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Dissertations / Theses on the topic 'Virus de l'immunodéfience humaine de type 1 (VIH-1)'
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Sappey, Christine. "Rôle des défenses antioxydantes dans l'activation du virus de l'immunodéfience humaine de type 1." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1995. http://www.theses.fr/1995GRE18005.
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Bischerour, Julien. "Caractérisation structurale et fonctionnelle de l'intégrase du VIH-1." Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066039.
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Triboulet, Robinson. "Rôles des microRNA dans l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)." Montpellier 1, 2007. http://www.theses.fr/2007MON1T036.
Full textAbstract:
L'interférence ARN (RNAi) est depuis peu considérée comme un mécanisme de défense antivirale chez de nombreux organismes. Chez les vertébrés, ce mécanisme met en jeu une nouvelle famille de petits ARN non codant régulateurs de l'expression génique appelés micro(mi)RNA. Ces miRNA sont produits dans le noyau sous la forme de transcrits longs qui sont successivement clivés par une RNase appelée Drosha, exportés dans le cytoplasme grâce à l'Exportine-5, puis clivés en miRNA double brin par une autre RNase appelée Dicer. L'un des brins est incorporé dans un complexe appelé RISC (RNA-induced silencing complex), où il sert de guide et permet de cibler et de bloquer spécifiquement la traduction ou d'induire la dégradation d'ARN messagers (ARNm) partiellement complémentaires. Durant ma thèse, j'ai étudié l'implication du RNAi et des miRNA dans l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Mes résultats indiquent notamment que les protéines Dicer et Drosha sont des répresseurs de l'infection par le VIH-1 ; que l'infection s'accompagne d'une dérégulation de l'expression de plusieurs miRNA cellulaires ; que parmi ces miRNA, les miR-17-5p et 20a ciblent l'ARNm de PCAF (p300/CBP-associated factor), une protéine impliquée dans la régulation de l'expression des gènes du VIH-1. Ces résultats indiquent que la voie des miRNA et certains miRNA interfèrent avec la réplication du VIH-1. Cette étude ouvre de nouvelles perspectives quant à l'identification de facteurs impliqués dans la régulation de la réplication et de la latence virale.
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Ammar, Farah. "Analyse des mécanismes d'inhibition de l'intégrase du virus de l'immunodéficience humaine de type 1." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066327.
Full textAbstract:
L'intégrase (IN) rétrovirale catalyse l'intégration de l'ADN du VIH-1 dans l'ADN des cellules infectées en deux étapes: la maturation en 3’ (3’P) et le transfert de brin (ST). Le ST est inhibé par les dicétoacidesou leurs isostèrestels que le raltégravir (RAL)approuvé par la FDA en tant que médicament anti-SIDA et le TB11 qui agit aussi sur 3’P. L’étude comparative de ces deux composés montre que TB11 et RAL interagissent avec les extrémités LTR processée et non-processée, bien que l’affinité de TB11 soit beaucoup plus faible. Les Kd de liaison à l'ADN processésont proches des IC50 rapportés pour le ST suggérant l’existence d’une corrélation fonctionnelle entre l'affinité pour l’ADN processé et l'inhibition de ST. TB11 contrairement à RAL interagit avec IN prise isolément et s'intercale à forte concentration dans les paires de bases de l'ADN ce qui expliqueraitsa forte toxicité. La compréhension du mécanisme d’inhibition de INs’est poursuivi par l’étude de deux anticorps monoclonaux anti-K159 (peptide 147-175 de IN), 4C6 et 4F4 dont les épitopes se situent respectivement dans les portions N- et C-terminalesde K159. Les résultats montrent que 1) les anticorps sont capables de reconnaître leurs épitopes dans IN; 2) IN se sert des mêmes résidus pour interagir avec les anticorps et l’ADN viral ; 3) les anticorps reconnaissent leurs épitopes avec une forte affinité. Nos résultats sur les inhibiteurs de ST serviront au développementd’une nouvelle génération d'inhibiteurs interagissant préférentiellement avec l’ADN viral et induisant moins de mutations de résistance dans IN; ceux sur les anticorps aideront à progresser dans la recherche d'inhibiteurs actifs sur le 3’PRetroviral Integrase (IN) catalyzes integration of viral cDNA into the infected cell chromosome in a two-step reaction: the 3’processing (3’P) and the strand transfer (ST). The ST reaction is inhibited by diketoacids or isosteres as raltegravir (RAL) approved by FDA for use in anti-AIDS therapy or TB11 that acts also on the 3’P reaction. The comparative study of the two compoundsdemonstrate that TB11 similarly to RAL interacts with the free LTR ends, either processed or unprocessed, although with a much lower affinity compared with RAL. For each compound, we found a good agreement between the affinity values for processed LTR and the in vitro IC50 values reported for ST inhibition, suggesting a functional relationship between drug binding to DNA and ST inhibition. TB11, unlike RAL, binds to free IN and intercalates into DNA base pairs upon increase of drug concentration which could be at the basis of its high toxicity. The understanding of the inhibition mechanism of INwas pursued by the study of two monoclonal antibodies anti-K159 (147-175 peptide of HIV-1 IN), 4C6 and 4F4. The antibodies recognize epitopes lying in the N-terminal portion and in the C-terminal portion of K159. Results show that 1) both antibodies are able to recognize their epitopes in the entire IN; 2) IN uses common residues to interact with the viral DNA and the antibody and 3) antibodies recognize epitopes with very high affinity. Our results on ST inhibitors can be used for developmentof a new family of inhibitors interacting preferentially with viral DNA, thereby inducing less resistance mutations in IN, those on antibodies should help us in the search of inhibitors acting preferentially on 3’P
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De, Vincenzi Isabelle. "Transmission hétérosexuelle du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) : une étude multicentrique européenne." Paris 11, 1995. http://www.theses.fr/1995PA11T004.
Full text
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Brégnard, Christelle. "Etude des mécanismes viraux et cellulaires qui régulent l’infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05T025.
Full textAbstract:
L’infection des cellules cibles par le Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1(VIH-1) suit une succession d’étapes finement régulées par de nombreux facteurs cellulaires et viraux. Mon travail de thèse a consisté à étudier certains aspects de cette régulation, en particulier la protéine virale Nef et son impact sur l’infectivité des virus, mais aussi la susceptibilité des cellules cibles à l’infection. Tout d’abord, nous nous sommes intéressés aux mécanismes selon lesquels Nef augmente l’infectivité virale. Pour cela, nous avons identifié les différences entre le protéome des virus sauvages et des virus dépourvus du gène nef (Δnef) grâce à deux méthodes protéomiques, laDIGE et l’iTRAQ. Nous avons pu mettre en évidence que les protéines Ezrine et EHD4 sont impliquées dans des processus qui rendent les virus sauvages plus infectieux que les virusΔnef. L’augmentation de l’infectivité virale par Nef dépend des glycoprotéines d’enveloppes avec lesquelles les particules virales sont pseudotypées. Dans le but d’identifier les bases moléculaires de ce mécanisme, nous avons généré des constructions chimériques entre des glycoprotéines d’enveloppes qui permettent (enveloppes permissives) ou ne permettent pas(enveloppes non permissives) au phénotype Nef de se manifester. Cette approche a permis démontrer que le domaine cytoplasmique de la protéine d’enveloppe est un des déterminants qui dictent l’acquisition du phénotype Nef. Mon travail s’est aussi axé sur le mécanisme de co-infection cellulaire par le VIH-1.Après co-incubation des cellules avec des virus VIH rapporteur GFP et DsRed, nos résultats ont montré que les événements de co-infection sont plus fréquents qu’attendus dans le cas d’une infection stochastique. Nous montrons que ce biais qui semble favoriser la co-infection et qui suggère l’hétérogénéité de la population cible en terme de susceptibilité à l’infection par le VIH-1 provient en fait d’une sous-estimation des fréquences de cellules infectées en raison d’un phénomène de latence post-intégrative. Ainsi, mes études ont permis de mieux comprendre les mécanismes permettant à Nef d’augmenter l’infectivité des particules virales ouvrant de nouvelles perspectives à ce sujet, de même qu’elles ont permis de mettre en évidence que la co-infection était bien un processus aléatoire mais qui permettait de révéler des cellules arborant un provirus silencieuxPas de résumé en anglais
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Henriet, Simon. "Fonctions de la protéine vif dans la réplication du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. http://www.theses.fr/2006STR13104.
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BERETTA-HOUSSET, CHANTAL. "Lesions hepato-biliaires associees a l'infection par le virus de l'immunodeficience humaine de type 1 (vih-1). Tropisme cellulaire hepatique du vih-1." Paris 7, 1993. http://www.theses.fr/1993PA077124.
Full textAbstract:
Les lesions hepato-biliaires associees a l'infection par le virus de l'immunodeficience humaine de type 1 (vih-1) sont tres frequentes et de mecanismes multiples. Les virus des hepatites b, c et d sont une cause frequente de lesions hepatiques chez les sujets infectes par le vih-1. Dans une etude de 260 cas consecutifs d'infection chronique par le virus de l'hepatite b, nous avons montre que dans certains sous-groupes de patients ayant une infection associee par le virus de l'hepatite d et/ou le virus de l'hepatite c, la severite des hepatites virales chroniques pouvait etre majoree par le vih-1. Une autre complication du sida est la cholangite qui survient a un stade tardif de l'infection par le vih. Les lesions de chrolangite sont le plus souvent etendues a l'ensemble des voies biliaires incluant la vesicule biliaire et parfois meme aux canaux pancreatiques. Leur etiologie semble etre infectieuse, liee a des infections par cryptosporidies, cytomegalovirus ou microsporidies, parfois associees entre elles. Dans la derniere partie du travail, nous avons etudie le tropisme cellulaire hepatique du vih-1. Nous avons localise la molecule cd4, principal recepteur du vih-1 sur les cellules sinusoidales hepatiques. Nous avons de plus identifie, in vivo, les arnm et antigenes viraux du vih-1 dans les cellules sinusoidales, et en particulier les cellules de kupffer. Nous avons detecte egalement les arnm viraux dans de rares hepatocytes qui constituent ainsi une des tres rares cellules epitheliales cd4-negatives dont l'infection par le vih-1 ait ete documentee in vivo. Le foie constitue donc non seulement un organe-cible de multiples infections opportunistes, mais egalement un reservoir possible du vih-1 lui-meme
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LAGODA, CHRISTOPH. "Aspects epidemiologiques de l'infection par le virus de l'immunodeficience humaine type 1 (vih 1) au chru de besancon." Besançon, 1992. http://www.theses.fr/1992BESA3039.
