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Dissertations / Theses on the topic 'VIH (Virus)'
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Gaston, Fabrice. "Développement d'inhibiteurs d'entrée du virus VIH-1." Phd thesis, Université de Provence - Aix-Marseille I, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00417674.
Full textAbstract:
La première étape du cycle viral du virus de l'immunodéficience humaine se déroule grâce à l'interaction entre les glycoprotéines d'enveloppe gp120/gp41 et les récepteurs CD4 et CCR5/CXCR4. Les différentes fonctions activées par cette étape, incluant l'attachement, la pénétration et la signalisation cellulaire représentent des cibles potentielles pour le développement d'antirétroviraux. Dans ce travail, nous avons développé des approches permettant d'agir sur chacune de ces étapes à l'aide de peptides synthétiques, d'anticorps anti-peptide et d'inhibiteurs des voies de signalisation. Dans la première approche, nous nous sommes intéressé au développement d'analogues peptidiques de la région HRII en évitant les limitations, incluant courte demi-vie et émergence d'isolats de résistance, rencontrées lors de l'utilisation du peptide T-20 (Fuzeon). Nous avons synthétisé un peptide de 34 acides aminés modélisant la région HRII en incluant des acides aminés non naturels de série D uniquement au niveau de certains sites sensibles à la protéolyse ou dans la totalité de la séquence.Les résultats obtenus montrent que les modifications ponctuelles permettent de : i) maintenir la structure en hélice a du peptide, ii) maintenir sa capacité à interagir avec la région HRI, iii) d'augmenter sa demie-vie et iv) de conserver son activité antivirale. Dans la deuxième approche, nous avons testé la capacité des peptides analogues de la région HRII de VIH-1 et de la boucle V3 de SIV à induire la production d'anticorps neutralisants. Cette étude nous a permis d'aboutir à deux conclusions principales : i) les anticorps anti-HRII peuvent interférer avec l'activité antivirale du peptide administré lors du traitement antiviral, ii) contrairement aux anticorps anti-V3 du VIH-1, les anticorps anti-V3 de SIV sont incapables de neutraliser le virus SIV suggérant des fonctions différentes pour cette région chez HIV-1 et SIV. Dans la troisième partie, nous avons montré que l'attachement du virus VIH sur son récepteur s'accompagne de l'activation de la voie PKC dont l'isoforme PKC-d. L'inhibition de cet isoforme bloque totalement la réplication virale. Ce blocage semble s'opérer en interférant avec les étapes post-entrée du virus en inhibant la formation des pseudopodes et des filaments d'actine, structure nécessaire pour l'étape de la transcription inverse.
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AOUIZERAT, JACK. "Chimisme gastrique et infection liee au virus vih : etude prospective de patients infectes par le virus vih." Nice, 1991. http://www.theses.fr/1991NICE6549.
Full text
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Gaston, Fabrice. "Développement d’inhibiteurs d’entrée du virus VIH [Virus de l’Immunodéficience Humaine]-1." Aix-Marseille 1, 2008. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2008AIX11021.pdf.
Full textAbstract:
La première étape du cycle viral du virus de l’immunodéficience humaine se déroule grâce à l’interaction entre les glycoprotéines d’enveloppe gp120/gp41 et les récepteurs CD4 et CCR5/CXCR4. Les différentes fonctions activées par cette étape, incluant l’attachement, la pénétration et la signalisation cellulaire représentent des cibles potentielles pour le développement d’antirétroviraux. Dans ce travail, nous avons développé des approches permettant d’agir sur chacune de ces étapes à l’aide de peptides synthétiques, d’anticorps anti-peptide et d’inhibiteurs des voies de signalisation. Dans la première approche, nous nous sommes intéressé au développement d’analogues peptidiques de la région HRII en évitant les limitations, incluant courte demi-vie et émergence d’isolats de résistance, rencontrées lors de l’utilisation du peptide T-20 (Fuzeon). Nous avons synthétisé un peptide de 34 acides aminés modélisant la région HRII en incluant des acides aminés non naturels de série D uniquement au niveau de certains sites sensibles à la protéolyse ou dans la totalité de la séquence. Les résultats obtenus montrent que les modifications ponctuelles permettent de : i) maintenir la structure en hélice a du peptide, ii) maintenir sa capacité à interagir avec la région HRI, iii) d’augmenter sa demie-vie et iv) de conserver son activité antivirale. Dans la deuxième approche, nous avons testé la capacité des peptides analogues de la région HRII de VIH-1 et de la boucle V3 de SIV à induire la production d’anticorps neutralisants. Cette étude nous a permis d’aboutir à deux conclusions principales : i) les anticorps anti-HRII peuvent interférer avec l’activité antivirale du peptide administré lors du traitement antiviral, ii) contrairement aux anticorps anti-V3 du VIH-1, les anticorps anti-V3 de SIV sont incapables de neutraliser le virus SIV suggérant des fonctions différentes pour cette région chez HIV-1 et SIV. Dans la troisième partie, nous avons montré que l’attachement du virus VIH sur son récepteur s’accompagne de l’activation de la voie PKC dont l’isoforme PKC-d. L’inhibition de cet isoforme bloque totalement la réplication virale. Ce blocage semble s’opérer en interférant avec les étapes post-entrée du virus en inhibant la formation des pseudopodes et des filaments d’actine, structure nécessaire pour l’étape de la transcription inverse.
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Alfonso-Candela, Géma. "Etude de l'observance thérapeutique chez les patients infectés par le VIH sous traitement antiretroviral au centre Hospitalier de la Basse-Terre." Antilles-Guyane, 2010. http://www.theses.fr/2009AGUY0313.
Full textAbstract:
Introduction: Nous avons élaboré une étude observationnelle de cohortes, dans laquelle nous évaluons les différents facteurs influençant l'observance chez les patients VIH sous traitement antirétroviral, ainsi que le pourcentage de non-observance et d'échec thérapeutique des patients suivis au Centre Hospitalier de la Basse-Terre, en Guadeloupe. Méthodes: L'enquête a porté sur 138 patients sous traitement antirétroviral depuis au moins 6 mois, qui ont répondu à un questionnaire d'auto-évaluation des facteurs facilitateurs et des barrières à l'observance. Résultats: Le pourcentage de non-observance a été estimé à 29,71 % et l'échec thérapeutique retrouvé était de 45,65%. Différents facteurs démographiques, culturels et sociaux que nous évaluons expliquent cet échec. Conclusion: La compréhension des facteurs associés à l'observance afin de pouvoir l'augmenter est devenue un enjeu majeur de la recherche tout comme la promotion des interventions d'éducation thérapeutique pour faire connaître aux patients leur maladie et leur traitement, non seulement au moment de l'initiation de celui-ci mais aussi pendant toute la durée du traitement<br>Introduction: We prepared a study observational troops, in whom we evaluate the various factors that influence the observance within the framework of the patients HIV and their antiretroviral treatment. As weil as the percentage of nonobservance and therapeutic failure of the patients followed to the Hospital of Basse-Terre, Guadeloupe. Methods: the investigation related to 138 patients under antiretroviral treatment at least for 6 months, which answered a questionnaire of self-evaluation of the factors facilitators and barriers the observance. Results : The percentage of not-observance was estimated at 29,71 % and the found therapeutic failure was 45,65%. Various demographic factors, cultural and social that we evaluate explain this failure. Conclusion: To understand the factors associated with the observance in order to be able to increase it became a major stake of research like promoting the interventions of therapeutic education to make known with the patients their disease and their treatment, not only at the moment of initiation of the treatment but also throughout all treatment
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Escaich, Sonia. "Étude quantitative et qualitative de la réplication du VIH-1 au cours des différents stades de l'infection : applications au pronostic et au suivi de traitement antiviral." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO1T023.
Full text
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Appourchaux, Romain. "Caractérisation et conservation des mécanismes antiviraux des protéines IFITMs." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSEN046.
