Dissertations / Theses on the topic 'Virus de la fièvre de la Vallée du Rift'

L'écosystème des mares temporaires du Ferlo situé au nord du Sénégal est favorable à la circulation de zoonoses à transmission vectorielle telles que la fièvre de la vallée du Rift ou la fièvre West Nile. L'objectif de nos travaux était d'objectiver les risques sanitaires engendrés par la fréquentation de ce milieu par les populations humaines et animales ainsi que d'identifier les facteurs de risque environnementaux de leur transmission afin de proposer des mesures de lutte et de surveillance adaptées. La fièvre West Nile et la fièvre du Rift sont enzootiques dans la région de Barkedji (Ferlo). La circulation virale intervient en fin de saison pluvieuse et le risque de transmission est spatiallement hétérogène pour la FVR. Les processus qui permettent l'endémisation - le maintien des virus dans le milieu d'une année sur l'autre - demeurent inconnus. Outre la nécessité de mettre en place un système de surveillance pour la FWN sur le territoire sénégalais et de renforcer le système existant pour la FVR, notre travail a permis de formuler des questions de recherche fondamentales pour la lutte contre ces maladies : quels sont les outils et les méthodes à mettre au point pour pouvoir extrapoler les résulats à d'autres territoires ou à d'autres pathologies? Quel peut être l'apport de la télédétection et de la modélisation dans cette problématique? La prévision des zones et des périodes d'émergence des zoonoses vectorielles et des maladies oiseaux-portés ainsi que les méthodes de lutte à mettre en place font partie des grandes préoccupations sanitaires des prochaines décennies. Les modèles proposés par la FWN et la FVR dans le Ferlo pourraient apporter des éléments de réponse pour faire face au défi que proposent ces pathologies.

La Fièvre de la Vallée du Rift (VFVR) est une arbovirose zoonotique affectant principalement les ruminants et les humains. Son éco-épidémiologie complexe implique de nombreuses espèces de vecteurs, d'hôtes et de voies de transmission. Ainsi, différents mécanismes de transmission et d'émergence sont impliqués dans la circulation du virus de la FVR (VFVR) et ceux-ci dans des écosystèmes contrastés d'Afrique, de la Péninsule Arabique et des îles du sud-ouest de l'Océan Indien, dont l'île de Madagascar.Par sa superficie, sa grande diversité éco-climatique et sa faune et flore endémique, Madagascar est considérée comme une île continent. On y retrouve, en effet, des écosystèmes variés plus ou moins favorables aux moustiques : semi-arides dans le sud-ouest, humides et froids sur les hautes terres centrales, per-humide dans l'est et humides et chaud dans le nord-ouest. Madagascar a été affectée par deux épidémies de FVR en 1990-91 puis 2008-09. Une étude menée lors de la dernière épidémie a montré que le virus avait largement diffusé dans l'île de façon hétérogène.Compte tenu de la complexité des mécanismes de transmission de la FVR et de la diversité des écosystèmes de Madagascar, nous avons supposé que cette hétérogénéité spatiale était due à des mécanismes de transmission et d'émergence qui variaient en fonction des écosystèmes de l'île. Ainsi, le premier objectif de ce travail de thèse étaient de déterminer les mécanismes et les dynamiques de transmission de la FVR inhérents aux différents écosystèmes de Madagascar. Le second objectif a été d'identifier les mécanismes d'émergence de la FVR à Madagascar et de déterminer s'il sera possible, et nécessaire, de prédire cette émergence à l'échelle des écosystèmes.Dans le cadre de ce travail de thèse deux enquêtes sérologiques nationales, l'une bovine (2008) et l'autre humaine (2011-13) ont, premièrement, été analysées par un modèle linéaire mixte généralisé afin d'identifier les facteurs environnementaux et comportementaux favorables à la circulation du virus chez les bovins et les humains. Deuxièmement, deux enquêtes sérologiques bovines, l'une réalisée en 2008 et l'autre en 2014, ont été analysées pour reconstruire la dynamique de transmission de la FVR dans les différents écosystèmes de l'île. Cette reconstruction a été réalisée à partir de données de séroprévalence et d'âge inclues dans un modèle Bayésien hiérarchique pour estimer la force d'infection annuelle de 1992 à 2014. Enfin, afin de faire le lien biologique avec les résultats des travaux menés à une échelle nationale et de décrire les mécanismes de transmission à une échelle fine, des enquêtes longitudinales entomologiques et sérologiques ont été réalisées entre 2015 et 2016 dans un écosystème à