Full text
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Sobesky, Milko. "Epidémiologie de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 en Guyane française." Rennes 1, 1998. http://www.theses.fr/1998REN1B028.
Full text
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Vanhems, Philippe. "L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 : pronostic et qualité de vie." Nancy 1, 1998. http://www.theses.fr/1998NAN11023.
Full textAbstract:
Dans une première étude, nous avons mis en évidence une relation dose-effet entre le nombre de symptômes présents au moment de la primo-infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et la progression de la maladie et la survie. Un nombre élevé de symptômes a été associé significativement à une progression plus rapide vers le SIDA et à une survie plus courte. L'évaluation pronostique d'un score de gravité d'une pneumocystose chez 78 patients infectés par le VIH a constitué la deuxième étude. Ce score était constitué d'items cliniques et d'un item radiologique. Plus le score avait une valeur élevée plus la pneumocystose était sévère. 73 patients ont survécus plus de 45 jours après le diagnostic alors que 5 sont décédés pendant la même période. La valeur du score différait statistiquement entre les patients survivants et les patients qui allaient décéder au jour 3 (p=0,03), au jour 7 (p=0,05) et au jour 14 (p=0,001) après le diagnostic mais pas au jour 0 (p=0,07). Ce score a été •un meilleur prédicteur du décès que les LDH et que •le score de Kamofsky. La valeur pronostique des lymphocytes CD4+ est peu connue chez les patients séropositifs pour le VIH ayant une immunosuppression avancée. Dans un troisième travail, nous avons étudié les facteurs associés à la survie selon le niveau de CD4+ chez 97 patients ayant moins de 50 CD4+/mm3. La médiane de survie a été de 9,3 mois chez les patients ayant eu 2 mesures consécutives (en moins de 3 mois) de CD4+≤ 20/mm3 comparée à 19,2 mois pour les patients ayant eu 2 mesures comprises entre 20 et 50 CD4+/mm3. Le risque relatif de décès ajusté a été de 3,19 [IC 95% 1,69 - 6,01] pour les patients ayant des CD4+≤20/mm3 comparé aux autres patients. La qualité de vie est un domaine aussi essentiel que la survie chez les patients infectés par le VIH. Nous avons revue les études publiées dans ce domaine après une recherche par MEDLINE et d'après les résumés des différents congrès. Les instruments de mesures qui semblent les plus appropriés sont le Q-TWIST, le MOS et le score de Spitzer. Nous estimons que le développement de nouveaux instruments de mesure n'est pas une priorité si l'on peut adapter ceux qui existent déjà aux patients infectés par le VIH. Les études d'évaluation de la qualité de vie chez les patients qui utilisent de la drogue par voie intraveineuse devraient être plus nombreuses.
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Burrer, Renaud. "Etude du mécanisme d'action des anticorps neutralisant les isolants primaires du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR13125.
Full textAbstract:
Les essais de vaccination contre le VIH n'ont jusqu'ici pas permis d'induire des anticorps neutralisants (AcN) efficaces contre les isolats primaires (IP) du virus, bien que de tels AcN puissent être détectés dans une faible proportion des sérums de sujets infectés. Mon projet de recherche a consisté à caractériser les AcN présents dans ces échantillons et à étudier leur mode d'action, l'acquisition de ces connaissances fondamentales étant utile pour la mise au point d'immunogènes capables d'induire une réponse humorale neutralisante. L'activité neutralisante de sérums et de plasmas de 32 patients infectés a été recherchée vis-à-vis de 4 IP. La purification des immunoglobulines a permis d'attribuer la majeure partie de ces activités aux IgG, qui ont été purifiées pour l'étude du mécanisme d'action des AcN. Bien que les AcN n'empêchent pas l'attachement des IP aux PBMC, leur fixation sur le virus déjà associé à ces cellules n'a pas permis d'inhiber efficacement sa réplication. Les complexes AcN-IP, obtenus en l'absence de PBMC puis purifiés, ont au contraire un pouvoir infectieux très fortement réduit, ce qui suggère que les épitopes reconnus par les AcN sont accessibles sur le virus libre. Le blocage du site de fixation de la gp120 sur le récepteur CD4 ou la dissociation de la majorité des sous-unités gp120 à la surface du virus inhibent la réplication des IP sans diminuer leur attachement aux PBMC. Celui-ci engagerait donc d'autres récepteur(s) que le CD4 à la surface de ces cellules, et peut-être d'autres structures que la gp120 sur les virions. L'attachement des IP aux PBMC est de fait inhibé en partie après digestion des groupements héparane-sulfate cellulaires. L'étude de la fixation des IgG sur les IP a montré qu'il n'existe pas de corrélation entre celle-ci et la neutralisation. Les résultats obtenus suggèrent de plus que la majorité des IgG de patients pourraient se fixer sur le virus via des épitopes révélés suite à la dissociation de la gp120HIV vaccination trials have not resulted in the induction of neutralizing antibodies (nAb) that were effective against primary isolates (PI) of the virus, while such nAbs have been detected in a little fraction of sera from infected patients. The aim of my research project was to characterize nAb in such samples and to study their mechanism of action, as the acquisition of this fundamental knowledge could be useful to design immunogens that may induce a neutralizing humoral response. The neutralizing activity of sera and plasmas of 32 infected patients was measured against four PI. The purification of immunoglobulins showed that most of the activities were mediated by IgG, and these Ig were purified for the study of the mechanisms of neutralization. The attachment of PI to PBMC was not inhibited by nAb, although their fixation to the virus that was already associated to the cells did not result in an efficient blocking of its replication. NAb-PI complexes, formed in absence of PBMC and purified, had lost most of their infectivity, suggesting that epitopes that are targeted by nAb are accessible on the free viral particles. The blocking of the gp120-binding site on CD4 or the shedding of the majority of the gp120 associated to the virus resulted in the inhibition of viral replication but did not impair the attachment of PI to PBMC. This early event is thus mediated by alternative receptors on the cell surface, and may also imply structures other than the gp120 on the virus surface. Indeed, heparan sulfate were shown to be partly responsible for the attachment of PI to PBMC. The study of the binding of IgG to PI particles showed that there is no correlation between binding and neutralization. Moreover, our results suggest that a large part of the binding of polyclonal IgG to viral particles may occur through epitopes that are exposed after the dissociation of the gp120
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Roquebert-Jaubert, Bénédicte. "Interactions entre les mutations de résistance du Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) aux antirétroviraux." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066365.
Full textAbstract:
La résistance aux antirétroviraux est due à des mutations sur les gènes cibles de ces molécules. Dans ce travail, nous avons étudié d’autres déterminants génétiques pouvant être impliqués dans la résistance : les mutations émergeant à distance des gènes cibles et les populations virales minoritaires. Nous nous sommes intéressés, d’une part, aux mécanismes de résistance aux inhibiteurs de protéase (IP). Des mutations émergent dans les sites de clivage chez des patients en échec d’IP. La présence de ces mutations permet au virus muté de conserver une capacité réplicative suffisante. Notre travail a également permis de montrer l’implication des variants minoritaires dans la sélection des profils d’échappement aux IP. D’autre part, nous avons étudié des mutations de résistance aux inhibiteurs de la transcriptase inverse (ITI). Chez les patients en échec, certaines mutations émergent dans les domaines de connexion et de la RNase H. Elles semblent accroître la résistance aux analogues de la thymidine. Ainsi, les phénomènes de résistance aux antirétroviraux sont expliqués par des mécanismes complexes impliquant de nombreuses interactions entre mutations.
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Lebigot, Sarah. "Etude antigénique et fonctionnelle des glycoprotéines d'enveloppe d'isolats primaires du virus de l'immunodéficience humaine de type I." Tours, 2002. http://www.theses.fr/2002TOUR3307.
Full textAbstract:
Dans la perspective d'une prévention de l'infection par le VIH-1, les isolats primaires, représentatifs des souches virales rencontrées au moment de la primo-infection, sont des cibles à privilégier. Cependant, notre laboratoire a montré que le niveau d'expression à la surface cellulaire des glycoprotéines d'enveloppe des isolats primaires est plus faible que celui des glycoprotéines d'enveloppe de virus adaptés. Un ensemble de constructions de protéines chimères a montré que le domaine luminal de la gp41 est impliqué dans cette faible exposition des glycoprotéines des isolats primaires. De plus, une étude antigénique comparative de l'ensemble des constructions réalisées vis a vis de trois anticorps neutralisant le VIH-1, a montré l'influence de la gp41 des isolats primaires sur la reconnaissance de la gp120 d'une souche adaptée. Ces résultats permettent de mieux comprendre les particularités fonctionnelles et antigéniques des glycoprotéines d'enveloppe d'isolats primaires du VIH-1. La faible expression de surface des glycoprotéines d'enveloppe pourrait peut-être expliquer le phénomène d'échappement du virus au système immunitaire dans la phase précoce de l'infection. Par ailleurs, nos constructions de protéines chimères pourraient constituer des constructions optimisées pour des perspectives vaccinales
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Vanhems, Philippe. "La primo-infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), étude descriptive et pronostique." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/tape17/PQDD_0005/NQ33100.pdf.
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Forget, Janique. "Étude du mécanisme de transactivation de la protéine Vpr du virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape11/PQDD_0001/NQ39773.pdf.
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Ramdani, Abdelhafid. "Interactions entre sucres et lectines dans l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type-1." Paris 13, 1994. http://www.theses.fr/1994PA132008.
Full textAbstract:
L'objectif de cette thèse est de déterminer les effets de certains glycoconjugués et lectines sur l'infectivité du VIH-1. Elle comporte des généralités sur le rôle de ces molécules dans un grand nombre de systèmes biologiques y compris l'infection par VIH-1. Ce virus présente à sa surface une glycoprotéine qui se fixe sur le cd4 des cellules cibles. Cette glycoprotéine possède des glycanes capables de fixer des lectines et la propriété de lier spécifiquement des résidus g1cnac et man. Cependant aucune des glycoprotéines testées dans les expériences d'infection de lignées de cellules cd4+ n'a eu d'effet sur le pouvoir infectieux du VIH-1. Par contre, des glycoprotéines naturelles la fetuine ou l'asialofetuine ralentiraient la réplication virale dans les cellules monocytaires u937 et non dans les cellules lymphoïdes cem13. La fixation d'une lectine végétale, le cona, à la surface de cellules monocytaires, bien que n'abolisant pas la liaison entre la gp120 et le cd4, inhibe l'infection de ces cellules. Du virus opsonisé par cette lectine perd son activité, bien que la fixation de la gp160 recombinante sur les cellules soit augmentée. La gp 120 se lie spécifiquement à certains glycolipides comme le sulfatide, détecté à la surface de certaines cellules cd4+. L'absence d'inhibition d'infection de ces cellules après liaison de leur sulfatide à un anticorps monoclonal (a2b5) suggère que la fixation de la gp120 sur ce glycolipide ne serait pas suffisante pour permettre l'infection par VIH-1.