Full textAbstract:
IFITM1, 2 et 3 sont des protéines transmembranaires qui sont régulées à la hausse après stimulation interféron. Ces protéines sont capables d’inhiber un large spectre de virus. Le mécanisme d’action admis indique que la présence des IFITMs dans la membrane lipidique des cellules cibles diminue l’entrée des virus en bloquant la fusion de la membrane virale avec la membrane cellulaire.J’ai pris part en début de thèse à un travail qui a permis à notre équipe de mettre en évidence une deuxième configuration antivirale des protéines IFITMs contre le VIH-1 (Virus de l’Immunodéficience Humaine). En effet la présence des IFITMs dans les cellules productrices de virus et non seulement dans les cellules cibles permet deux choses: l’incorporation des IFITMs dans les particules virales et la baisse d’infectivité des virus produits. Suite à cette première étude, nous nous sommes posés deux problématiques: 1) comprendre le mécanisme d’inhibition du VIH-1 par les IFITMs et 2) déterminer le niveau de conservation de cette nouvelle configuration. Mon travail de thèse s’est concentré sur la première et l’utilisation d’un panel de mutants d’IFITM3 a permis: de dissocier l’activité anti VIH-1 et l’incorporation virale et d’identifier des domaines protéiques régulant l’habilité d’IFITM3 à interférer avec la production de particules virales infectieuses. J’ai également participé à travail collaboratif mis en place par notre équipe qui nous a permis de montrer que le mécanisme d’inhibition que nous avons mis en évidence pour le VIH-1 était un mécanisme conservé qui permettait de réduire l’infectivité de nombreux autres virus<br>IFITM1, -2 and -3 are transmembrane proteins, upregulated after type I interferon response and have been shown to inhibit a broad spectrum of viruses. The commonly admitted restriction in the field denotes that the presence of IFITM proteins in the lipidic membranes of target cells decreases viral entry by impeding the viral to cell membrane fusion, essential for the liberation of the core viral into the cytoplasm.I took part at the beginning of my thesis to a teamwork that allowed us to discover a new antiviral mechanisms for these proteins, at least for HIV-1. According to this mechanism, the presence of IFITMs in virus producing cells results in the production of viral particles that incorporate IFITMs and display decreased infectivity.Since then, my PhD work has consisted in: 1) understanding the molecular mechanism by which IFITMs inhibit HIV virion particles and 2) determine the conservation of this novel mechanism of inhibition against other viruses.First, I focused on IFITM3 and tested a large panel of mutants to identify the protein domain(s) required for either incorporation into virions and/or for the antiviral activity. This work allowed me to identify unknown domains in IFITM3 important for the antiviral effect of IFITM3 in virus-producing cells. Second, I have participated to a large collaboration initiated by our team to analyze the antiviral effects that IFITMs exerted on several viruses. Our results indicate that the novel mechanism of inhibition by IFITMs that we have described for HIV is conserved among different classes of viruses
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GOMMY, FLORENCE. "Lymphomes et vih." Aix-Marseille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994AIX20017.
Full text
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Palcidi, Laurent. "Etude pharmacologique des analogues nucléosidiques à activité anti-VIH et anti-VHB." Aix-Marseille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000AIX22060.
Full text
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Beniguel, Lydie. "Etude et modélisation de la production d'anticorps anti-VIH chez des personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1." Saint-Etienne, 2003. http://www.theses.fr/2003STET005T.
Full textAbstract:
L'infection par le VIH induit de nombreux dysfonctionnements du compartiment lymphocytaire B. Ainsi, les organes lymphoïdes secondaires, sites de développement des réponses immunitaires spécifiques, sont des réservoirs de virus inaccessibles aux traitements antirétroviraux. La persistance du virus induit une stimulation chronique des cellules immunitaires qui aboutie à une hyperactivation cellulaire. Nous nous sommes interessés à la caractérisation des réponses humorales chez des sujets infectés par le VIH, évoluant dans un environnement tropical. Ces patients ont des charges virales élevées, non-contrôlées par des traitements anti-rétroviraux. L'étude des phénotypes des lymphocytes B circulants à mis en évidence la présence de lymphocytes B centrogerminatifs suggérant une destruction ganglionnaire. Les sujets vivants en zone tropicale présentent également une diminution des lymphocytes B naïfs et des lymphocytes B mémoires et une augmentation des lymphocytes B différenciés. Elle serait due à la présence d'infections parasitaires chroniques stimulant la différenciation cellulaire. Cependant, malgré les dysfonctionnements ganglionnaires et les modifications cellulaires, nous avons montré, dans un système de culture de lymphocytes B issus de PBMC, que les patients sont capables de produire spontanément des AC anti-VIH in vitro contre divers Ag du VIH. Les Ac sont produits en présence de cytokines sans restimulation des Ag exogènes. Ces Ac semblent refléter l'hyperactivation in-vivo mais ils démontrent que l'établissement d'une réponse humorale spécifique contre le VIH a lieu même chez des patients présentants des dysfonctionnement centrogerminatifs. De plus, les patients ont conservé la capacité de produire des Ac anti-VIH de divers isotypes en particulier des IgG1, IgG3 et IgA. Ces données sont intéressantes car certains isotypes, comme les IgA et les IgG3, ont des capacités de neutralisation importante. Cependant, les conditions de stimulation nécessaires pour produire ces Ac restent à déterminer. Les réponses humorales anti-VIH semblent fonctionnelles et pourraient être ciblées afin d'obtenir un bénéfice immunitaire dans le cadre d'un vaccin thérapeutique.
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Tagnouokam, Ngoupo Paul Alain. "Fréquence et profil génétique des doubles infections VIH-1/M+O et formes recombinantes VIH-1/MO au Cameroun." Rouen, 2016. http://www.theses.fr/2016ROUENR11.
Full textAbstract:
Longtemps considérée comme impossible du fait de leur divergence génétique, la recombinaison entre le VIH-11M pandémique et le VIII-1/0* endémique au Cameroun, a été rapportée à quatre reprises entre 1999 et 2010. Pour être générées, ces formes nécessitent au préalable des doubles infections M+0. De part son épidémiologie moléculaire, le Cameroun est caractérisé par la co-circulation de ces deux variants, ce qui peut donc favoriser les doubles infections VIH-1/M+0 et l'émergence des recombinants VIH-11MO. Une précédente étude de notre équipe a permis de détecter de nouvelles doubles infections et six formes recombinantes putatives, associées ou non à des doubles infections ; mais ces résultats présentaient certaines limites, en particulier épidémiologiques et techniques. Notre travail avait donc pour objectif de mieux caractériser ces doubles infections VIH-1/M+0 et recombinants VIH-1/M0 présentes au Cameroun, en estimant leur fréquence et en analysant leur profil génétique. De mars 2013 à juin 2015, 275 patients dépistés VIH-1 positifs au Centre Pasteur du Cameroun ont été inclus sur la base d'un test de sérotypage, permettant la discrimination des sérotypes M, O et M+0. Des analyses moléculaires spécifiques de groupe ont été ensuite réalisées dans les gènes pol et env, pour confirmer les réactivités sérologiques et rechercher des discordances pollenv, en faveur d'une forme recombinante. Devant un résultat évoquant une double infection M+0 et/ou la présence d'un recombinant MO, une forme recombinante putative a été recherchée par amplification d'une région couvrant le gène vpr, considéré comme possible point chaud de recombinaison. Les génomes complets de ces formes putatives ont ensuite été caractérisés, et les liens génétiques avec les recombinants déjà décrits, recherchés par analyses phylogénétiques. Parmi les 275 patients, 199 (72,4%) étaient mono-réactifs M, 47 (17,1%) mono-réactifs O, et 29 (10,5%) doublement réactifs M+0. Des doubles infections ont été confirmées moléculairement chez 4 patients (1,4%) et la présence de recombinants chez 3 patients (1,1%). Le premier recombinant, « isolé », a été identifié au sein d'un couple ; le second était associé à une forme parentale VIH-1/M. La caractérisation des génomes complets a permis de mettre en évidence des points de cassure au niveau du gène vpr et la région LTR pour le premier, et au niveau du gène vpu et la région LTR pour le second. Aucun lien n'a été identifié entre ces recombinants et les autres recombinants actuellement caractérisés. Les sous-types VIE1-1/M et les sous-groupes VIH-1/0 impliqués étant cohérents avec l'épidémiologie moléculaire au Cameroun, à savoir une majorité de VIH-1/M CRF02_AG et de VIII-1/0 sous-groupe H. L'origine géographique de ces sept patients était différente, et correspondait à cinq des régions administratives du Cameroun. Nos résultats ont permis d'identifier sept nouveaux cas de doubles infections VIH-l/M+0 et. /ou de formes recombinantes vill-umo. Bien qu'elles semblent persister à bas bruit, elles sont toutefois retrouvées dans différentes régions