est ERO dépendante tandis que celle induite par le CinA est moins sensible à la production des ERO. En présence de Nrf2, la survie des DC est régulée par l'expression de bcl-2, un gène antiapoptotique, et des gènes antioxydants. Nrf2 semblerait activer ou réprimer la transcription des gènes et ce en fonction de la molécule testée, du temps de traitement. Par ailleurs, nous avons également montré que Nrf2 joue un rôle clef dans les phases de sensibilisation et d'élicitation de la réaction d'HSC mais également au cours de l'irritation. Des transferts adoptifs de DC ont permis de montrer le rôle clef de Nrf2 dans la DC au cours de l'HSC. Enfin, notre étude montre que Nrf2 régule les Treg au niveau du tissu cutané et participe à la tolérance cutanéeAllergic reactions such as contact hypersensitivity (CHS) are a problem of public health occurring after repeated exposures to contact sensitizers. CHS is a common skin disease involving dendritic cells (DC) playing a key role in this pathology. Contact sensitizers, like dinitrochlorobenzene (DNCB) or cinnamaldehyde (CinA) are known to induce reactive oxygen species (ROS) production. The Nrf2/Keap1 pathway is central for detoxification. In the absence of a chemical stress, Keap1 associates with Nrf2 and leading to its degradation. In the presence of an electrophilic compound like contact sensitizers, Keap1’s conformation is modified leading to Nrf2 translocation to the nucleus and transcription of its target genes [heme-oxygénase 1 (ho-1), NADPH quinone oxydoreductase (nqo1), glutathione-s-transferase (gst)]. We showed, for the first time, that Nrf2 controls the loss of mitochondrial membrane potential and caspase-3/7 activity in DC activated by contact sensitizers. In the absence of Nrf2, DNCB and CinA induced DC apoptosis via caspase activation involved in intrinsic pathway of apoptosis also called ‘mitochondrial pathway’. This apoptosis was mainly mediated by the production of ROS in response to DNCB. However, ROS faintly control CinA-induced cell death. We also showed that Nrf2 controls the transcription of the anti-apoptotic gene bcl-2 in response to DNCB or CinA and also the transcription of immune related and antioxidant genes that could be implicated in DC apoptosis.Otherwise, we also showed that Nrf2 plays a key role in sensitization and elicitation phases of CHS and even in the irritation phase. Adoptive transfer experiments showed that Nrf2 plays a crucial role in DC during CHS.Finally, we showed that Nrf2 regulates skin Treg and participates to skin tolerance
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Malak, Abbas. "Role of vascular microparticles in endothelial senescence : study of their pro-coagulant properties and pharmacological modulation in a porcine model of replicative senescence." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ130.
Full textAbstract:
Ce travail est consacré au rôle pléotropique des microparticules endothéliales dans la réponse et l'homéostasie vasculaire. Un modèle de sénescence réplicative a été caractérisé en utilisant des cellules endothéliales de coronaires de porc en culture primaire. Ce modèle a mis en évidence des changements drastiques du phénotype endothélial avec la production de ROS, la dépolarisation de la membrane mitochondriale et la surexpression de régulateurs clés du cycle cellulaire incluant p53, p21 et p16. La sénescence a transformé le phénotype endothélial vers un statut procoagulant indiqué par la libération de microparticules (MP). L'induction d'activité Facteur Tissulaire (FT) et une réduction drastique de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due à la sécrétion réduite de NO endothélial. Simultanément, une augmentation importante des protéines du système de l'angiotensine à la surface des cellules sénescentes et des MPs qu'elles émettent a été mesurée. D'autres résultats obtenus avec les MPs circulantes de patients transplantés ou atteints de syndrome coronarien suggèrent l'existence dune boucle d'amplification des effets délétères des MPs au travers de la signalisation Redox et l'altération des fonctions vasculaires résultant d'une sénescence exacerbée. En plus de ses qualités reconnues d'immunosuppresseur, la cyclosporine A (CsA) est un inhibiteur puissant de l'ouverture des pores mitochondriaux (mPTP). Certaines études ont présenté le traitement bref et contrôlé par CsA comme un moyen de limiter les dommages vasculaires de l'ischémie reperfusion.Nos données suggèrent une possible modulation de la sénescence endothéliale induite par les MPs grâce au préconditionnement avec des concentrations faibles de CsA. nos résultats suggèrent aussi que de faibles doses de Cs A peuvent avoir un effet bénéfique dans les pathologies cardiovasculaires lorsque la sénescence est exacerbée et contribue les fonctions vasculaires de l’endothéliumThis scientific work has tackled the issue of the pleitropic role mediated by endothelial microparticles function and homeostasis. A replicative model of senescence using coronary endothelial cells was set showing drastic phenotype changes characterized by ROS production, mitochondrial membrane depolarization and the up-regulation of key regulators of cell cycle arrest including p53, p21 and p16.Replicative senescence shifted the coronary endothelial phenotype toward a procoagulant status as evidenced by (i) procoagulant MP shedding (ii) enhanced tissue factor (TF) expression and (iii) a marked decrease in the endothelial NO-mediated inhibition of platelet aggregation. In parallel, a drastic up regulation of the angiotensin system could be evidenced at the surface of senescent cells or derived MP. Results obtained with MPs from patients with acute coronary artery syndrome and from grafted patients,suggested a feedback loop disseminating the deleterious effect of circulating MPs redox signaling and alteration of vascular function owing to exaggerated senescence. In addition to its well-known immunosuppressive properties, cyclosporine A (Cs A) is a potent inhibitor of the opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP), and several reports have indicated that a brief and timely administration of Cs A can limit ischemia-reperfusion injuries. Our data evidenced the possible pharmacological modulation of endothelial MP-mediated senescence by cell preconditioning with low concentrations of Cs A. our data are thus suggestive of a beneficial effect of CsA in cardiovascular disorders where senescence is altering the endothelial vascular functions