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Diou, Juliette. "Influence des pigments malariques sur l'infection et la dissémination du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26069/26069.pdf.
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Signoret, Nathalie. "Etude des mécanismes d'entrée du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) dans les cellules permissives CD4+." Aix-Marseille 2, 1996. http://www.theses.fr/1996AIX22062.
Full textAbstract:
L'entree du vih-1 dans les cellules permissives cd4#+ est dependante de multiples interactions moleculaires qui mettent en jeu les glycoproteines de l'enveloppe virale gp120 et gp41, son recepteur cellulaire cd4, et probablement les molecules coreceptrices a sept domaines transmembranaires (fusine ou le recepteur des chemokines c-c ckr5). Ces interactions sont complexes et semblent impliquer a la fois des evenements de fixation, et des modifications conformationnelles de certains partenaires tels que gp120 et cd4. Elles permettraient la mise en place, entre le vih-1 et la cellule cible, d'un complexe multimoleculaire capable d'initier la fusion membranaire. Nous avons cherche a preciser la fonction de la glycoproteine cd4, recepteur cellulaire du vih-1 lors de ces evenements. Il en ressort que: (i) la boucle cdr-3 du premier domaine de cd4 participe, de facon selective a la fixation du vih-1 sur les cellules cd4#+. Cette fonction est assuree par les residus d'acides amines a charge negative, et est influencee par la composition en residus d'acides amines de la boucle v3 de gp120 ; (ii) l'induction des changements conformationels de l'enveloppe du vih-1 est directement correlee a l'affinite d'association entre cd4 et les oligomeres de gp120 ; (iii) la presence de la region charniere potentielle entre les domaines d2 et d3 de la molecule semble important pour les evenements moleculaires qui conduisent a la fusion membranaire. Nous avons egalement montre qu'en dehors de la boucle cdr-2, la conformation de cd4 plus que sa composition en acides amines est importante pour le blocage de l'infection par des anticorps monoclonaux. Enfin, il s'est avere que la boucle cdr-3 par les residus charges 91-92 pouvait egalement influencer la replication du vih-1 au niveau de la transcription des genes viraux
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Vartanian, Jean-Pierre. "Variabilite du virus de l'immunodeficience humaine de type 1 (vih-1) : de la diversite des isolats aux mecanismes moleculaires." Paris 7, 1992. http://www.theses.fr/1992PA077202.
Full textAbstract:
Le virus de l'immunodeficience humaine de type 1 (vih-1), agent etiologique du sida, appartient a la famille des retrovirus et a la particularite d'inverser le flux habituel de l'information genetique via la transcriptase inverse. L'arn doit etre transcrit en adn pour que l'infection ait lieu. La variabilite de ce retrovirus peut en outre s'expliquer par son intense replication dans son cycle cytopathique. En effet, vih-1 est extremement dependant de l'activite de la transcriptase inverse, enzyme reputee pour entrainer un taux d'erreurs eleve de l'ordre de 10##3 a 10##4 erreurs par cycle. Le polymorphisme observe a l'interieur meme des isolats viraux amene a raisonner non plus en terme de virus mais de populations virales. Ce concept implique que les populations virales possedent un fort potentiel pour s'adapter aux differentes pressions de selection. Un type de mutation est apparu au sein de vih-1 sous la forme de mutations ponctuelles specifiques extensives et monotones de type purinepurine. Dans ce type de mutation la guanine est mutee en adenine, ga. Ces mutations extensives et monotones au sein d'une meme sequence ont ete denommees hypermutations. Il semble que ces mutations sont presentes sur tous les genes de vih-1 et se realisent dans un contexte nucleotidique particulier et bien defini 5gpa3. Avec des donnees statistiques, il a ete etabli un ordre preferentiel de substitution ga comme suit, gpa>gpg>gpt>gpc. Ces substitutions semblent se derouler pendant la synthese de l'adn (-) et pourraient s'expliquer par un mecanisme de dislocation
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Truong, Catherine. "Capacité d'autoassemblage et immunogénicité de protéines chimères core-enveloppe dérivées du virus de l'immunodéficience humaine de type 1." Tours, 1996. http://www.theses.fr/1996TOUR3801.
Full text
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Damier, Laurence. "Etude de la régulation de l'épissage du transcrit primaire du virus de l'immunodéficience humaine de type 1, HIV-1." Nancy 1, 1997. http://www.theses.fr/1997NAN10258.
Full textAbstract:
Mon travail de thèse a porté sur l'étude des paramètres définissant l'efficacité relative des sites d'épissage du transcrit primaire du virus HIV-1. La régulation de cette étape de l'expression des gènes viraux régit la production des différentes protéines, mais aussi de l'ARN génomique. L'épissage de l'ARN de HIV-1 est un processus complexe, puisque 4 sites donneurs et R sites accepteurs sont utilisés en combinaison les uns avec les autres et qu'une régulation négative globale exercée par la protéine Rev permet le transport d'ARN non épissé dans le cytoplasme où il est encapsidé dans les nouveaux virions. J'ai réalisé un ensemble de constructions génétiques qui m'a permis de déterminer par des expériences d'épissage in vitro, la force intrinsèque respective de chaque site d'épissage et couple de sites de l'ARN de HIV-l. Les sites donneurs se sont tous avérés efficaces, bien qu'à des degrés divers in vitro. Les résultats obtenus montrent que les régulations s'exercent majoritairement au niveau des sites accepteurs qui sont sous-optimaux. Plusieurs de ces sites ne sont pas fonctionnels in vitro. Il s'agit de la première étude exhaustive du comportement in vitro de l'ensemble des sites d'épissage de l'ARN du virus HIV-l. [. . . ]
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Laverdure, Sylvain. "Régulation de la transcription bidirectionnelle chez le Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1." Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON13514/document.
Full textAbstract:
Le génome des rétrovirus existe sous deux formes différentes : sous forme d'ARN simple brin, qui est traduit ou encapsidé, ou sous forme d'ADN double brin intégré dans le génome de la cellule hôte infectée. Cette dernière forme, l'ADN proviral, est indispensable à la production de tous les ARNm viraux nécessaires à la synthèse des protéines virales, qui en retour agissent sur la région promotrice située au niveau du LTR 5'. Cependant, l'ADN proviral possède un second LTR à son extrémité 3', capable de réguler une transcription antisens, orientée dans la direction opposée à celle contrôlée par le LTR 5'. L'ADN proviral a donc deux brins codants, ce qui offre au virus un plus grand potentiel de synthèse protéique. Dans le cas du Virus de l'immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1), la transcription antisens permet la production d'une protéine, appelée ASP (Antisense Protein). Dans ce manuscrit, nous démontrons que cette activité transcriptionnelle antisens s'exprime préférentiellement dans les cellules d'origine monocytaire, en particulier les cellules dendritiques ; une localisation membranaire de la protéine ASP a par ailleurs été mise en évidence dans ce type cellulaire. Nos résultats suggèrent également que la transcription antisens du VIH-1 est indépendante de la protéine Tat, et que par ailleurs les deux types de transcriptions ne sont pas exprimés simultanément au sein d'une même cellule. En outre, nos données soulignent que la séquence codante de la protéine ASP est très fortement conservée parmi les différents isolats viraux. Sur la base de l'ensemble de ces résultats, notre hypothèse est que la protéine ASP du VIH-1 possède des fonctions cruciales dans le cycle réplicatif des rétrovirus, indépendantes de la production viraleGenome of retroviruses exists in two different forms: as single-stranded RNA that is translated or packaged, or as double-stranded DNA integrated into the genome of the infected host cell. The latter form, the proviral DNA, is essential for the production of all viral mRNAs required for the synthesis of viral proteins, which in turn act on the promoter region located at the 5 '-LTR. However, the proviral DNA has a second LTR at its 3 '-end, capable of regulating antisense transcription oriented in the opposite direction to that controlled by the 5'-LTR. The proviral DNA has then two coding strands, which gives the virus a greater potential for protein synthesis. In the case of the Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1), antisense transcription allows the production of a protein called ASP (Antisense Protein). In this manuscript, we demonstrate that this antisense transcriptional activity is preferentially expressed in cells of the monocyte lineage, in particular dendritic cells; a membrane localization of the ASP protein was also observed in this cell type. Our results also suggest that the antisense transcription of HIV-1 is Tat-independent, and what's more that the two types of transcription are not expressed simultaneously within the same cell. In addition, our data highlight that the ASP protein coding sequence is highly conserved among different viral isolates. Based on these results, our hypothesis is that the ASP protein of HIV-1 has critical functions in the replicative cycle of retroviruses, distinct from viral production
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Maiga, Almoustapha Issiaka. "Caractérisation des bases moléculaires de la résistance des virus de l'immunodéficience humaine de type 1 ( VIH-1) de sous-type non-B aux antirétroviraux." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066304.
Full textAbstract:
Grâce aux traitements antirétroviraux le Sida est devenu une maladie chronique. Un des défis de la lutte contre le VIH/SIDA est de caractériser la résistance développée par le VIH aux ARV. Or, les connaissances portent essentiellement sur le sous-type B du VIH-1 circulant majoritairement dans les pays industrialisés. Ainsi, il est important d’étudier les bases moléculaires de la résistance du VIH-1 de sous-type non-B avec l’accès de plus en plus important aux ARV au Sud. Le premier travail a évalué l’efficacité d’une première ligne Triomune® d4T/3TC/NVP chez l’adulte, lors d’un échec virologique précoce. Cette étude a montré que lors d’un échec précoce nous avons des profils de mutation au 3TC (M184V) et aux INNTI (K103N et Y181C). La deuxième partie a consisté en la mesure de la prévalence de la résistance primaire, ainsi qu’en la caractérisation des sous-types de VIH-1 circulant au Mali et nous avons obtenu une prévalence de 11,5%. La troisième partie a étudié la barrière génétique à la résistance des inhibiteurs d’integrase vis-à-vis des sous-types B et CRF02_AG et l’évaluation de la prévalence des mutations associées à la résistance à l’ETR chez patients infectés par des VIH-1 de sous-types non-B et naïfs d’ARV. Ces deux sous-types (B et CRF02_AG) présentent une barrière génétique similaire, mais on note une barrière génétique plus élevée pour le CRF02_AG aux positions 140 et 151 de l’integrase. Nous avons obtenu 10% de virus portant des mutations de résistance à l’ETR chez patients infectés par des sous-types non-B et naïfs d’ARV. Ces données sont importantes à prendre en compte pour l’établissement des 2èmes et 3èmes lignes de traitement ARV dans les pays du Sud.