risque. Et ceci, afin de décrire la transmission saisonnière du VFVR chez les ruminants associée à la dynamique de transmission des vecteurs potentiels.Nos résultats ont montré que la région du nord-ouest de l'île est une région à risque de transmission. D'une part, elle est constituée d'environnements associant une forte densité de bovins à des zones humides, inondables et irriguées, favorables aux espèces d'Anopheles et Culex. D'autre part, le VFVR semble avoir circulé de façon relativement intense lors de la période inter-épizootique de 1992 à 2007, puis sa transmission a soudainement augmenté en 2007-2008, ce qui est concomitant avec l'apparition des foyers de FVR en 2008. Pour finir, 6 ans après l'épidémie de FVR à Madagascar, le virus semble toujours circuler à bas bruit dans la région. Cette circulation étant probablement due à une transmission vectorielle favorisée par l'abondance de vecteurs potentiels dans la région.Les résultats de ces différents travaux nous ont permis de présenter des hypothèses de transmission dans les différents écosystèmes de l'île et ainsi de proposer des stratégies de surveillance, de prévention et de lutte contre la FVR adaptées au contexte de Madagascar<br>Rift Valley fever (RVF) is a zoonotic vector-borne disease affecting ruminants and humans. Its complex eco-epidemiology involves several species of vectors, hosts and transmission routes. These particularities allowed the circulation of RVF virus (RVFV) in a variety of ecosystems involving different transmission and emergence mechanisms. Indeed, the RVFV has affected contrasted eco-regions in Africa, Arabian Peninsula and South-West Indian Ocean islands, including Madagascar.Madagascar is considered as a continent island due to its ecological diversity and its endemicity level of the flora and the fauna. In particular, the variation of the Malagasy ecosystems (semi-arid in the south, humid and cold in the highlands, humid and warm in the north-west and per-humid in the east) has an impact in their presence and /or the relative abundance of some mosquito species. Madagascar was heavily affected by RVF in 1990-91 and 2008-2009, with evidence of a large and heterogeneous spread of the disease.Thus considering the diversity of RVF eco-epidemiological cycles and the variety of Malagasy ecosystems, we hypothesized that, in Madagascar, the mechanisms of transmission would be different according to these ecosystems. Therefore, the first objective of this thesis was to understand the mechanisms and the dynamics of transmission of RVFV in the different ecosystems. The second objective was to determine the mechanisms of emergence of RVFV and if it would be necessary and possible to predict the emergence of RVFV outbreaks according to the ecosystems.Firstly, we analyzed both cattle and human serological data performed at the national level using generalized linear mixed models to identify the environmental and behavioral factors associated with RVF transmission in both cattle and human. Secondly, we reconstructed the dynamic of transmission of RVF in the different Malagasy ecosystems. Seroprevalence data of cattle of known age were fitted using Bayesian hierarchical models to estimate the annual force of infection from 1992 to 2014. Thirdly, to understand the biological process link to the mechanisms of transmission at the national scale, we investigated the fine scale mechanisms of transmission of RVFV in pilot area of an at-risk region. We, thus, performed both longitudinal entomological and serological surveys between 2015 and 2016, in order to describe the seasonal transmission of RVFV among ruminants and its association with the dynamics of RVFV potential vectors.Our results showed that the northwestern part of Madagascar is an at-risk region for RVFV transmission. On one hand, it is characterized by high cattle densities associated with humid, floodplain and irrigated areas suitable for RVFV potential vector like Anopheles and Culex species. On the other hand, RVFV had probably circulated intensively in the region during the 1992-2007 inter-epizootic period and its transmission increased suddenly in 2007-08, almost concomitantly with the first outbreaks recorded in 2008. Finally, RVFV was still circulated in the northwestern region at low level, 6 years after the last epidemic. This circulation is likely due to vectorial transmission favoring by the abundance of several potential vectors of RVFV in this pilot region.Finally, our better understanding of the mechanisms of transmission of RVFV throughout Madagascar allowed us to propose hypothesis of transmission in different ecosystems of Madagascar and consequently refine strategies for RVF surveillance and prevention