du Cameroun démontrant leur potentiel de diffusion. Ce travail a également permis de caractériser deux nouveaux génomes complets mettant en évidence des points de cassure dans vpr, vpu et les LTR. Ces nouvelles formes ne sont pas liées à celles précédemment décrites, soulignant ainsi la circulation de nombreuses URFs et la dynamique importante d'évolution par recombinaison entre les deux groupes. Il apparaît donc nécessaire de poursuivre la surveillance de diffusion des formes recombinantes MO, pour identifier l'éventuelle émergence d'une CRF_MO, pouvant présenter de meilleures propriétés virologiques et phénotypiques<br>Frequency and genetic profile of HIV-1/M+0 dual infections and HIV-1/1V10 recombinant forms circulating in Cameroon Despite the great genetic divergence between the pandemic HIV-1/M and non pandemic HIV-1/0, four HIV-1/MO intergroup recombinants have been reported in 1999 and 2010. In Cameroon, the co-circulation of two groups (M and 0) provides an ideal environment for HIV-1/MO recombination to occur. In a previous work, we reported new dual infections and six HIV-LIMO putative recombinant forms, associated to or not to dual infections. However, this study had some epidemiological and technical limitations. In the present study, we aimed to estimate the frequency and to characterize genetic profiles of HIV-1/M+0 dual infections, as well as HIV-11M0 recombinant forms in Cameroon. From March 2013 to June 2015, 275 HIV infected patients from Centre Pasteur of Cameroon were included in the study, based on serotyping test, enabling to distinguish HIV serotypes M, 0 and M+0. HIV-1/M and HIV-1/0 specific PCR were further performed in the pol and env genes, in order to confirm serological reactivities, and to detect pollenv discordance, characteristic of putative recombinants. In the likelihood of M+0 dual infections and/or presence of MO recombinant, a breakpoint in the vpr gene, considered a hotspot of recombination was investigated. Finally, full length genomes of recombinants were characterized and genetic link with previous recombinants was investigated by phylogenetic analyses. Among the 275 patients, 199 (72. 4%) were HIV-1/M mono-reactive, 47(17. 1%) HIV-1/0 mono-reactive, and 29 (10. 5%) were M+0 dual reactive. HIV-1/M+0 dual infections were identified in 4 patients (1. 4%), and the presence of recombinants forms in 3 patients (1. 1%). The first recombinant form was detected in a husband and his wife, and was not associated to dual infection, and the second recombinant form was associated to a parental HIV-1/M virus. Full length genomes characterization identified recombinant breakpoints in the vpr gene and the LTR region for the first recombinant form, and in the vpu gene and the LTR region for the second form. No link between these recombinants and previous recombinants was found. HIV-1/M subtypes and HIV-1/0 sub-groups were concordant with the present molecular epidemiology of HIV infection in Cameroon, that is, the predominance of CRF02_AG and HIV-1/0 sub-group H. Geographical origins of patients with HIV-1/M+0 dual infections and HIV-1/M0 recombinants showed that they were from five administrative regions of Cameroon. In this study, we described seven new cases of HIV-1/M+0 dual infections and HIV-1/MO recombinants, thus confirming the co-circulation of these forms in Cameroon. Even though their frequency remains low, these forms are found in different geographical regions of Cameroon, pointing out their diffusion potential. We also characterized full length genomes of two new HIV-1/MO recombinants, and identified breakpoints in vpr and vpu genes as well as LTR regions. No link between these recombinants and previous recombinants was found, showing the circulation of multiple URFs, and the great dynamic evolution between HIV-1/M and HIV-1/0. It is therefore, necessary to improve the surveillance of HIV-11M0 recombinant forms in Cameroon, in order to detect potential emergence of a CRF_MO, and to further study their virological and phenotypic properties
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Cherrier, Thomas. "Inhibition de la transcription TAT-dépendante du VIH-1 par CTIP2 : un nouveau membre identifié du complexe PTEF-b inactif." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6174.
Full textAbstract:
Le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) infecte, en 2007, 33,2 millions d'individus à travers le monde (ONUSIDA 2007). Malgré d'importantes avancées thérapeutiques depuis sa découverte en 1983, la pathologie induite par le VIH-1, le syndrôme d'immunodéficience acquise (SIDA), demeure une maladie incurable. En effet, le virus ne peut être totalement éliminé de l'organisme. De nombreuses études ont démontré qu'il était capable d'établir des réservoirs dans certaines cellules du système immunitaire. Les virus restant latents dans les réservoirs sont insensibles aux thérapeutiques actuelles et constituent les points de résurgeances du VIH-1. Devant les échecs récurrents de la thérapie vaccinale prophylactique et thérapeutique, il apparaît de plus en plus que la purge de ces réservoirs constituerait une étape fondamentale vers la guérison des malades. Depuis plusieurs années, notre laboratoire étudie les mécanismes de mise en place de la latence du VIH- 1. Une étude a démontré que le facteur de transcription CTIP2 (COUP-TF interacting protein 2) est capable de recruter sur le promoteur viral les enzymes HDAC-1 et 2 ainsi que SUV39H1. 1 via la protéine Sp1. Ces enzymes sont alors capables de déacétyler et de méthyler les histones présents dans le génome intégré du virus, créant ainsi un environement hétérochromatinien transcriptionnellement inactif. Une précédente publication de l'équipe a également mis en évidence une interaction entre CTIP2 et la protéine virale TAT. Durant ma thèse j'ai donc étudié l'impact de CTIP2 sur l'activité de la protéine virale TAT, afin de déterminer si CTIP2, en plus d'induire la latence lors de la phase précoce, était capable également d'induire la latence virale en contrecarant l'activité de TAT lors de la phase tardive. Tout d'abord, par des essais luciférase dans des cellules microgliales, nous avons démontré que CTIP2 réprimait la transcription TAT-dépendente du promoteur du VIH-1. La quantification des ARNm par Q-PCR indique que les phases d'initiation et d'élongation sont réprimées. Afin de déterminer comment CTIP2 exerce son action répressive sur TAT, nous avons cherché à évaluer son impact sur un partenaire essentiel de la proteine viral : le complexe PTEF-b. En effet, l'activité de TAT dépend des deux proteines formant le complexe PTEF-b : CyclinT1 et CDK9. Il est hautement régulé et existe sous deux formes : un complexe actif où CyclinT1et CDK9 sont libre ou liés à la protéine BrD4, et un complexe inactif où CyclinT1 et CDK9 sont liés à la protéine HEXIM1 et au petit ARN nucléaire 7SK. Nous avons démontré, par des essais transcriptionnel, que CTIP2 était capable de réprimer l'activité du complexe PTEF-b dans une lignée de cellules microgliales, ainsi que de potentialiser l'effet du flavopyridol, un inhibiteur de la CDK9. Les expériences d'immunoprécipitations ont démontré que CTIP2 est un membre du complexe PTEF-b inactif. En effet, elle est capable de se lier aux protéines CyclinT1, CDK9, HEXIM1 et à l'ARN 7SK mais pas à la protéine BrD4. La liaison entre CTIP2 et le couple CDK9-CyclinT1 est indirect et dépendente de l'ARN 7SK comme nous l'indique nos expériences de co-immunoprécipitation aprés digestion à la RNAse. De plus des essais kinase in vitro montrent que l'activité du complexe PTEF-b est fortement diminuée dans des cellules surexprimant CTIP2. Afin d'apréhender l'évolution dynamique des différents complexes, nous avons procédé à des expériences de détection de protéines par Western Blot et la quantification d'ARN dans des immunoprécipitations. Ces tests nous ont permis d'arriver à la conclusion que TAT est capable de recruter CTIP2 dans le complexe PTEF-b inactif afin de créer un complexe TAT-CTIP2-TAR. Nous avons également constaté que l'action repressive de l'activité de TAT par CTIP2 n'est dû ni à un blocage du recrutement de PTEF-b par TAT, ni à une diminution de l'activité de complexe PTEF-b lié à TAT. En revanche, lorsque TAT recrute CTIP2, celui-ci induit le recrutement via CTIP2 des enzymes HDAC-2 et SUV39H1. 1 capables d'établir un environement hétérochromatinien. En conclusion nous suggérons que la protéine CTIP2 était présente physiologiquement dans deux complexes différents : · le complexe PTEF-b inactif dont il est un nouveau membre identifié · un complexe responsable du remodellage de la chromatine où CTIP2 est en association des HDAC de classe I ainsi que SUV39H1. 1. Lorsque la cellule est infectée par le VIH-1, la protéine TAT est capable de recruter une partie des protéines CTIP2 présentes dans les complexes PTEF-b inactifs. CTIP2, alors débarassé d'HEXIM1 et du 7SK, pourrait alors lier les enzymes du complexe de remodellage de la chromatine. TAT induirait donc le recrutement de ces enzymes via CTIP2 au niveau de promoteur, conduisant ainsi peut-être à la création d'un environement hétérochromatinien. CTIP2 possède donc une double action de répression de la transcription du VIH-1, lors de la phase précose en l'absence de TAT mais aussi lors de la phase tardive en présence de TAT. Ceci démontre l'importance de ce facteur dans l'établissement et le maintien de la latence viral et en fait une cible potentielle pour de futures approches thérapeutiques<br>In 2007, 33. 