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Beniguel, Lydie. "Etude et modélisation de la production d'anticorps anti-VIH chez des personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1." Saint-Etienne, 2003. http://www.theses.fr/2003STET005T.
Full textAbstract:
L'infection par le VIH induit de nombreux dysfonctionnements du compartiment lymphocytaire B. Ainsi, les organes lymphoïdes secondaires, sites de développement des réponses immunitaires spécifiques, sont des réservoirs de virus inaccessibles aux traitements antirétroviraux. La persistance du virus induit une stimulation chronique des cellules immunitaires qui aboutie à une hyperactivation cellulaire. Nous nous sommes interessés à la caractérisation des réponses humorales chez des sujets infectés par le VIH, évoluant dans un environnement tropical. Ces patients ont des charges virales élevées, non-contrôlées par des traitements anti-rétroviraux. L'étude des phénotypes des lymphocytes B circulants à mis en évidence la présence de lymphocytes B centrogerminatifs suggérant une destruction ganglionnaire. Les sujets vivants en zone tropicale présentent également une diminution des lymphocytes B naïfs et des lymphocytes B mémoires et une augmentation des lymphocytes B différenciés. Elle serait due à la présence d'infections parasitaires chroniques stimulant la différenciation cellulaire. Cependant, malgré les dysfonctionnements ganglionnaires et les modifications cellulaires, nous avons montré, dans un système de culture de lymphocytes B issus de PBMC, que les patients sont capables de produire spontanément des AC anti-VIH in vitro contre divers Ag du VIH. Les Ac sont produits en présence de cytokines sans restimulation des Ag exogènes. Ces Ac semblent refléter l'hyperactivation in-vivo mais ils démontrent que l'établissement d'une réponse humorale spécifique contre le VIH a lieu même chez des patients présentants des dysfonctionnement centrogerminatifs. De plus, les patients ont conservé la capacité de produire des Ac anti-VIH de divers isotypes en particulier des IgG1, IgG3 et IgA. Ces données sont intéressantes car certains isotypes, comme les IgA et les IgG3, ont des capacités de neutralisation importante. Cependant, les conditions de stimulation nécessaires pour produire ces Ac restent à déterminer. Les réponses humorales anti-VIH semblent fonctionnelles et pourraient être ciblées afin d'obtenir un bénéfice immunitaire dans le cadre d'un vaccin thérapeutique.
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Benkirane, Monsef. "Rôle de la molécule CD4 dans le cycle de réplication du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 "VIH-1"." Aix-Marseille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994AIX22076.
Full textAbstract:
Le virus de l'immunodeficience humaine (vih) est l'agent etioloque du syndrome d'immunodeficience acquise (sida). Le vih se sert de la molecule cd4 comme recepteur lui permettant d'infecter les lymphocytes t auxilliaires. Au cours de ces trois annees de these nous nous sommes interesses au role de la molecule cd4 dans le cycle de replication du vih-1. Pour cela nous avons etudie l'effet d'un acm anti-cd4 (13b8-2) sur l'infection et la replication virale dans les cellules cd4+. Nous avons identifie un nouveau mecanisme d'inhibition du cycle viral a l'aide de l'acm 13b8-2. L'utilisation de cellules exprimant differents mutants de la molecule cd4 nous a permis de montrer que le domaine intracytoplasmique de cette molecule joue un role important au cours du cycle viral et que l'inhibition de la transcription du vih par 13b8-2 est dependante de la presence de ce domaine. L'ensemble des resultats rapportes dans cette these nous permettent de mieux comprendre le role des differentes regions de la molecule cd4 dans le cycle de replication du vih
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Nzounza, Patrycja. "Rôle de Dlg 1 dans le cycle de réplication et la transmission du VIH-1." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077154.
Full textAbstract:
La propagation du VIH-1 dans l'organisme est un processus dépendant du bourgeonnement de particules correctement assemblées. Pour ce faire, le virus utilise une stratégie de détournement de certaines protéines cellulaires. Le VIH-1 se transmet de deux façons dans un organisme : par particules libres ou par transfert de cellule à cellule via une structure appelée synapse virologique. Ce dernier moyen de propagation est le plus efficace et prédominant in vitro. Nous avons précédemment identifié Dlgl, l'homologue humain de la protéine « Dises Large » de la Drosophile, comme un nouveau partenaire de la protéine Gag du VIH-1. Nous avons ensuite étudié le rôle de Dlgl dans les deux modes de transmission du VIH-1, dans des cellules cibles naturelles du virus : des lignées de lymphocytes T exprimant ou non Dlgl et des lymphocytes T CD4 primaires. Nous avons montré que le virus se propage plus efficacement dans les cellules n'exprimant pas Dlgl. Ce phénotype ne résulte pas d'un effet sur la production virale en l'absence de Dlgl, mais plutôt d'une infectivité significativement augmentée des particules relâchées : les particules produites en l'absence de Dlgl- sont 4 fois plus infectieuses que celles produites en sa présence. Ceci corrèle avec une augmentation du contenu en cholestérol des virions produits en l'absence de Dlgl. A l'opposé, des analyses quantitatives ont révélé que l'absence de Dlgl n'empêche pas le transfert de matériel viral par contact cellulaire, ni la transmission cellule-cellule du VIH-1 avec infection productive de la cellule cible. D'après des observations en microscopie confocale, l'absence de Dlgl n'a pas non plus d'effet sur la formation de la synapse virologique. Dlgl peut donc être considéré comme un régulateur négatif de la transmission par particules libres du VIH-1, alors que la transmission cellule-à-cellule échappe à cette régulationThe spread of HIV-1 in an infected organism largely depends on proper virus assembly and budding for the efficient formation of infectious particles. To achieve this goal, the virus hijacks numerous cellular proteins that are generally partners of the virus structural proteins. HIV-1 can disseminate both by diffusion of cell-free particles and by direct transmission in cell contacts named virological synapses (VS}. The VS has been described as the most efficient and predominant means of HIV-1 spread in vitro. We have previously identified Dlgl -human homologue of Drosophila Discs Large protein- as a new partner of HIV-1 Gag. Here we studied the role of Dlgl in the two modes of transmission in natural host cells of HIV-1: primary CD4+ T cells and Dlgl-expressing or Dlgl-depleted Jurkat T cell lines. We provide evidence that HIV-1 multiplication was increased in Dlgl-depleted T cells. This increase did not result from higher virus yield, since a major increase in particle production upon Dlgl depletion was not observed. Higher multiplication resulted mainly from improved cell-free virus transmission: a fourfold enhancement of infectivity was observed in particles produced by Dlgl-depleted T cells. Moreover, this infectivity enhancement seemed to correlate with an increase of the virions cholesterol content. Conversely, quantitative cell-to-cell transfer analyses showed that Dlgl did not affect cell-to-cell virus transmission; its depletion did not modify "passive" transfer of HIV-1 material from cell-to-cell, or HIV-' transmission leading to productive infection via cell contacts. Immmunolabelling and confocal microscopy showed that Dlgl did not impair HIV-1-induced virological synapse formation. Collectively, these results demonstrate that Dlgl negatively regulates HIV-1 cell-free virus transmission whereas cell-to-cell spread of the virus circumvents this regulation
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Sinck, Lucile. "La dimérisation de l'ARN génomique du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (HIV-1) : rôle dans l'encapsidation sélective et l'épissage." Strasbourg, 2010. http://www.theses.fr/2010STRA6122.
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La nature diploïde du génome viral est une caractéristique spécifique et conservée à l’ensemble des rétrovirus, mettant en évidence le rôle crucial de la dimérisation dans le cycle réplicatif. Par ailleurs, les domaines de dimérisation et d’encapsidation, situés à l’extrémité 5’UTR de l’ARNg, se superposent et des mutations à l’origine de défauts de dimérisation réduisent l’efficacité d’encapsidation de l’ARNg, suggérant que la dimérisation serait impliquée dans le processus de sélection du génome viral. Or, le site d’initiation de la dimérisation (DIS) est présent sur tous les ARN viraux (génomique et épissés) et pourrait ainsi favoriser l’encapsidation des ARN épissés sous forme d’hétérodimères avec l’ARNg. En analysant la capacité de dimérisation des ARN viraux, nous avons montré qu’in vitro les ARN épissés sont capables d’homodimériser et d’hétérodimériser avec l’ARNg par l’intermédiaire du DIS. Cependant, à l’inverse de l’ARNg, bien que le DIS des ARN épissés soit fonctionnel in vitro, il ne favorise pas leur encapsidation et ceux-ci sont largement exclus des particules virales, suggérant l’existence d’un système de discrimination des ARN conduisant à la sélection spécifique de l’ARNg. La localisation du DIS à proximité du site majeur d’épissage nous a alors conduit à analyser le lien possible entre la dimérisation et l’épissage des ARN viraux, qui pourrait moduler le processus de sélection de l’ARNg. Nous avons montré que le DIS et/ou la dimérisation régulent négativement l’épissage et positivement l’encapsidation. Ainsi les mécanismes de dimérisation et d’épissage pourraient entrer en compétition et favoriser l’encapsidation sélective de l’ARNgThe conservation of the genome dimeric nature among retroviruses underlies the importance of RNA dimerization for virus replication. Noticeably, dimerization and packaging domains, located at the 5’ end of the HIV-1 gRNA, are superposed and mutations affecting dimerization reduce gRNA packaging efficiency, suggesting that dimerization could be involved in the process of viral genome selection. However, the dimerization initiation site (DIS) is present in all viral RNA species (spliced and genomic) and could thus favored spliced RNA packaging in the form of heterodimers with the gRNA. By analyzing viral RNA dimerization in vitro, we have shown that spliced RNAs are able to form homodimers and to heterodimerize with the gRNA through the DIS. But, conversely to the gRNA, although the spliced RNA DIS is fully functional in vitro, it does not promote their packaging and they are largely excluded from viral particles. Thus, the virus must have developed specific mechanisms to preferentially select the gRNA. Moreover, the proximity between the DIS and the SD site suggests that RNA dimerization could affect the fate of HIV-1 RNAs by modulating splicing and packaging. We have shown that the DIS and/or RNA dimerization itself could limit splicing efficiency, thus favoring the production of gRNA prone to be packaged. Altogether, our results show that the DIS or RNA dimerization could influence the fate of HIV-1 gRNA by regulating viral RNA splicing and its selection to allow optimal production of infectious virions
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Bourara, Khaoula. "Mise en évidence d'un processus d'édition des ARNm rétroviraux au cours de l'expression du virus de l'immunodéficience humaine de type 1." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR28751.