Pour elucider le processus d'emergence du vfvr, nous avons mis au point des outils permettant d'ameliorer sa detection pendant la phase d'emergence et de mieux comprendre la distribution et les modalites de sa dispersion. Pour ameliorer la detection precoce du virus, un outil de diagnostic par rt-pcr ciblant la region codante de la proteine nss sur le segment s a ete mis au point et valide sur un lot de 297 serums preleves lors de l'epidemie de mauritanie en 1998. Ainsi, nous avons montre que la rt-pcr lorsqu'elle est utilisee en parallele avec la detection des anticorps igm peut etre un outil precieux de diagnostic quasiment equivalent a l'isolement viral qui est le diagnostic de reference. Afin de mieux comprendre comment le virus circule et evolue dans la nature, nous avons analyse la variabilite et la phylogenie moleculaires du vfvr a partir d'un echantillon de souches isolees sur une longue periode a partir d'hotes, d'origines geographiques et de contextes epidemiologiques differents. L'analyse des sequences des trois segments l, m et s du genome viral a permis de montrer que les souches du vfvr peuvent etre regroupees en trois lignees majeures (afrique de l'ouest, afrique centrale-orientale et egypte) correspondant a des variants geographiques et de mieux comprendre leur circulation entre les differentes regions africaines. Ainsi, les discordances de la topologie des arbres phylogenetiques correspondant aux differents segments du genome viral nous a conduit a l'hypothese d'un echange genetique par le reassortiment entre les souches de differentes lignees. Cette hypothese a ete confirmee grace a une analyse statistique et phylogenetique des donnees. L'analyse des reassortants a permis de mettre en evidence des echanges entre les zones endemiques de l'afrique occidentale et centrale-orientale et renforce l'idee de l'existence d'un cycle selvatique du vfvr. De plus, l'existence du reassortiment dans la nature souleve la question de l'utilisation des vaccins attenues en zone endemiques pour la fvr et les risques de reversion vers la virulence. Grace a ces des deux outils, nous avons pu etudier deux epidemies recentes de la fvr au kenya (1997-98) et en mauritanie (1998) et proposer une approche globale pour l'elucidation du processus d'emergence du virus.

Transmis par les moustiques, le virus de la fièvre de la vallée du Rift (vFVR) est un virus zoonotique qui affecte principalement les ruminants en Afrique et conduit à des pertes économiques importantes. Il n’existe actuellement pas de traitements et les seuls vaccins disponibles sont à usage vétérinaire. Le développement de nouveaux vaccins plus sûrs contre le vFVR est une priorité de l’OMS en raison du risque d’émergence de cet arbovirus dans d’autres continents. Dans cette étude, nous avons développé une vaccination à ADN optimisée contre le vFVR qui consiste à administrer par voie cutanée un plasmide codant pour l’ectodomaine de la glycoprotéine de surface Gn du vFVR (eGn) en présence d’un plasmide adjuvant codant le GM-CSF et combinée avec une électroporation. De plus, nous avons également optimisé la vaccination à ADN en l’associant à la stratégie de ciblage des cellules dendritiques (DCs) via un plasmide qui code des fragments d’anticorps scFv fusionnés avec l’eGn dirigés contre les récepteurs DEC205 et CD11c exprimés à la surface des DCs. Les vaccins ont été testés chez le mouton, hôte naturel du virus et dans le modèle murin pour étudier les mécanismes de protection. Dans nos deux modèles d’études, l’immunisation par le plasmide codant l’eGn confère une meilleure protection après une épreuve virale ainsi qu’une forte production d’anticorps non neutralisants par rapport au ciblage des DCs. En revanche, le ciblage d’eGn vers des récepteurs de DCs protège partiellement contre une épreuve virale et induit une immunogénicité différente dans les deux espèces. Nous avons confirmé le rôle protecteur de ces anticorps anti-eGn par un transfert passif dans le modèle murin et le mécanisme d’action de ces anticorps protecteurs reste encore à être déterminé. Notre étude montre pour la première fois la protection par un vaccin à ADN contre le vFVR chez le mouton<br>The Rift valley fever virus (RVFV) is a mosquito-borne virus that mainly affect ruminants in Africa, resulting in economic burden. There is currently no treatment and only vaccine for veterinary use against the RVFV are available. The development of