2 million people worldwide are infected by Human Immunodeficiency Virus 1 (HIV-1). Despite huge therapeutics advances since the virus discovery in 1983, AIDS, the disease caused by HIV-1, is still an incurable sickness. In fact, the virus can never be cleaned from the body. Several studies have shown that it can establish cellular reservoirs. Theses latent viruses are drug insensitive and constitute HIV resurging points. Cleaning these reservoirs seems to be a fundamental step toward patients curing. Since many years, our laboratory studies the molecular mechanisms involved in HIV latency establishment. A study has shown that the transcription factor CTIP2 (COUP-TF interacting protein 2) is able to recruits at viral promoter HDAC-1, -2 and SUV39H1 enzymes. These enzymes then acetylate and methylate histones promoting formation of a repressive heterochromatic environment. Another paper from our lab suggests an interaction between the viral protein Tat and CTIP2. During my thesis, I’ve tried to determine the impact of CTIP2 on Tat activity, in order to decipher whether CTIP2 can also impact viral reactivation. We have shown by luciferase assays that CTIP2 can repress Tat-dependant transcription of HIV promoter. MRNA Q-PCR quantification suggests that initiation and elongation are impacted. In order to decipher how CTIP2 can modulate Tat activity, we have tried to evaluate its impact on an essential Tat partner: the PTEF-b complex formed by the proteins CyclinT1 and CDK9. We have shown that CTIP2 is also able to repress PTEF-b transcriptional activity. Immunoprecipitation experiments suggest that CTIP2 is an inactive PTEF-b complex partner. In fact, it can bind CyclinT1, CDK9, Hexim1 and the 7SKsnRNA, but not BrD4. Moreover, kinase assays suggest that CTIP2 is a PTEF-b activity repressor. By Western Blot experiments and RNA quantification in immunoprecipitated complexes, we suggest that Tat is able to recruit CTIP2 from the inactive PTEF-b complex and to promote CTIP2-TAR binding. We have also noticed that CTIP2 facilitates HDAC-1, -2 and SUV39H1 recruitment at the HIV promoter via Tat. So, we here suggest that CTIP2 is physiologically present in two different complexes: - in the inactive PTEF-b complex - in a chromatin modifying complex where CTIP2 interacts with HDAC-1, -2 and SUV39H1. 1 When the cell becomes infected by HIV-1, Tat is able to recruit a part of CTIP2 present in inactive PTEF-b complex. These Hexim1 and 7SKsnRNA-free CTIP2 proteins can then bind chromatin modifying enzymes. Tat may induce recruitment of these enzymes at HIV promoter via CTIP2, leading perhaps to the formation of a transcriptional repressive environment. CTIP2 gets a double repressive impact on HIV-1 transcription: during the early phase when Tat is not yet produced and also during the late phase when Tat is present. These results highlight the significance that CTIP2 have in latency establishment and maintenance and make CTIP2 a potent target for new therapeutics approaches
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Ghosn, Jade. "Résistance du VIH-1 aux antirétroviraux dans les réservoirs anatomiques et cellulaires." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D031.
Full textAbstract:
Nous avons montré que la présence de souches virales résistantes aux antirétroviraux était très fréquente (70 %) dans le sperme de ces sujets. De plus, les profils de résistance aux antirétroviraux étaient différents dans 30 % des cas entre le compartiment génital et le compartiment sanguin, confirmant la compartimentalisation du VIH. Enfin l'archivage des mutations de résistance dans les cellules infectées était différent entre les deux compartiments. Le deuxième travail de recherche nous a permis de montrer pour la première fois que le ténofovir atteignait des concentrations efficaces dans le sperme alors que l'enfuvirtide ne franchissait pas la barrière hémato-testiculaire du fait de sa polarité et de son poids moléculaire élevé. Enfin, nous avons étudié par clonage les quasi-espèces du réservoir cellulaire sanguin chez des patients infectés par une souche VIH-1 résistante au moment de la primo-infection. Nous avons montré que le stock viral cellulaire établi précocement au moment de la primo-infection est composé de façon extrêmement homogène de virus résistants<br>We showed that HIV resistant strains are frequent (70 %) in the semen of heavily pretreated men, and the diversity of genotypic resistance pattern confirmed HIV compartmentalization. The storage of archived proviruses differed according to the anatomic reservoir. Thus, the risk of transmission of resistant HIV strain is only partially predicted by the study of the blood compartment. We then described the distribution of antiretroviral drugs in blood in semen. We provided the first results regarding the penetration of enfuvirtide and tenofovir in semen. Enfuvirtide did not cross the blood-testis barrier despite optimal concentrations reached in blood plasma. Conversely, tenofovir proved to accumulate in semen. Finally, we characterized the early establishment of the viral cellular reservoir, and to analyse the temporal evolution of resistance-mutations acquired at the time of primary HIV-infection not only in circulating recently produced HIV particles, but also in strains stored in the cellular reservoir, in treated and in untreated patients. We confirmed that acquired resistant viruses establish themselves as the dominant viral population at primary infection
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Priet, Stéphane. "Un système de réparation des uraciles unique chez les virus ARN : Le cas du virus HIV-1." Aix-Marseille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX22079.
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DEYA, JEAN-MARIE. "Fievres d'etiologie obscure et vih." Aix-Marseille 2, 1992. http://www.theses.fr/1992AIX20164.
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VILAR-COUCE, CAROLINA VIDA. "Transmission heterosexuelle du vih (virus de l'immunodeficience humaine)." Aix-Marseille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990AIX20188.
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Pion, Marjorie. "Mécanismes de la latence virale du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1)." Aix-Marseille 2, 2002. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2002AIX20656.pdf.
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Nangola, Sawitree. "The interference of human immunodeficiency virus assembly and maturation by ankyrin repeat proteins." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA112044.
Full textAbstract:
Le but de ce travail est de découvrir des nouvelles protéines suceptibles d'interférer avec le cycle vital du virus HIV. De par leur repliement, les protéines à motifs ankyrines peuvent constituer une ossature protéique trés bien adaptée à cet objectif. Plusieurs interacteurs spécifiques de la protéine MA-CA du HIV ont été sélectionnées par exposition sur phage à partir d'une bibliothèque de variants d'ankyrines. Trois protéines isolées ont été produites à partir de clones ayant une forte activité de liaison. Le meilleur interacteur protéique (1D4) interagit avec un épitope situié sur le domaine CA. La constante de dissociation entre 1D4 et la protéine HACA a été déterminée par Calorimétrie de Titrage Isotherme (ou ITC) et est égale à 0,45M. La protéine 1D4 n'a pas d'effet détectable sur la maturation virale suivie par une technique ELISA de dosage de la Protease du HIV. En revanche, cette protéine interfere avec l'assemblage viral dans des cellules supT1 qui exprime de façon stable la protéine 1D4 sous forme myristoylée. Ce resultat ouvre une perspective d'appoche pour interferer avec le cycle vital du HIV<br>Presently, the standard regimen for antiretroviral treatment is highly active antiretroviral therapy (HAART). However, this strategy inherits the well-known side effects and is prone to promote the HIV drug-resistant strains. As a consequence, gene therapy has been introduced as an alternative approach. In this study, we aimed to discover the novel protein-based agents for intervening viral replication by gene targeting procedure. Regarding the efficient folding dynamic in cytoplasm, ankyrin repeat protein was considered to be a candidate scaffold. Several engineered ankyrin binders specific to HIV MA-CA domain were successfully retrieved from the ankyrin-displayed phage library. Three positive clones with high binding activity by ELISA were selected for further analyzing their binding property in soluble form. The best binder, 1D4, recognized its epitope located on CA domain as shown by Western immunobloting and ELISA. The affinity of 1D4 against H6MA-CA was 0.45 μM with one to two moles of target molecule determined by isothermal titration calorimetry (ITC). Although 1D4 exhibited no effect on viral maturation as verified by an ELISA based HIV protease assay technique, it disturbed the viral assembly process in Sup-T1 cells which stably expressed the myristoylated 1D4. This finding has provided a concrete prospect for HIV life cycle interruption by stem cell gene therapy in the future
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Perez-Bercoff, Danielle. "L'activation des macrophages via les RFcγ inhibe la réplication du VIH-1". Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077144.