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Breton, Yann. "Identification de facteurs de régulation du VIH-1 chez les macrophages humains." Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27342.
Full textAbstract:
Lors d'une exposition au VIH-1, bien qu'une seule petite proportion des macrophages soit infectée, il est proposé que ces cellules jouent un rôle important dans l'infection et la propagation du VIH-1. Pour approfondir nos connaissances dans ce domaine, des analyses transcriptomiques et protéomiques ont été effectuées afin de comparer les MDMs (Macrophages Dérivés de Monocytes) infectés aux non infectés. Ces analyses ont mené à la sélection de 50 gènes dont l'expression est modulée chez les cellules infectées pour effectuer un criblage par siRNA pour leurs rôles fonctionnels dans le cycle viral. Huit cibles ont été identifiées comme des régulateurs de l'infection chez les MDMs, mais seulement le gène MDM2 agissait comme un facteur de susceptibilité. Ce gène a donc été l'objet d'études plus approfondies. L'inhibition de l'expression de MDM2 induit une diminution de moitié de l'expression virale. Nos résultats indiquent que la résistance accrue au VIH-1 associée à l’interférence de MDM2 est maintenue même si le niveau d'ARNm est rétabli, suggérant que cette protéine serait impliquée indirectement dans l'infection par le VIH-1. L'identification des cofacteurs viraux régulés par MDM2 mènera à une compréhension des évènements signalétiques contrôlant la réplication du VIH-1 dans les macrophages.Upon exposure to HIV-1, only a small proportion of macrophages are infected whereas most remain uninfected. It is proposed that these cells play an important role in the establishment and propagation of HIV-1 infection. To further our knowledge in this field, transcriptomic and proteomic comparative analyses of uninfected and HIV-1-infected MDMs (Monocyte-derived macrophages) were performed. These analyses led to the selection of 50 genes that were tested for their functional roles in HIV-1 replication by siRNA screen. Eight genes were identified as regulators of HIV-1 infection in MDMs, but only MDM2 acted as a susceptibility factor. The knockdown of MDM2 decreased HIV-1 expression by two folds. Our results indicate that the resistance to HIV-1 upon MDM2 silencing is maintained in MDMs even if MDM2 mRNA level is restored, thus suggesting that this protein might be indirectly involved in HIV-1 infection. Identification of viral cofactors regulated by MDM2 will bring a new understanding of signaling events controlling HIV-1 replication in macrophages.
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Cervantes, Acosta Guillermo. "Étude de facteurs cellulaires et viraux influençant le site d'assemblage et l'infectivité du virus d'immunodéficience humaine type 1 (VIH-1)." [Montréal] : Université de Montréal, 2001. http://wwwlib.umi.com/cr/umontreal/fullcit?pNQ71113.
Full textAbstract:
Thèse (Ph. D.)--Université de Montréal, 2002."NQ-71113." La page 75 est manquante. "Thèse présentée à la faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de philosophiae doctor (Ph. D.) en virologie et immunologie." Version électronique également disponible sur Internet.
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PEDROZA, MARTINS DE ALMEIDA LIVIA. "Variation genetique du virus de l'immunodeficience humaine de type 1 (vih-1) in vivo : analyse des sequences rev et env." Paris 7, 1992. http://www.theses.fr/1992PA077268.
Full textAbstract:
Le virus de l'immunodeficience humaine (vih), agent etiologique du sida, est un retrovirus de la famille des lentivirus. Une des caracteristiques essentielles du vih est son heterogeneite genetique. Dans la premiere partie de la these, une etude longitudinale des regions regulatrices du vih chez un patient a ete entreprise. Les sequences codant pour le gene rev ont ete analysees dans les cellules mononucleees du sang peripherique preleve trois fois sur une periode de 4 ans. Il est montre que le vih varie in vivo et in vitro. Chaque region evolue de facon independante. L'evolution du gene rev a ete suivie aussi au niveau fonctionnel. Aucune correlation entre l'activite intrinseque des variants detectes et le developpement de la maladie n'a pu etre etablie. Dans la deuxieme partie de la these, la question des reinfections par vih a ete abordee. Les regions hypervariables du gene env ont ete analysees pour verifier la presence de deux populations virales dans des echantillons provenant de 4 individus. La divergence interne du vih peut intensifier la variation entre des virus issus de patients differents, mais la presence de deux populations virales d'origine distincte chez un meme individu n'est pas confirmee. Les resultats presentes ici soutiennent la notion qu'il faut considerer le vih en terme de populations virales composees de genomes distincts mais etroitement lies, les quasi-especes
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Brengel-Pesce, Carine. "Virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et atteinte du système nerveux central : analyse génétique et biologique de variants viraux dérivés de patients atteints d'encéphalite à VIH-1." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1997. http://www.theses.fr/1997GRE10048.
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Huard, de Verneuil Anne. "Etude fonctionnelle des glycoprotéines d'enveloppe du réservoir VIH-1." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC260.
Full textAbstract:
Le réservoir VIH-1 des lymphocytes T CD4+ quiescents présente seulement une faible proportion de génomes intacts. La fonctionnalité des protéines virales codées par ces séquences n’a pas encore été complétement élucidée. Lors de cette étude, je me suis concentrée sur l’expression et la fonctionnalité de la glycoprotéine d’enveloppe du VIH, qui est une cible majeure du système immunitaire et un important agent pathogène. Les lymphocytes T CD4+ quiescents ont été isolés à partir de prélèvements sanguins de patients sous traitement antirétroviral dont la charge virale était contrôlée depuis plus de 4 ans. Les séquences du gène env ont été obtenues à partir de deux sources : soit les cellules ont été stimulées et cultivées en condition de dilution limite avec des cellules cibles pour permettre la propagation de virus clonaux en culture (VOA), soit les ARN viraux produits par les cellules après stimulation ont été extraits et amplifiés par RT-PCR. Les gènes env ont été clonés dans un plasmide d’expression et séquencés. L’expression des protéines a été quantifiée par Western Blot, cytométrie, et immunofluorescence. La fonctionnalité des glycoprotéines d’enveloppe a été mesurée par un test de fusion cellule-cellule et un test d’infectivité de pseudo-particules virales. Toutes les séquences env issues des VOA sont intacts alors que 26% de celles dérivées des ARNm des LT CD4+ quiescents présentent des mutations. Plus le patient est traité précocement, plus la diversité virale de son réservoir est restreinte. Pour les tests de fusion et d’infectivité, seules les séquences intactes ont été testées. Les enveloppes du réservoir VIH-1 ne sont pas toutes fonctionnelles : une grande proportion des Envs dérivées des ARNm (27.5%) sont peu fonctionnelles par rapport au contrôle positif (< 25%) et 14% ne présentent aucune activité fusogénique détectable. Les enveloppes des virus de VOA sont plus fusogéniques que celles dérivées des ARNm : 90% des enveloppes des virus de VOA sont au dessus de 50% de la fonctionnalité du contrôle positif contre seulement 41% pour les enveloppes dérivées des ARNm. L’étude des glycoprotéines d’enveloppe par Western Blot et par cytométrie a permis d’établir respectivement une corrélation entre leur niveau d’expression et leur fonctionnalité ainsi qu’entre le nombre de cellules les exprimant à leur surface et leur fonctionnalité. Les défauts de fusogénicité et d’infectivité des Env du réservoir sont essentiellement dus à un problème d’expression, de maturation, de stabilité et/ou d’adressage à la surface cellulaire. Ces défauts pourraient contribuer à l’accumulation de séquences apparemment intactes mais défectueuses au sein du réservoir VIH-1. En outre, ces glycoprotéines d’enveloppe pourraient échapper à l‘immunité lors des stratégies de « kick and Kill »Genetically intact but functionally impaired HIV-1 Env glycoproteins in the T-cell reservoir.HIV-infected subjects under ART harbor a persistent viral reservoir in resting CD4+ T-cells, which accounts for the resurgence of HIV-1 replication after ART interruption. A large majority of HIV reservoir genomes are genetically defective, but even among intact proviruses, few seem able to generate infectious virus. To understand this phenomenon, we have examined the function and expression of HIV envelope glycoproteins reactivated from the reservoir of HIV-infected subjects under suppressive ART. We studied full-length genetically intact env sequences from both replicative viruses and cell-associated mRNAs. We found that these Env proteins varied extensively in fusogenicity and infectivity, with strongest functional defects found in Envs from cell-associated mRNAs. Env functional impairements were essentially explained by defects in Env protein expression. Our results support the idea that defects in HIV Env expression, preventing cytopathic or immune HIV clearance, contribute to the persistence of the HIV T-cell reservoir in vivo. In most individuals, evolution of HIV infection is efficiently controlled on the long-term by combination antiviral therapies. These treatments, however, fail to eradicate HIV from the infected subjects, a failure that results both in resurgence of virus replication and in resumption of HIV pathogenicity when the treatment is stopped. HIV resurgence, in these instances, is widely assumed to emerge from a reservoir of silent virus integrated in the genome of a small number of T lymphocytes. The silent HIV reservoir is mostly composed of heavily deleted or mutated HIV DNA. Moreover, among the seemingly intact remaining HIV, only very few are actually able to efficiently propagate in tissue culture. In this study, we find that intact HIV in the reservoir often carry strong defects in their capacity to promote fusion to neighboring cells and infection of target cells, a defect related to the function and expression of the HIV envelope glycoprotein. Impaired envelope glycoprotein expression and function could explain why cells harboring these viruses tend to remain undetected and unharmed in the reservoir
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Zazopoulos, Emmanuel. "Étude de la structure et de la fonction de la protéine Nef du virus d'immunodéficience humaine de type 1." Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO1T078.
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Perugi, Fabien. "HDLG, un médiateur cellulaire de l'assemblage des rétrovirus VIH-1 et HTLV-1." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077020.