new and safer vaccine is urgently needed due to the risk of introduction of this arbovirus to other continents. In the present work, we developed an optimized DNA vaccination against RVFV using a plasmid encoding the ectodomain of surface glycoprotein Gn (eGn) of RVFV into the skin with plasmid adjuvant encoding GM-CSF and electroporation in sheep. We further optimized the DNA vaccination using dendritic cell targeting strategy with a plasmid encoding a single chain fragment variable (scFv) fused with eGn directed to two DC receptors, DEC205 and CD11c. The efficacy of the vaccines were tested in the sheep, the natural host and in the mouse model to investigate the mechanism of protection. In both models non-targeted eGn vaccine confer a better clinical protection and higher non-neutralizing antibody production than DC-targeted vaccine. However, in both models eGn targeting to DEC205 differentially affected the immune response and induced a partial protection after a challenge. We further demonstrated that non-neutralizing antibodies induced by native eGn protect mice by passive transfer. The mechanism mediated by these antibodies remains to be investigated. Overall, this work indicates the proof of concept that DNA vaccine can confer protection against the RVFV in the sheep

Le virus de la fièvre de la Vallée du Rift (RVFV) est un arbovirus appartenant à la famille des Bunyaviridae et au genre Phlebovirus. Il est transmis par les moustiques et infecte l'homme et les ruminants. De graves épidémies/épizooties ont eu lieu en Afrique et le virus circule maintenant en Arabie Saoudite ainsi qu'au Yémen. Le génome viral est composé de trois segments d'ARN simple brin: les segments L. M sont de polarité négative et le segment S utilise une stratégie ambisens. Bien que le cycle viral ait heu dans le cytoplasme, la protéine NSs (256 acides aminés, 31 kDa), codée par le segment S, a une localisation nucléaire où elle forme des filaments. NSs est un facteur de pathogenèse du virus qui inhibe la synthèse des ARNm du gène codant pour l'IFN bêta sans perturber pour autant l'enhanceosome (NF-KB, IRF3 et ATF2/cjun). Pour comprendre les mécanismes par lesquels NSs inhibe la réponse anti-virale, nous avons recherché ses partenaires cellulaires. Nous avons montré que l'infection par le VFVR a pour conséquences : i) une rapide diminution de la synthèse des ARN cellulaires parallèle à la décroissance de la concentration du facteur de transcription TFIIH, ii) l'inhibition du recrutement de CBP et de l'acétylation des histones au niveau du promoteur IFNp et iii) la protéolyse de STAT1. Par les techniques du double hybride, d'immunoprécipitations de protéines ou de la chromatine et en microscopie confocale, nous avons démontré que chacun des événements est lié aux interactions de la protéine NSs avec respectivement - la sous unité p44 du TFIIH, la sous unité SAP30 de certains co-répresseurs dont Sin3 et N-coR et la protéine Socs 1 présente dans une E3 ligase : ces différents partenaires de NSs sont présents dans les filaments nucléaires. NSs en interagissant avec p44 empêche la néo-formation du TFIIH. NSs, via SAP30 et son association avec le facteur de transcription YY1, stabilise des co-répresseurs responsables de la déacétylation des histones et empêche l'interaction entre CBP et YY1 au niveau du promoteur IFNp. Enfin NSs provoque l'accumulation de Socs 1 qui recrute un complexe E3 ligase CBCSo' responsable de la dégradation de STAT1 inhibant l'induction par l'IFNy. Ainsi la protéine multifonctionnelle NSs inhibe par trois mécanismes indépendants la réponse anti-virale de l'hôte<br>The Rift Valley fever virus is a phlebovirus of the Bunyaviridae family transmitted by mosquitoes and affecting cattle, sheep, goats and humans. It causes many dramatic epidémies and epizootics in Africa and recently it was introduced in Yemen and in Saudi Arabia with a high mortality rate. The viral genome is composed of three segments of RNA: the L and M segments are of negative polarity and encode respectively for the RNA polymerase RNA dependent and the precursor of envelope glycoproteins. The S segment utilises an ambisense strategy and codes for the nucleoprotein N and the non structural protein NSs. Although the viral cycle is cytoplasmic, the NSs protein (256 amino acids, 31 kDa) is nuclear and forms filament. Moreover, it was shown that NSs is the major pathogenicity factor, inhibiting IFN beta messenger RNA synthesis but do not disturb the formation of the enhanceosome (NF-KB, IRF3 and ATF2/cjun). We found that infection by RVFV leads to