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Luck, Alain. "Evolution de l'infection par le VIH : à propos de 63 cas inclus de 1986 à 1989." Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON11230.
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Tisne, Bertrand. "Dermatopolymyosite, VIH, VHB et corticothérapie au long cours." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25408.
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Bourara, Khaoula. "Mise en évidence d'un processus d'édition des ARNm rétroviraux au cours de l'expression du virus de l'immunodéficience humaine de type 1." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR28751.
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Adenis, Antoine. "Tuberculose et histoplasmose chez les patients infectés par le VIH : étude comparative." Antilles-Guyane, 2009. http://www.theses.fr/2009AGUY0297.
Full textAbstract:
En zone d’endémie, chez le patient infecté par le VIH, l’histoplasmose disséminée est le principal diagnostic différentiel de la tuberculose. Pourtant aucune étude n’a jusqu’à présent comparé ces deux pathologies. L’objectif principal de cette étude était de comparer les cas de tuberculose et d’histoplasmose chez les patients infectés par le VIH afin d’identifier d’éventuelles différences épidémiologiques, cliniques, biologiques ou radiologiques. L’étude a concerné une population de 205 individus infectés par le VIH, admis en hospitalisation au centre hospitalier de Cayenne du 01/01/1997 au 31/12/2008 et sélectionnés rétrospectivement sur la base de données hospitalière française (99 tuberculoses et 106 histoplasmoses). Après une analyse multivariable, les éléments statistiquement significatifs en faveur de la tuberculose étaient la toux Odds Ratio (OD)=0. 2 [Intervalle de confiance 95% (IC)=0. 05-0. 73) et un taux de protéine C supérieur à 70mg/L OR=0. 98 [IC=0. 97-0. 99]. Ceux en faveur de l’histoplasmose étaient l’origine géographique Guyane française OR=5. 2 [IC=1. 30-20. 73], la présence d’infections opportunistes concomitantes OR=6. 71[IC=1. 50-29. 96] , la localisation disséminée de l’agent pathogène OR= 6. 40[IC=1. 44-28. 45], un taux de lymphocytes CD4+ inférieur à 60/mm3 OR=11. 62[IC=2. 30-58. 63], un taux de polynucléaires neutrophiles inférieur à 2750/mm3 OR=10. 54[IC=2. 83-39. 24], un taux de plaquettes inférieur à 150000/mm3 OR=19. 20[IC=3. 35-110. 14] et un taux de gamma glutamyl transférase supérieur à 72UI/L OR=4. 99[IC=1. 31-18. 99]. Au regard des différences suscitées, il est ainsi possible d’orienter le clinicien grâce à des critères cliniques et paracliniques simples<br>In endemic areas, disseminated histoplasmosis is the main differential diagnosis of tuberculosis among HIV-infected patients. Despite this, no study has ever compared these two pathologies ? the main objective of this study was thus to compare cases of tuberculosis and histoplasmosis among HIV-infected patients in order to identify epidemiologic, clinical, biological, or radiological differences. The study concerned a population of 205 patients infected with HIV hospitalized in Cayenne General Hospital between 01/01/1997 and 31/12/2008. Patients were selected pestrospectively from the French Hospital Database on HIV (99 tuberculosis and 106 histoplamosis). After multivariate analysis, the statistically significant elements in favour of tuberculosis were cough Odds ratio (OD)=0. 25[95% confidence interval [95% (IC)=0. 05-0. 73] and CRP concentration >70mg/L OR=0. 98 [IC=0. 97-0. 99]. Variables in favour of diddeminated histoplamosis were geographic origin from French Guiana OR=5. 2 [IC=1. 30-20. 73], the presence of concomitant oppotunistic infections OR=6. 71[IC=1. 50-29. 96], disseminated localisations of the pathogen OR= 6. 40[IC=1. 44-28. 45], CD4 lymphocyte count <60/mm3 OR=11. 62[IC=2. 30-58. 63], neutrophil count <2750/mm3 OR=10. 54[IC=2. 83-39. 24], platelet count <150000/mm3 OR=19. 20[IC=3. 35-110. 14], and gamma glutamyl transferase concentration >72UI/L OR=4. 99[IC=1. 31-18. 99]. Tuberculosis and histoplamosis do have similarities, but a number of epidemiologic, clinical and biological factors are more associated with one of the two pathologies. It is thus possible to orient clinicians with simple clinical and paraclinical criteria
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Lambelé, Marie. "Etude du trafic intracellulaire des glycoprotéines d'enveloppe d'isolats primaires du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 et de son impact sur l'assemblage viral." Tours, 2007. http://www.theses.fr/2007TOUR3801.
Full textAbstract:
Les glycoprotéines d'enveloppe (Env) de VIH-1 se caractérisent par une variabilité génétique qui peut toucher les motifs impliqués dans la régulation de leur trafic intracellulaire. Nous avons ainsi mis en évidence, pour certaines Env d'isolats primaires, un polymorphisme dans ces motifs. Nous avons pu montrer que ce polymorphisme naturel affectait la distribution intracellulaire des Env. Cette modification du trafic intracellulaire perturbe l'assemblage viral en diminuant l'incorporation des Env à la surface des virions, et de ce fait les capacités réplicatives des virus produits. Cependant, il semble que, dans les Env. De VIH-1 primaires, des déterminants additionnels, puissent modifier le trafic intracellulaire de ces protéines. Cette modification de trafic pourrait, par ailleurs, contribuer à l'échappement du virus au système immunitaire. Ces travaux amènent de nouveaux éléments sur la compréhension des moyens adoptés in vivo par le VIH-1 pour s'assurer d'une propagation optimale<br>The envelope glycoprotein (Env. ) of HIV-1 is characterized by an important polymorphism that can affect motifs involved in the regulation of the intracellular trafficking. Her, we investigated four envelope genes with natural polymorphism within these motifs. We showed that this polymorphism might influence the intracellular distribution of Env. This modification affects viral assembly by diminution of Env incorporation into virions and, thus, viral replication capacity. Furthermore, it seems that additional determinants regulate intacellular trafficking of primary Env. This traffic's modification could in part contribute to viral evade from immune system. These work bring new insight in the understanding of viral life and its capacity to insure optimal propagation in vivo
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Montavon, Céline. "Etude des VIH-1 recombinants en Afrique." Montpellier 2, 2002. http://www.theses.fr/2002MON20114.
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Domingue, Mena Pascale. "Lymphome malin et serologie vih positive." Toulouse 3, 1994. http://www.theses.fr/1994TOU31114.
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Rapin, Dominique. "Le virus responsable du sida : structure, multiplication et place dans la classification." Nantes, 1986. http://www.theses.fr/1986NANT451P.
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Normand-Bayle, Marie. "Synthèse et activité biologique de nouvelles styrylquinoléines inhibitrices de l'intégrase du VIH-1." Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA114822.
Full textAbstract:
Le Laboratoire de Synthèse organique de la Faculté de Pharmacie a récemment développé des styrylquinoléines polyhydroxylées qui sont de puissants inhibiteurs de l'intégrase du VIH-1 et bloquent sa réplication en culture cellulaire. Dans ce travail, nous décrivons la synthèse et l'activité biologique de nouvelles styrylquinoléines, modifiées soit au niveau de leur partie ancillaire, soit en leur position C-7. Certaines de ces molécules présentent une activité submicromolaire in vitro et micromolaire sur culture cellulaire<br>It is known that AIDS can nowadays be temporarily controlled, but not eradicated with current treatments. It is therefore important to identify new agents targeting HIV-1 at a step of its replicative cycle which is not yet affected by the above combination therapy. In this respect, it is essential to develop inhibitors of the third essential enzyme of HIV-1 : integrase (IN). Our Laboratory has recently reported that polyhydroxylated styrylquinolines are potent inhibitors of IN that block the replication of the virus in cell culture. In this, we describe the synthesis of styrylquinolines with new ancillary aromatic nuclei. We also deveoped a method to introduce several functionnalized groups in the C-7 position of the quinoline moiety. The results show that some of these new compounds have micromolar or submicromolar activities in teh same range as styrylquinolines
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Da, Fonseca Sandrina. "Effet inhibiteur de dérivés de l'acide Bétulinique sur l'assemblage des particules virales du HIV-1." Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10060.