Full textAbstract:
La compréhension des différentes étapes conduisant à la production des particules virales est, à l'heure actuelle, un axe majeur dans la recherche en rétrovirologie. Dans le souci de trouver une protéine cellulaire capable de faire le pont entre les précurseurs Gag et Env chez HTLV-1, notre équipe a identifié hDIg, lors d'un crible double hybride, comme un des partenaires cellulaires de la région cytoplasmique des glycoprotéines d'enveloppe du HTLV-1. Une étude approfondie de l'interaction de hDIg avec les protéines structurales d'enveloppe (Env) a montré que cette interaction est nécessaire dans les étapes de fusion membranaire lors de la transmission cellule- cellule du HTLV-1. Nous avons aussi mis en évidence une interaction entre hDIg et le précurseur Gag au niveau de sites enrichis en Env l'hypothèse selon laquelle hDIg est impliquée dans la rencontre Env/Gag chez HTLV-1. A partir de ces observations et en tenant compte des fortes homologies structurales et fonctionnelles constatées entre les domaines des protéines Gag des rétrovirus, nous avons choisi d'étudier le rôle de hDIg dans le cycle viral du VIH-1. Dans ce cas, hDIg semble être une protéine qui altère naturellement l'infectiosité de l'ensemble de la population virale issue de la cellule infectée, via une rétention de Gag à la membrane plasmique. Cette fonctionnalité de hDIg empêcherait Gag d'entrer dans une voie de trafic optimisée pour la rencontre Env/Gag et par conséquent plus efficace pour l'incorporation de Env dans les virions. Ainsi hDIg serait le premier facteur de restriction des étapes tardives découvert pour le VIH-1 dans le domaine de la rétrovirologieUnderstanding the various steps leading to the production of viral particles is, nowadays, a major axis of research in retrovirology. In order to find a cellular protein able to link Gag and envelope (Env) precursors of HTLV-1, we performed a two hybrid screen. First of ail, our team identified hDIg as a cellular partner of the cytoplasmic tail of the HTLV-1 envelope glycoproteins. Our study demonstrated that this interaction is needed for the late steps of membrane fusion during cell to cell transmission of HTLV-1. We also evidenced an interaction between Gag and hDIg in Env-enriched areas of the plasma membrane which suggests that hDIg could be a linker for Gag and Env precursors assembly. Based on these findings and the strong homologies of structure and functions between the domains of Gag precursors of different retroviruses, we focused our study on the role of hDIg in the viral cycle of HIV-1. In this case, hDIg seems to be a protein that negatively regulates the infectivity of HIV-1 particles, by retaining Gag proteins at the plasma membrane. We suggest that hDIg could prevent Gag precursors from reaching a trafficking pathway by optimizing the incorporation of Env into virions. Thus, hDIg would be the first restriction factor of the late steps of the HIV-1 lifecycle
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Jossinet, Fabrice. "Etude de la dimérisation de l'ARN génomique du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (HIV-1) : comparaison avec les virus HIV-2 et SIVsm." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13160.
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Tremblay, Myriam, and Myriam Tremblay. "Caractérisation de l'expression des isoformes du DCIR dans l'infection par le VIH-1." Master's thesis, Université Laval, 2019. http://hdl.handle.net/20.500.11794/37545.
Full textAbstract:
Le DCIR, une lectine de type C, a été identifié comme un facteur facilitant le transfert des virus des cellules dendritiques vers les lymphocytes TCD4 lors de l’infection au VIH-1. Cinq isoformes différentes du DCIR existent. L’expression de certaines isoformes peut être modulée de façon indépendante dans certaines pathologies. L’hypothèse qui a été posée est que les isoformes du DCIR sont modulées au cours de l’infection au VIH-1 et qu’il est possible de générer des cellules déficientes en DCIR par la technique de CRISPR/Cas9. Les objectifs étaient de développer une PCR quantitative spécifique pour chaque isoforme du DCIR, de quantifier l’expression des isoformes du DCIR dans des cellules immunitaires de patients infectés par le VIH-1, de déterminer s’il existe des corrélations entre le patron d’expression de chaque isoforme et les données cliniques des patients VIH-1 et, finalement, de développer un outil CRISPR/Cas9 permettant le knock-out du gène du DCIR dans des cellules souches hématopoïétiques. Les résultats montrent que l’expression des isoformes 1 à 4 n’est pas modulée par l’infection au VIH-1. Cependant, une corrélation existe entre le ratio CD4/CD8 des patients traités et l’expression de l’isoforme 1 du DCIR dans les cellules polynucléées. De plus, dans les cellules mononucléées sanguines périphériques, les isoformes 1 et 3 du DCIR sont les plus exprimées et, dans les cellules sanguines polynucléées, l’isoforme 1 du DCIR est la plus exprimée. Finalement, un outil CRISPR/Cas9, permettant d’inactiver le gène du DCIR dans des cellules souches hématopoïétiques par infection lentivirale, a été développé. Ces données permettront de mieux caractériser les rôles des isoformes du DCIR, contribuant ainsi au développement de stratégies thérapeutiques ciblant cette lectine.Le DCIR, une lectine de type C, a été identifié comme un facteur facilitant le transfert des virus des cellules dendritiques vers les lymphocytes TCD4 lors de l’infection au VIH-1. Cinq isoformes différentes du DCIR existent. L’expression de certaines isoformes peut être modulée de façon indépendante dans certaines pathologies. L’hypothèse qui a été posée est que les isoformes du DCIR sont modulées au cours de l’infection au VIH-1 et qu’il est possible de générer des cellules déficientes en DCIR par la technique de CRISPR/Cas9. Les objectifs étaient de développer une PCR quantitative spécifique pour chaque isoforme du DCIR, de quantifier l’expression des isoformes du DCIR dans des cellules immunitaires de patients infectés par le VIH-1, de déterminer s’il existe des corrélations entre le patron d’expression de chaque isoforme et les données cliniques des patients VIH-1 et, finalement, de développer un outil CRISPR/Cas9 permettant le knock-out du gène du DCIR dans des cellules souches hématopoïétiques. Les résultats montrent que l’expression des isoformes 1 à 4 n’est pas modulée par l’infection au VIH-1. Cependant, une corrélation existe entre le ratio CD4/CD8 des patients traités et l’expression de l’isoforme 1 du DCIR dans les cellules polynucléées. De plus, dans les cellules mononucléées sanguines périphériques, les isoformes 1 et 3 du DCIR sont les plus exprimées et, dans les cellules sanguines polynucléées, l’isoforme 1 du DCIR est la plus exprimée. Finalement, un outil CRISPR/Cas9, permettant d’inactiver le gène du DCIR dans des cellules souches hématopoïétiques par infection lentivirale, a été développé. Ces données permettront de mieux caractériser les rôles des isoformes du DCIR, contribuant ainsi au développement de stratégies thérapeutiques ciblant cette lectine.
The C type lectin DCIR was identified as viral transfer factor from dendritic cells to CD4 T cells during HIV-1 infection. There are five known isoforms of the DCIR protein. The expression of some of these isoforms can be modulated independently in some pathologies. The hypothesis of this project is that DCIR isoforms can be modulated during HIV-1 infection and that it is possible to generate DCIR deficient cells with CRISPR/Cas9 technology. Our objectives were: to develop a specific quantitative PCR for each isoforms of DCIR; to quantify the expression of DCIR isoforms in immune cells of HIV-1 infected patients; to determine if there are correlations between the expression pattern of each isoform and the patients’ clinical data and; to develop a CRISPR/Cas9 tool allowing the knock out of the DCIR gene in hematopoietic stem cells. The results show that the expression of DCIR isoforms 1 to 4 is not modulated by HIV-1 infection. However, a positive correlation exists between the CD4/CD8 T cell ratio of treated HIV-1 patients and the expression of DCIR isoform 1 in polymorphonuclear cells. Furthermore, the DCIR isoforms 1 and 3 are the most expressed isoforms in the patients’ peripheral blood mononuclear cells, while the DCIR isoform 1 is the most expressed isoform in the patients’ polymorphonuclear cells. Finally, our CRISPR/Cas9 tool, allowing the inactivation of the DCIR gene in hematopoietic stem cells by lentiviral infection, has been developed. These results will allow us to better characterize the roles of DCIR isoforms, contributing so to the development of therapeutic strategies targeting this lectin.
The C type lectin DCIR was identified as viral transfer factor from dendritic cells to CD4 T cells during HIV-1 infection. There are five known isoforms of the DCIR protein. The expression of some of these isoforms can be modulated independently in some pathologies. The hypothesis of this project is that DCIR isoforms can be modulated during HIV-1 infection and that it is possible to generate DCIR deficient cells with CRISPR/Cas9 technology. Our objectives were: to develop a specific quantitative PCR for each isoforms of DCIR; to quantify the expression of DCIR isoforms in immune cells of HIV-1 infected patients; to determine if there are correlations between the expression pattern of each isoform and the patients’ clinical data and; to develop a CRISPR/Cas9 tool allowing the knock out of the DCIR gene in hematopoietic stem cells. The results show that the expression of DCIR isoforms 1 to 4 is not modulated by HIV-1 infection. However, a positive correlation exists between the CD4/CD8 T cell ratio of treated HIV-1 patients and the expression of DCIR isoform 1 in polymorphonuclear cells. Furthermore, the DCIR isoforms 1 and 3 are the most expressed isoforms in the patients’ peripheral blood mononuclear cells, while the DCIR isoform 1 is the most expressed isoform in the patients’ polymorphonuclear cells. Finally, our CRISPR/Cas9 tool, allowing the inactivation of the DCIR gene in hematopoietic stem cells by lentiviral infection, has been developed. These results will allow us to better characterize the roles of DCIR isoforms, contributing so to the development of therapeutic strategies targeting this lectin.
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Desrosiers, Vincent. "Nouvelle avenue thérapeutique pour traiter une infection par le VIH-1." Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/31388.