Full textAbstract:
Le caractère mutagène du HIV responsable des résistances aux antiviraux, contraint les chercheurs à développer sans cesse de nouvelles molécules. Récemment une nouvelle classe de molécules inhibitrices a été découverte : les inhibiteurs de maturation. Le composé ‘lead’ de ces nouveaux antiviraux est le DSB (3-O-(3’, 3’-dimethylsuccinyl) betulinic acid ou BevirimatTM). Le DSB empêche le dernier clivage effectué à la jonction CA-SP1 par la protéase virale sur le précurseur polyprotéique Pr55Gag empêchant ainsi la maturation des virions après leur bourgeonnement et relargage. Lors de ce travail de thèse nous avons mis en évidence un nouvel effet du DSB. Celui-ci inhibe l’assemblage des Virus-Like Particles (VLP). Notre but a été de fournir lors de ce travail de thèse le maximum d’informations sur le mode de fonctionnement du DSB, en dehors de son effet sur le processus de maturation de Gag par la protéase virale. Nos résultats montrent que le DSB s’associe au substrat Gag et a un effet délétère sur son auto-assemblage. Sa cible sur la jonction CA-SP1 en fait un excellent modèle pour la génération d’une famille de nouvelles molécules anti-HIV basées sur l’interaction directe Gag-DSB<br>The HIV mutation rate is responsible for drug resistance and researchers must constantly develop new molecules. Recently a new class of inhibitory molecules has been discovered: maturation inhibitors. The leader compound of this new family is the DSB (3-O-(3’, 3’-dimethylsuccinyl) betulinic acid or BevirimatTM). The DSB prevents the last cleavage at the CA-SP1 junction by the viral protease thus preventing the viral maturation. Here we provide evidence for a novel DSB effect. The DSB inhibits the Viral Like Particles (VLP) assembly. Our goal was to bring more light to the mechanism of DSB inhibition. Our results show that the DSB associates with the Gag precursor and has a deleterious effect on its self-assembly. The fact that the target of DSB is the CA-SP1 junction makes the DSB an excellent model to generate a family of new anti-HIV molecules based on the direct Gag – DSB interaction
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DAN, COVALCIUC CRISTINA. "Conjugues d'arginine et d'intercalants ayant pour cible l'arn-tar du vih-1." Nice, 1999. http://www.theses.fr/1999NICE5367.
Full textAbstract:
La plupart des medicaments utilises pour traiter l'infection au vih sont orientes contre deux enzymes virales : la transcriptase inverse et la protease. A l'heure actuelle ils sont utilises en polytherapie. Cependant, en raison des mutations et des problemes de biodisponibilite, la mise au point de nouvelles molecules agissant sur d'autres phases du cycle replicatif apparait comme une necessite. Nous avons choisi pour cible l'arn-tar du vih en raison de son role determinant lors de l'etape de trans-activation et lors de l'etape d'initiation de la transcription inverse et de sa structure quasi-conservee dans les differentes souches virales. Notre travail a consiste a synthetiser des molecules de type intercalant-bras-arginine. L'arginine possede un site recepteur particulier sur l'arn-tar et les intercalants ont ete choisis pour leur interaction sur certains sites de tar. La fixation de ces molecules est susceptible de deformer l'arn-tar et d'empecher la formation du complexe necessaire a la transactivation. Huit molecules ont ete ainsi synthetisees et testees biologiquement. Les tests biologiques ont montre que ces molecules presentent une toxicite cellulaire micromolaire.
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PAIROT, SANDRINE. "Conjugues d'arginine et de pna (polyamide nucleic acids) synthese et activite anti-vih-1." Nice, 1999. http://www.theses.fr/1999NICE5365.
Full textAbstract:
Les traitements actuellement utilises pour enrayer la replication du vih sont des polytherapies, orientees contre deux enzymes virales, la transcriptase inverse et la protease. Dans le cadre d'associations therapeutiques, il semble necessaire de developper de nouvelles molecules, possedant un site d'action different de ceux sur lesquels agissant les molecules actuellement utilisees. L'arn tar represente une cible interessante dans la therapie antiretrovirale du fait de son implication dans l'etape de transcription et de son appartenance a une region hautement conservee. La transcription de l'adn proviral en arn viral est un processus complexe incluant une interaction specifique entre l'arn tar, la proteine de regulation tat et des proteines cellulaires. Cette interaction declenche un mecanisme de trans-activation : l'initiation de la transcription et l'elongation des arnm. Notre travail a consiste a synthetiser des conjugues d'arginine et de pna (peptide ou polyamide nucleic acids), susceptibles d'inhiber la formation du complexe tar-tat-proteines cellulaires. Ces conjugues comportent un residu arginine, qui devrait piloter la molecule vers le site de fixation de la proteine tat, une, deux ou trois unites pna consecutives et complementaires des residus du renflement ou de la boucle de tar et un bras espaceur, reliant l'arginine aux unites pna. Deux strategies de synthese originales en phase liquide ont ete mises au point. Trente huit molecules ont ete synthetisees et evaluees biologiquement. Huit molecules ont une activite anti-vih-1 a une concentration de l'ordre de 1. 10 6m. Des tests acellulaires en dichroisme circulaire et des etudes de modelisation moleculaire indiquent que deux molecules se fixent a une sequence d'arn tar-29mer. Une molecule interfere a la fois avec l'activite enzymatique de la transcriptase inverse et de la protease, avec une inhibition de l'ordre de 1. 10 6m.
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Gaucher, Bérangère. "Prodrogues d'inhibiteurs de la protéase du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) : synthèse et évaluation de leurs propriétés pharmacologiques." Nice, 2002. http://www.theses.fr/2002NICE5717.
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Lassaux, Adeline. "Gènes de résistance aux étapes précoces de la réplication des rétrovirus leucémogènes murins (MLV) et du virus de l’immunodéfiance humaine (VIH)." Montpellier 2, 2006. http://www.theses.fr/2006MON20022.