Full textAbstract:
Les macrophages jouent un rôle important dans l’infection par le virus d’immunodéficience humaine de type-1 (VIH-1) et sont suspectés d’être des réservoirs viraux, empêchant ainsi l’élimination complète du virus chez les individus infectés. Cinquante gènes ont été sélectionnés à la suite d’une étude transcriptomique comparant l’expression génique entre des cellules spectatrices (bystanders) ou infectées par le VIH-1. Parmi ces gènes, l’expression d’une enzyme impliquée dans le cycle du folate (Gamma-Glutamyl Hydrolase ; GGH), est augmentée rapidement à la suite de l’infection. Nous suggérons que dans les macrophages dérivés de monocytes (MDM), une concentration faible de folate pourrait jouer un rôle protecteur en limitant la disponibilité des nucléotides nécessaire au VIH-1 lors de l’infection. Notre modèle expérimental est basé sur l’identification de MDM productivement infectés par un clone moléculaire de tropisme R5 du VIH-1 exprimant tous les gènes viraux ainsi qu’une petite protéine murine membranaire (Heat Stable Antigen; HSA). Ce virus a servi à infecter des MDM transfectés avec de petits ARN interférents (siRNA) ou exposés à des inhibiteurs chimiques. Ces expériences ont permis d’observer l’effet de l’extinction génique de ces enzymes durant l’infection par le VIH-1. Après 3 à 18 jours avec le virus, le pourcentage de cellules productivement infectées est évalué par cytométrie en flux ainsi que par ELISA ciblant la capside virale (p24). La diminution de l’expression de certaines enzymes régulant le niveau de folate intracellulaire (ex. GGH, FPGS et MTHFR) fait augmenter le nombre de cellules productivement infectées par le virus. De plus, le traitement au Raltitrexed (RTX), un inhibiteur de la Thymidylate Synthase (TYMS), avant l’infection mène à un blocage de la réplication virale. Les résultats montrent donc que des interactions réciproques entre le virus et le cycle du folate pourraient être des éléments déterminants dans la susceptibilité des MDM à l’infection par le VIH-1.Macrophages plays an important role in HIV-1 infection. These cells are suspected to act as a viral reservoir preventing complete virus eradication in infected individuals. Following a transcriptomic study, fifty genes were selected based upon their differential expression between non-infected, infected and bystander populations. One of those genes, coding for Gamma-Glutamyl Hydrolase (GGH), an enzyme involved in folate metabolism, was upregulated rapidly after HIV-1 infection before returning to a basal state. We propose that in monocyte-derived macrophages (MDM), a low folate concentration may play a protective role by limiting nucleotide availability for HIV-1 during the process of infection. We have developed an experimental model based on MDM identification productively infected with a R5 tropism HIV-1 molecular clone expressing all viral genes and a small membrane murine protein (Heat Stable Antigen; HSA). This virus was used to infect MDM transfected with small interfering RNAs (siRNA) or exposed to chemical inhibitors. The purpose of those experiments was to assess the effect of genetic downregulation of important folate proteins during HIV-1 infection. Between 3 and 18 days post-infection, percentage of productively infected cells was evaluated with flow cytometry or ELISA targeting the viral capsid protein p24. Downregulation of important enzymes involved in intracellular folate retention (e.g. GGH, FPGS and MTHFR) increased the number of cells productively infected with HIV-1. Also, Raltitrexed (RTX), a specific inhibitor of Tymidylate Synthase (TYMS), was able to inhibit viral replication when used before infection. Those results show that an interplay between HIV-1 and folate cycle may play a decisive role in MDM susceptibility to virus infection.
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Didierjean, J. "Étude d'une nouvelle classe d'inhibiteurs de la rétrotranscriptase et de l'intégrase du virus de l'immunodéficience humaine de type-1 (VIH-1)." Phd thesis, Université Louis Pasteur - Strasbourg I, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00128127.
Full textAbstract:
L'Organisation Mondiale de la Santé estime que le VIH-1 est porté par 40 millions de personnes à travers le monde, et qu'il a causé 3,1 millions de décès et 4,9 millions de nouvelles infections au cours de l'année 2004. Les traitements actuels ciblent principalement la rétrotranscriptase du VIH-1 (RT), qui catalyse le passage de l'ARN viral génomique en ADN double brin, substrat de l'intégrase virale (IN). Les antiviraux dirigés contre la RT et utilisés en thérapie sont soit des terminateurs de chaîne analogues de nucléosides (NRTIs), soit des inhibiteurs non-nucléosidiques (NNRTIs) qui se fixent au niveau d'une poche hydrophobe, à proximité du site de fixation des nucléotides. Dans le cadre du développement de nouveaux inhibiteurs de la RT, nous nous sommes intéressés aux 3,7-dihydroxytropolones (3,7-DHT), qui inhibent l'inositol monophosphatase humaine par chélation de deux ions Mg2+ catalytiques distants de 3,7Å. Or les sites catalytiques polymérase et RNase H de la RT contiennent respectivement deux ions Mg2+ distants de 3,57 et 4Å. En outre, l'IN du VIH-1 possède une plate-forme catalytique proche de celle du site RNase H. Nous avons ainsi entrepris d'étudier l'effet des 3,7-DHT sur les activités de la RT et de l'IN du VIH-1.
Nous avons observé une inhibition spécifique de l'une ou l'autre activité de la RT par certaines 3,7-DHT. Des études enzymatiques ont ensuite montré que l'inhibition de l'activité ADN polymérase est non-compétitive vis-à-vis des nucléotides, à l'instar des NNRTIs. Néanmoins, l'étude de RT résistante ou dépourvue du site de fixation des NNRTIs permet d'exclure un mode d'action identique à cette classe d'inhibiteurs. Des expériences de gel-filtration, permettant de suivre l'état d'oligomérisation de la forme active de la RT, hétérodimérique, montrent que les 3,7-DHT ne sont pas capables de la dissocier. L'inhibition des activités de la RT par liaison des 3,7-DHT aux acides nucléiques a été écartée, entre autres, par des expériences de fluorescence. Enfin nous avons montré que les 3,7-DHT n'inhibent pas la polymérisation lors de l'étape de translocation.
En revanche, une forte baisse de l'inhibition de la synthèse d'ADN a été mise en évidence lorsque la concentration en Mg2+ diminue, ce qui suggère que les 3,7-DHT ne lient le site actif polymérase qu'en présence des ions Mg2+. L'implication des cations catalytiques dans les mécanismes d'inhibition par les 3,7-DHT a également été étayée par l'observation d'une inhibition des activités de « processing » et de transfert de l'IN, dépendante du cation utilisé.
Malheureusement, des cultures cellulaires en présence de 3,7-DHT ont révélé une cytotoxicité importante. Ce résultat était partiellement prévisible, compte tenu de l'existence de nombreuses enzymes bimétalliques cellulaires et de l'utilisation de 3,7-DHT de première génération. Dans l'objectif d'améliorer ces composés, sur la base de leur relation structure/activité, nous avions également pour projet d'obtenir la structure cristallographique d'un complexe ternaire RT/(matrice/amorce)/dNTP, en présence d'une 3,7-DHT. Des cristaux de différents complexes ont été obtenus, mais n'ont pas permis d'obtenir de clichés de diffraction aux rayons X et restent par conséquent à améliorer.
Nous avons également étudié l'influence de la concentration en Mg2+ libre sur les activités catalytiques de la RT du VIH-1.
En résumé, les résultats obtenus au cours de mon travail de thèse permettent d'élaborer les prémices d'une stratégie de conception « rationalisée » d'inhibiteurs de la RT et de l'IN, dans l'objectif d'obtenir des composés plus spécifiques et plus affins de l'un ou l'autre site catalytique.
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Fromentin, Rémi. "Interactions entre le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et les hépatocytes : impact possible sur la pathogénèse virale?" Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27482/27482.pdf.
Full text
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Lévesque, Karine. "Rôle de la protéine virale Vpu dans le cycle de multiplication du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) /." [Montréal] : Université de Montréal, 2003. http://wwwlib.umi.com/cr/umontreal/fullcit?pNQ91918.
Full textAbstract:
Thèse (Ph.D.) -- Université de Montréal, 2004."Thèse présentée à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Ph.D. en microbiologie et immunologie" Version électronique également disponible sur Internet.
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NARWA, REMY. "Caracterisation phenotypique et moleculaire d'isolats du virus de l'immunodeficience humaine de type 1 (vih-1) associes a la transmission materno-ftale." Paris 7, 1997. http://www.theses.fr/1997PA077145.
Full textAbstract:
La transmission materno-ftale du virus de l'immunodeficience humaine de type 1 (vih-1) est un phenomene multifactoriel complexe. La majorite des placentas serait infectee et la transmission verticale du virus serait plus frequente que l'infection averee de l'enfant. Nous avons mis en evidence parmi une cohorte de 188 enfants, un phenomene de clairance virale chez 12 enfants ayant presente une infection transitoire par le vih-1. Le sequencage direct du gene de la proteine de matrice p17 du vih-1 et du gene vpr des isolats d'une cohorte de couples mere/enfants infectes et de meres non transmettrices a demontre l'existence d'une selection virale : 1) le motif kieeeqn de la p17 (aa 103-109) etait necessaire a la transmission verticale des isolats de sous-type b ; 2) ce motif n'etait cependant pas suffisant, mais variable chez les isolats non transmis avec des motifs de protection du ftus ; 3) aucune correlation entre vpr et la transmission materno-ftale n'a ete observee, cependant un gene vpr complet semble necessaire a une infection persistante. Un nouveau sous-type du vih-1 a egalement ete caracterise chez une mere camerounaise infectee. La connaissance precise du role de la p17 dans la transmission materno-ftale du vih-1 devrait permettre de mieux comprendre sa physiopathologie, de detecter eventuellement des femmes a haut risque de transmission verticale et d'adapter specifiquement de futures therapies preventives ou curatives.
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Boula, de Mareüil Jean. "Variabilité du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) : déterminants génétiques viraux impliqués dans sa cytopathogénicité et son tropisme." Aix-Marseille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994AIX22033.
Full textAbstract:
Objectif: notre objectif consiste en la determination des genes et des mecanismes viraux et cellulaires responsables de la variation de cytopathogenicite et de tropisme in vitro du virus vih-1. Materiel et methodes: le virus vih-1 ndk se distingue du prototype vih-1 lav par ses proprietes hautement cytopathogenes lors de l'infection des cellules cd4#+ et sa plus grande capacite a infecter des cellules cd4#-. Les clones moleculaires infectieux de ces deux virus ont permis la construction de virus chimeres par recombinaison homologue et recombinaison dirigee par pcr. Les proprietes phenotypiques des virus recombinants et parentaux ont ete comparees lors de l'infection de differentes lignees cellulaires humaines. Resultats: la presence simultanee des regions p18#g#a#g et env de vih-1 ndk etait necessaire pour l'obtention du phenotype hautement fusogene lors de l'infection des lymphocytes cd4#+ (mt4) et pour l'entree du virus dans les cellules cd4#- de rhabdomyosarcome rd et de keratinocyte hacat. Au sein de ces regions genetiques, l'echange de la sequence p18#g#a#g ou de ecori#5#2#7#8-draiii#6#1#2#6 induisait une variation de production virale lors de l'infection de lymphocytes cd4#+ (cem). La region gag-pol de vih-1 ndk permettait d'augmenter la cinetique de production virale sur les lymphocytes cd4#+ (cem) et l'infection productrice des cellules du colon cd4#- (ht29). Le blocage des ht29 par vih-1 lav se situait au niveau de l'integration de l'adn viral dans le genome cellulaire. Conclusion: les proprietes virales relevent de phenomenes multigeniques. Les memes mecanismes semblent gouverner certaines proprietes cytopathogenes virales et son tropisme. Le tropisme viral est controle au niveau de l'entree dans la cellule et au niveau de l'integration. L'importance de gag correspond peut-etre a une particularite des souches virales africaines. L'interaction de p18#g#a#g avec des proteines virales et cellulaires pourrait expliquer son role important dans la haute virulence de vih-1 ndk
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Ennifar, Eric. "Structures cristallographiques du site d'initiation de la dimérisation de l'ARN génomique du virus de l'immunodéficience humaine de type 1." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13163.