Full textAbstract:
Au cours de ma thèse, je me suis intéressée aux mécanismes de résistance innée de l’infection rétrovirale précoce. Le mécanisme Fv1, découvert dans les années 70, a été largement étudié puis est lentement retombé dans l’oubli jusqu'à l’identification du gène responsable. Plus récemment, ce mécanisme a acquis un regain d’intérêt encore plus marqué avec la découverte dans les cellules de mammifères du mécanisme antirétroviral Ref1/Lv1, d’action similaire à Fv1. Fv1 bloque les virus MLV dans les cellules de souris, alors que le mécanisme Ref1 bloque les virus MLV dans les cellules de mammifères et que le mécanisme Lv1 bloque HIV-1 dans les cellules simiennes. Le gène Fv1 et la protéine du même nom sont plutôt bien définis, alors que les restrictions Ref1 et Lv1 restent moins bien définies pour l’instant. Cependant, plus récemment, les protéines TRIM5a humaines et simiennes ont été montrées comme capables de restreindre respectivement les virus MLV et HIV-1. Différentes observations nous ont incités à identifier sur les MLV, les déterminants viraux qui sont ciblés par Fv1 et Ref1. En utilisant un système de trans-complémentation à plusieurs vecteurs mis au point au laboratoire, j’ai cartographié précisément l’ensemble de ces déterminants et montré que les cibles virales pouvaient être reconnues différemment par les restrictions Fv1 et Ref1 {Lassaux, 2005 #4}. J’ai ensuite généré toute une série d’outils génétique autour de TRIM5a que j’ai utilisé pour étudier la restriction sur le HIV-1. L’ensemble des résultats obtenus ont fourni des renseignements sur les domaines d’interactions entre la protéine TRIM5a et HIV-1 (Lassaux et al. En preparation)<br>During my PhD, I first focused my work on the innate restriction mechanisms which occur during the early phase of the viral replication. The Fv1 mechanism, first discovered in the seventies have been extensively studied and then slowly fallen down in the lapse of memory until the identification of the responsable gene. More recently, this mechanism acquired a renewed of interest with the discover of a similar antiretroviral mechanism to Fv1 in the mammalian cells called Ref1/Lv1. While the Fv1 mechanism blocks MLVs in mouse cells, the Ref1 mechanism blocks MLVs in the primate cell, and the Lv1 mechanism blocks HIV in simian cells. Fv1 has been shown to code for a protein related to retroviral capsids, while Ref1 and Lv1 are associated to TRIM5a, a member of a large family of multidomain proteins. Human and simian TRIM5a block the MLV and HIV replication respectively. We have described new determinants in the MLV CA that modulate the Fv1 and Ref1 restriction. For this purpose, I used a three vectors trans-complementation system that reconstitutes single round infectious virions, to precisely identify new residues in CA that are differentially targeted by the Fv1 and Ref1 restrictions. This work has been detailed in an article in J. Virology {Lassaux, 2005 #4}. Furthermore, I derived a series of constructs from the human and simian TRIM5a genes to evaluate the impact of the different TRIM domains in restriction, trans-dominant effect and species-specific restriction abilities. Altogether, we defined the influence of different domains, Ring domain, B-Box domain and coiled-coil in antiretroviral properties of human and simian TRIM5a (Lassaux et al in preparation)
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Michelis, Céline de. "Synthèse et évaluation des activités antivirales de nouveaux inhibiteurs du cycle dez replication du VIH dérivant du synthon 1,3-diaminopropanol ou des hétérocycles benzotriazole et bensimidazole." Aix-Marseille 2, 2001. http://www.theses.fr/2001AIX22033.
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Péloponèse, Jean-Marie. "Nouvelles approches thérapeutiques anti-HIV-1 : Elaboration et optimisation d'un nouvel agent anti rétroviral et développement d'un vaccin anti VIH." Aix-Marseille 2, 2001. http://www.theses.fr/2001AIX22069.
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Vlieghe, Patrick. "Synthèse de nouvelles molécules antivirales : Etude de leur vectorisation par la technique des lipogélosomes®-Evaluation de leurs propriétés anti-VIH." Aix-Marseille 2, 1999. http://www.theses.fr/1999AIX22074.
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Priem, Ghislaine. "Conception, synthèse chimique, évaluation antivirale de nouveaux inhibiteurs du VIH de structure pseudo-peptidique : Etude du greffage sur la matrice k-carraghénane des lipogélosomes." Aix-Marseille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000AIX22099.
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Rocheblave, Luc. "Conception, synthèse et évaluation antivirale de nouveaux dérivés pseudopeptidiques, inhibiteurs de la protéase du VIH-1, contenant le motif (2-phenylsulfanyl-1-hydroxyethyl) sulfonamide." Aix-Marseille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000AIX22079.
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Medou, Ovono Cosmas Martial. "Conception, synthèse et évaluation virologique (VIH) de nouveaux composés peptidomimétiques dérivés du synthon 1-thiophenoxy-1,3-diamino-2-hydroxypropane." Aix-Marseille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000AIX22025.
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Portolan, Frédérique. "Recherche sur les antiviraux anti-VIH : synthèse des immunogènes de l'indinavir et du nelfinavir, mise au point des dosages radio-immunologiques de ces anti-protéases." Nice, 2001. http://www.theses.fr/2001NICE5624.
Full textAbstract:
Ce travail vise à développer des dosages radio-immunologiques de l’IDV et du NFV, deux anti-protéases utilisées en chimiothérapie anti-VIH. Pour cela, nous avons préparé les haptènes et les immunogènes de l’IDV et du NFV en vue d’obtenir les anticorps nécessaires au développement du dosage. Aussi , nous avons développé le premier dosage RIA de l’Indinavir. L’immunisation de lapins par le conjugué IDV-4(S)-HS-KLH et l’utilisation du traceur IDV-4(S)-HS-GT-I* pour la caractérisation des anticorps nous ont permis de sélectionner un immunosérum présentant un titre élevé (1/4. 10 puissance 4) et une affinité importante (IC indice 50 de 1,3. 10 puissance -9 M). Ce dernier possède une spécificité intéressante puisqu’aucune autre anti-PR n’est reconnue par les anticorps anti-IDV. Cette caractéristique nous permettra de doser des échantillons provenant de patients traités par l’IDV. Nous avons appliqué ce dosage à un modèle in vitro mimant les conditions physiologiques permettant d’évaluer les taux intracellulaires de l’IDV. Les premiers résultats montrent des quantités voisines de 2 nmoles. Uns stratégie similaire a été appliquée au NFV. L’immunisation a été réalisée à l’aide de l’immunogène NVF-AcO-BSA. Les premiers anticoprs anti-NFV obtenus ont été caractérisés à l’aide d’un traceur NFV-I*. Dans ces conditions, l’immunosérum sélectionné possède un titre de 1/3000ème et une affinité de 10 puissance -7 M. Cependant, ce dosage nous a semblé trop peu sensible pour la détermination des taux intracellulaires de cette anti-PR. Nous avons alors préféré développer un autre dosage du NFV en changeant la structure chimique de l’immunogène : NFV-AcO-βAla-KLH. La caractérisation des anticorps, à l’aide du traceur NFV-AcO-βAla-GT-I* a permis de sélectionner un immunosérum présentant un titre de 1/1,5. 10 puissance 6. L’affinité des anticorps (4. 10 puissance -9 M) est suffisante pour doser les quantités intracellulaires de NFV. De plus, ce dosage est spécifique puisque les anticorps ne reconnaissent pas les anti-PR utilisées dans le traitement du SIDA.
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Crublet, Elodie. "Caractérisation de l’interaction entre la glycoprotéine d’enveloppe gp120 du VIH-1 et les héparanes sulfate : importance des changements conformationnels induits par la liaison à CD4." Grenoble 1, 2008. http://www.theses.fr/2008GRE10011.
Full textAbstract:
Lors de l’attachement du VIH à la surface d’une cellule, la protéine d’enveloppe gp120 se fixe au récepteur cellulaire CD4, exposant alors son site CD4i qui est alors reconnu par des corécepteurs. Par ailleurs, Le VIH est capable de se fixer aux héparanes sulfate (HS), des polysaccharides présents en abondance à la surface cellulaire, notamment via le site CD4i de gp120 (site de fixation des corécepteurs). Il serait donc possible d’inhiber l’attachement du VIH sur les cellules par l’utilisation de molécules solubles dérivées des HS. Dans ce contexte, nos travaux se sont attachés à définir les aspects structuraux de l’interaction VIH/HS au niveau du site CD4i. Pour cela, des protéines gp120 mutées sur quatre résidus du site CD4i, potentiellement engagés dans la fixation des HS, ont été produites, purifiées et étudiées, par BIAcore, pour leur capacité à interagir avec l’héparine. En parallèle, nous avons développé une méthode simple, permettant d’identifier les régions de fixation à l’héparine d’une protéine donnée. L’ensemble de ces travaux nous a permis d’identifier, au sein de gp120, quatre domaines de liaison à l’héparine et de valider, en particulier, l’engagement de trois résidus du site CD4i (R419, K421 et K432) dans l’interaction avec le polysaccharide. Ces différentes approches ont pour but de clarifier le rôle des HS dans le processus d’attachement du virus à la surface cellulaire et de fournir des informations structurales précises permettant la définition de composés issus des HS capables d’inhiber le mécanisme de l’entrée virale<br>During viral entry, HIV surface glycoprotein gp120 binds to CD4, thereby anchoring the virus to the host cell surface. This interaction induces conformational changes within gp120 that expose CD4-induced (CD4i) epitope, the binding site for coreceptors (usually a member of the chemokine receptor family). In addition, HIV binds to heparan sulphate (HS), an abundant cell surface polysaccharide, through several domains of gp120, including CD4i. Thus, it may be possible to inhibit HIV binding to cells, using soluble molecules derived from HS. In this context, we proposed to characterise further the structural features of the CD4i/HS interaction. First, we produced and purified gp120 proteins mutated on four residues within CD4i, suspected to interact with HS and, then, we studied their ability to bind to heparin by SPR. A second aspect of the project concerned the development of a new strategy for defining critical residues involved in protein/heparin interactions. Results led to the identification of four heparin binding domains within gp120 and, in particular, three residues within CD4i (R419, K421 and K432) were reported to bind heparin. These studies should contribute to clarify the role of HS in the mechanism of HIV binding to the cell surface and provide precise structural information enabling the definition of HS-derived inhibitors of viral entry
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Garnier, Georges. "Maladie de hodgkin et infection a vih." Nice, 1990. http://www.theses.fr/1990NICE6821.
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ROCHET, ROSSELLO SOPHIE. "Sexualite des personnes devenues seropositives anti-vih." Lyon 1, 1989. http://www.theses.fr/1989LYO1M005.
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COGET, ALAIN. "Infection par le vih : bilan predictif d'aggravation clinique." Lille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990LIL2M113.
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GOURGEONNET, ALAIN. "Hypertrichose ciliaire acquise au cours des infections vih." Aix-Marseille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990AIX20136.
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Cheynet, Valérie. "De la détection du virus VIH-1 : protéines recombinantes et modèles cellulaires d'infection." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1T211.
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Rakotobe, Dina. "Étude de la fonction de la protéine cellulaire EED dans le cycle viral du virus VIH-1." Lyon 1, 2007. http://www.theses.fr/2007LYO10092.
Full textAbstract:
La protéine EED (Embryonic Ectoderm Development) appartient à la famille des Polycomb Group agissant comme répresseurs épigénétiques. EED interagit avec la matrice du VIH (MA) et Nef. Nous avons mis en évidence qu'EED se lie aussi à l'intégrase (IN), et forme un complexe ternaire EED-MAIN. Ce ‘ménage-à-trois' est retrouvé aux pores nucléaires (NPC) et dans le noyau des cellules MT4 infectées par le VIH entre 1. 5 et 6h après l'infection. A la phase tardive du cycle viral, EED provoque un effet negatif important sur la production de VIH (~ 2 log). Nef restaure la production virale, et joue le rôle d'antagoniste d'EED. EED et Nef se relocalisent dans une fraction cellulaire insoluble, différente des microdomaines membranaires (ou ‘lipid rafts'). L'imagerie cellulaire révèle qu'EED induit la localisation aberrante de NPC dans le cytoplasme des cellules 293T. Ces NPC ectopiques pourraient séquestrer ou/et perturber le trafic cellulaire des génomes viraux, et donc l'assemblage des virions<br>Human protein EED (Embryonic Ectoderm Development) belongs to the Polycomb Group family, which act as gene silencers. EED interacts with the matrix protein of HIV-1 (MA) and Nef. We found that EED also binds to integrase (IN), and forms a ternary complex with MA and IN. This ‘menage-a-trois’ EEDIN- MA was found at the nuclar pore complexes (NPC) and in the nucleus of HIV-infected MT4 cells at early times post-infection (1. 5-6h pi). Overexpression of EED in transfected 293T cells resulted in a strong negative effect on HIV-1 yields (~ 2 log) at late times pi. This late negative effect was antagonized by Nef (and its G2A mutant), and was associated with a relocation of EED and Nef to a non-raft, pelletable cellular fraction. Cellular imaging showed that EED induced an aberrant location of clusters of NPC in the cytoplasm of 293T cells. These ectopic NPC might sequester the viral genomic RNA (gRNA), provoke a mistrafficking of gRNA, and result in a lower efficiency of virion assembly
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Llopis, Jacques. "Manifestations rhumatologiques au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine." Montpellier 1, 1990. http://www.theses.fr/1990MON11061.
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Moreau, Marina. "Le tractus génital mâle : un réservoir le VIH/SIV ?" Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1S148.
Full textAbstract:
Les traitements antirétroviraux (ART) sont de plus en plus efficaces. Cependant ils ne permettent pas l'éradication de l'infection par le VIH car le virus continue de se répliquer dans les réservoirs viraux. Le tractus génital mâle (TGM) constituerait un tel réservoir, du virus ayant été retrouvé dans le sperme d'hommes VIH+ sous ART efficace. Afin d'analyser l'impact des ART sur l'infection des organes du TGM, nous avons utilisé un modèle macaque infecté par le SIVmac251. Les travaux réalisés au cours de ma thèse nous ont permis de : - Démontrer qu'un ART de courte durée n'a que très peu d'impact sur l'infection établie des organes du TGM de macaques SIV+. Cependant, ce même ART initié post-exposition altère efficacement la dissémination du virus au sein des organes du TGM sans pour autant en prévenir l'infection. - Démontrer qu'un ART de 4 mois initié au cours de la phase chronique de l'infection et intensifié par du Ralégravir, permet de réduire les charges virales sanguines et séminales. Nos premiers résultats démontrent qu'au niveau des organes du TGM, ce ART n'impacte pas la fréquence de détection d'ADN viral mais semble entrainer une diminution du nombre de cellules ARN SIV+ au sein de la prostate. Sur la base de la littérature et de nos résultats, de plus en plus d'arguments confortent l'idée que le TGM constituerait un réservoir pour le VIH/SIV, susceptible de contribuer à la charge virale séminale en dépit d'un ART efficace. Il est donc indispensable de déterminer la contribution de chacun des organes du tractus génital mâle à la charge virale séminale afin d'élaborer de nouvelles approches thérapeutiques visant à limiter la transmission du virus via le sperme<br>Highly active antiretroviral therapy (HAART) significantly improved the clinical outcome among HIV+ patients. However, viral eradication is not achieved as HIV continues to replicate at low level in viral reservoirs. The male genital tract (MGT) is suspected to constitute such a viral reservoir as persistent HIV shedding is found in the semen of a subset of HIV+ men under effective HAART. To analyze the impact of HAART on MGT organs infection, we used an in vivo approach in a macaque model infected with SIVmac251. The work performed during my thesis helped us: - To demonstrate that the established infection of MGT organs is not greatly impacted by short term HAART, whereas the same treatment during pre-acute phase of infection efficiently impairs viral dissemination to the MGT without preventing the infection. - To demonstrate that a four month HAART initiated during the chronic stage and intensified with Raltegravir reduces blood and seminal viral loads. Our first results show that this treatment has no impact on the frequency of detection of viral DNA in the male genital tract organs. However it seems to lead to a decrease in the number of SIV RNA positive cells within the prostate. Our results add to the indirect elements of the literature suggesting that the male genital tract may constitutes a reservoir for HIV/SIV which could be responsible for persistent virus shedding in semen despite highly active antiretroviral therapy. It is therefore essential to determine the contribution of each MGT organs to the seminal viral load in order to develop new therapeutic approaches to limit transmission of the virus via semen
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Merabet-Bouraoui, Naïma. "Synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de la dimérisation de la protéase du VIH-1." Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA110048.
Full textAbstract:
La protéase (PR) joue un rôle prépondérante dans le cycle de réplication du VIH-1. Dans ce travail, nous avons poursuivi la stratégie élaborée dans notre laboratoire en développant des pinces moléculaires constituées du naphtalène ou de la quinoléine et portant deux brins peptidiques différents dont le tripeptide V-L-V-OMe. L'autre brin est soit un peptide qui reproduit la séquence N- ou C- terminale du monomère de la PR, soit un analogue de PamY-E-L de Schramm ou un peptidomimétique ayant une structure contrainte. Les études cinétiques de l'activité inhibitrice de ces pinces ont confirmé la validité du concept d'antidimères à noyau central rigide et le choix du peptide V-L-V-OMe comme un des brins<br>New "molecular tongs" based on naphthalene and quinoline scaffolds linked to two peptidic strands were synthesized. They were designed to prevent dimerization of RN -1 protease, at the antiparallelj3- sheet structure level involving N- and C-termini of each monomer. Seventeen new molecular tongs were synthesized with dipeptidic or tripeptidic strands. These molecules were assayed on HIV-1 protease following Zhang kinetic techniques. Twelve molecules were shown as pure dimerization inhibitors, mostly in submicromolar range. Dimerization inhibition was ascertained using ANS fluorescence and gel filtration experiments which showed the dissociation of HIV-1 protease dimeric form in presence of synthesized molecular tongs
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Pellegrin, Isabelle. "Etude viro-immunologique de la primo-infection par le VIH-1 : initiation et suivi longitudinal sur 3 ans d'une cohorte bordelaise." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR28514.
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