Full textAbstract:
Le génome ARN du VIH-1 est encapsidé sous forme dimérique. La dimérisation du génome viral est un point clé du cycle viral qui constitue une cible de choix pour une éventuelle approche thérapeutique. La dimérisation a lieu au niveau d'une séquence très conservée nommée Site d'Initiation de la Dimérisation (DIS). Le DIS adopte une structure en tige-boucle, la boucle contenant neuf nucléotides, dont six sont auto-complémentaires, bordés par trois purines très conservées. Cette auto-complémentarité permet au DIS d'initier la dimérisation par la formation d'une interaction boucle-boucle, ou 'kissing-complex', stabilisé par la protéine NCp7 sous la forme d'un duplexe étendu. Au cours de cette thèse, j'ai cristallisé un fragment de 23 nucléotides correspondant au DIS, sous la forme d'un duplex étendu mais aussi sous la forme de complexe boucle-boucle. Les formes duplex et kissing-complex ont été résolues à 1. 85 Å et 2. 60 Å de résolution. La structure du complexe boucle-boucle est en excellent accord avec les précédents résultats d'études structurales en solution. Elle montre un empilement parfaitement coaxial des deux hélices intrabrins avec l'hélice inter-brins formée par les séquences auto-complémentaires. Les deux purines en 5' de la séquence auto-complémentaire sont non-appariées, exclues de l'hélice et empilées l'une sur l'autre. La purine en 3', également non-appariée, est quand à elle empilée à l'intérieur de l'hélice, à l'interface entre les hélices intra- et inter-brins. Une comparaison de cette structure avec celle du duplex étendu nous permet de proposer une hypothèse originale concernant le mécanisme de transition menant du kissing-complex au duplex étendu. L'obtention de ces différentes structures pourra servir de base à l'élaboration rationnelle d'une nouvelle classe d'inhibiteurs dirigés contre l'étape de dimérisation du cycle viral du VIH-1. Ceci permettrait ainsi de contribuer à renforcer l'arsenal de molécules utilisées dans les multi-thérapies actuelles.
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Bordier, Bruno Bernard Pierre. "Initiation de la transcription inverse du virus de l'immunodéficience humaine type 1 : effet in vitro d'oligonucléotides régulateurs de type Leurre et de type Antisens." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR28246.
Full text
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Truong, Thi Xuan Lien. "Recherche d'éléments déterminants de l'infection par le VIH-1 au Vietnam." Tours, 2002. http://www.theses.fr/2002TOUR3314.
Full textAbstract:
L'identification d'éléments déterminants de l'infection par le VIH-1 est indispensable pour élaborer une stratégie de lutte contre le SIDA au Vietnam. Nos études d'épidémiologie moléculaire montrent que jusqu'à présent le VIH-1 sous-type E (CRF01-AE) est prédominant au Vietnam. De plus la présence d'isolats des sous-types B et C ainsi que l'apparition de sous-types recombinants B/E et D/A ibng montre que l'endémie VIH-1 au Vietnam est devenue plus complexe avec une dynamique d'entrée dans le pays de différents sous-types du VIH-1. L'analyse de séquence env du sous-type E montre la circulation de deux, voire trois variants du sous-type E. L'exposition constante à de nombreux agents infectieux entraîne une stimulation chronique du système immunitaire qui peut influencer la susceptibilité à l'infection par le VIH-1. L'étude des caractéristiques biologiques et cliniques de l'infection par le VIH-1 chez les toxicomanes au Vietnam a permis d'identifier un groupe de sujets exposés mais qui semblent être réfractaires à l'infection. Nos études sur les facteurs de résistance naturelle à l'infection par le VIH-1 chez certains toxicomanes exposés non infectés (ENI) ont abouti à la mise en évidence d'une résistance relative à l'infection par le VIH-1 in vitro et d'une activité NK élevée, dans un contexte d'activation immunitaire accrue chez les toxicomanes ENI au Vietnam. Une susceptibilité cellulaire à l'infection réduite par des mécanismes de résistance intrinsèques aux cellules cibles du VIH-1 et/ou par une activité anti-virale des lymphocytes T CD8+ ainsi qu'une activité NK élevée pourraient jouer un rôle direct dans la résistance à l'infection. Dans l'ensemble nos résultats sont en faveur d'une contribution de l'activation immune et ainsi de la réponse innée à la protection naturelle contre l'infection par le VIH-1 chez les toxicomanes ENI vietnamiens.
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Beaumont, Elodie. "Étude de l'émergence in vivo d'un variant de virus de l'immunodéficience humaine de type 1 portant des glycoprotéines d'enveloppe naturellement tronquées dans leur domaine cytoplasmique." Thesis, Tours, 2009. http://www.theses.fr/2009TOUR3126/document.
Full textAbstract:
Les glycoprotéines d'enveloppe (Env) du VIH-1 se caractérisent par leur long domaine cytoplasmique (DC) qui joue un rôle essentiel dans la morphogenèse et l’infectivité virales. La multiplication virale in vitro et in vivo dépend ainsi étroitement de l’intégrité de ce domaine. Nous avons cependant identifié un patient infecté par un VIH-1 présentant des Env avec un DC tronqué de 20 acides aminés. Cette anomalie structurale aurait dû aboutir à la production de virions dont la capacité infectieuse était fortement diminuée. Mon travail de thèse a donc consisté à évaluer les conséquences fonctionnelles d’une telle troncation et à explorer les mécanismes moléculaires permettant au virus présentant cette anomalie de se multiplier efficacement in vivo. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont abouti à l’identification de mécanismes de compensation des capacités de multiplication de ce virus portant des Env tronquées dans leur DC impliquant des mutations dans la protéine de matrice. En conclusion, toutes ces données ont permis d’apporter des éléments de compréhension nouveaux quant à l’assemblage du VIH-1 et son fort potentiel d’évolution in vivoThe human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) typically encodes envelope glycoprotein transmembrane subunits with long cytoplasmic tails (CTs) involved in viral infectivity and morphogenesis. The integrity of the gp41 CT thus seems to be essential for viral replication in vitro and in vivo. However, we report here the emergence and dominance in vivo of a primary HIV-1 variant carrying a natural 20-amino-acid truncation of the gp41 CT. Such a deletion would therefore be expected to impair viral replication. The aims of this study were thus to assess the functional consequences of the gp41 truncation and to identify the molecular mechanisms by which a primary HIV-1 harboring such a deletion in the gp41 CT maintained its ability to replicate efficiently in vivo. Our findings reveal that replication capacity of a primary HIV-1 carrying truncated CT could be rescued by compensatory mechanisms involving mutations in the matrix protein. In conclusion, our findings provide new insignt into HIV-1 assembly and evolution potential in vivo
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du, Chéné Isaure. "Implication des complexes de remodelage de la chromatine dans la régulation de l'expression du VIH-1." Montpellier 2, 2006. http://www.theses.fr/2006MON20132.
Full textAbstract:
Chez les individus infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1), la vitesse de réplication du virus, qui est dépendante de sa transcription, établit la progression de la maladie vers le stade SIDA. La régulation transcriptionnelle de l’expression des gènes du VIH-1 détermine le devenir des cellules infectées soit vers une latence transcriptionnelle à l’origine de l’échec de l’éradication du VIH-1 par la HAART (Highly Anti-Retroviral Therapy), soit vers une production du virus qui entraîne la progression vers le stade SIDA. Il est donc crucial de comprendre les mécanismes moléculaires de l’établissement de la latence transcriptionnelle et de la réactivation de l’expression virale pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. L’activation transcriptionnelle du promoteur du VIH-1 est sous le contrôle de la protéine virale Tat qui est un facteur de transcription atypique. En effet, Tat se lie non pas à l’ADN mais à un fragment d’ARN appelé TAR situé en 5’ de tous les ARNm viraux. La transactivation optimale du promoteur du VIH-1 par Tat nécessite des facteurs cellulaires, tels que le facteur positif de l’élongation de la transcription p-TEFb et des facteurs de remodelage de la chromatine. Ces données suggèrent donc que la structure chromatinienne est un élément important de la régulation de la transcription du VIH-1. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle de la méthylation des histones dans les mécanismes transcriptionnels du VIH-1. Ainsi, nous avons montré que SUV39H1, HP1g et la triméthylation de la lysine 9 de l’histone H3 sont impliqués dans la répression du promoteur viral intégré et le maintien d’une latence transcriptionnelle. Après activation du promoteur viral par Tat, cette machinerie répressive se dissocie du promoteur. Par ailleurs, nous avons montré que la transactivation par Tat est régulée par deux PRMTs. PRMT1 est un coactivateur de Tat responsable de la méthylation de l’arginine 3 de l’histone H4 sur Nuc1. PRMT5 est un répresseur de la transactivation par Tat. Ces travaux montrent donc la méthylation des histones joue un rôle majeur dans la latence et l’expression des gènes du VIH-1
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Lambelé, Marie. "Etude du trafic intracellulaire des glycoprotéines d'enveloppe d'isolats primaires du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 et de son impact sur l'assemblage viral." Tours, 2007. http://www.theses.fr/2007TOUR3801.
Full textAbstract:
Les glycoprotéines d'enveloppe (Env) de VIH-1 se caractérisent par une variabilité génétique qui peut toucher les motifs impliqués dans la régulation de leur trafic intracellulaire. Nous avons ainsi mis en évidence, pour certaines Env d'isolats primaires, un polymorphisme dans ces motifs. Nous avons pu montrer que ce polymorphisme naturel affectait la distribution intracellulaire des Env. Cette modification du trafic intracellulaire perturbe l'assemblage viral en diminuant l'incorporation des Env à la surface des virions, et de ce fait les capacités réplicatives des virus produits. Cependant, il semble que, dans les Env. De VIH-1 primaires, des déterminants additionnels, puissent modifier le trafic intracellulaire de ces protéines. Cette modification de trafic pourrait, par ailleurs, contribuer à l'échappement du virus au système immunitaire. Ces travaux amènent de nouveaux éléments sur la compréhension des moyens adoptés in vivo par le VIH-1 pour s'assurer d'une propagation optimaleThe envelope glycoprotein (Env. ) of HIV-1 is characterized by an important polymorphism that can affect motifs involved in the regulation of the intracellular trafficking. Her, we investigated four envelope genes with natural polymorphism within these motifs. We showed that this polymorphism might influence the intracellular distribution of Env. This modification affects viral assembly by diminution of Env incorporation into virions and, thus, viral replication capacity. Furthermore, it seems that additional determinants regulate intacellular trafficking of primary Env. This traffic's modification could in part contribute to viral evade from immune system. These work bring new insight in the understanding of viral life and its capacity to insure optimal propagation in vivo