i) a rapid and drastic suppression of host cellular RNA synthesis that parallels a decrease of the TFIIH transcription factor concentration, ii) an inhibition of CBP recruitment and histones acetylation on IFNp promoter and iii) STAT1 proteolysis. Using yeast two hybrid System, immunoprecipitations, Chips and confocal microscopy, we further demonstrated that each event is linked to the association of the nonstructural viral NSs protein with respectively the TFIIH subunit p44, co-repressors subunit SAP30 and Socs 1 in the nuclear filaments. NSs prevents the assembly of newly synthesized TFIIH subunits. NSs, through the interaction between SAP30 and YY1 transcription factor, stabilizes co-repressors like N-coR or Sin3 responsible of histones deacetylation on IFNp promoter and preventing the association between CBP and YY1. Finally NSs provokes Socs 1 accumulation and, through a Socs 1 containing-E3 ligase complex, it degrades STAT1 and inhibes induction by IFNy. These observations shed light on the mechanisms utilized by RVFV to evade the host response

Le virus de la fièvre de la vallée du Rift (VFVR) est un arbovirus infectant aussi bien l’Homme que les animaux. Pour identifier le tropisme tissulaire du VFVR et ses cellules cibles, nous avons infecté des souris Ifnar1-/- avec des virus recombinants. Nous avons visualisé l’infection d’organes cibles connus mais aussi d’autres organes comme le pancréas. Les analyses histologiques ont révélé que les macrophages infiltrant les tissus, comme ceux présents autour du pancréas, sont infectés. Nous avons alors étudié les cellules hématopoïétiques et confirmé l’infection des macrophages, cellules dendritiques et granulocytes. Pour déterminer l’importance de l’infection de ces cellules, nous avons induit la déplétion des cellules phagocytaires chez des souris Ifnar1-/- avant de les infecter. Cela a affecté la diffusion et/ou le confinement de l’infection virale. Nos résultats confirment l’importance des monocytes/macrophages et des cellules dendritiques au cours de l’infection par le VFVR

Le Virus du Nil Occidental (VNO) et le Virus de la Fièvre de la Vallée du Rift (VFVR) sont deux arbovirus transmis par le moustique Culex pipiens comprenant deux biotypes: pipiens et molestus. Au cours de ce projet, nous avons évalué la circulation du VNO au Liban dans des populations de moustiques, des humains, des chevaux et des poulets. Nous avons aussi évalué la compétence vectorielle des populations locales de Cx. pipiens à transmettre le VNO et le VFVR.Des moustiques ont été récoltés et testés pour la présence d’un gène spécifique du VNO. En plus, des sérums humains, de chevaux et de poulets ont été analysés pour rechercher des anticorps spécifiques par ELISA puis confirmés par neutralisation. En outre, des spécimens de Cx. pipiens ont été infectés avec la lignée 1 du VNO ou la souche de VFVR Clone 13. Ensuite, les taux d’infection, de dissémination et de transmission ont été déterminés à différents jours après infection des moustiques. La compétence vectorielle a été comparée entre les différents biotypes.Les résultats entomologiques ont révélé que Cx. pipiens est dominant (87.2%). Tous les moustiques analysés étaient négatifs pour le VNO. Les taux de séroprévalence étaient de 1.01% et 1.98% parmi les humains et les chevaux respectivement. De plus, Cx. pipiens s’est révélé bien plus compétent pour transmettre le VNO que le VFVR. Le biotype molestus est capable de transmettre le VNO plus tôt que celui de pipiens. Cette étude présente des preuves sur une faible circulation du VNO au Liban. Cx. pipiens s’est révélé compétent pour assurer cette transmission. Ainsi, il est essentiel d'établir des programmes de surveillance pour prévenir les éventuelles épidémies<br>West Nile virus (WNV) and Rift Valley Fever virus (RVFV) are two emerging arboviruses that have never been reported in Lebanon. They can be transmitted by Culex pipiens mosquito species including two biotypes: pipiens and molestus. During this project, we assessed the circulation of WNV among mosquitoes, human, horse and chicken populations in Lebanon. Moreover, we evaluated, under experimental conditions, the capacity of local Cx. pipiens biotypes to transmit both viruses.Adult mosquitoes were collected, identified and tested to detect WNV RNA. Besides, human, horse and chicken blood samples were collected and screened for WNV antibodies using an in-house ELISA and then confirmed by neutralization assay. Moreover, local Cx. pipiens specimens were experimentally infected with WNV lineage 1 or RVFV Clone 13 strain. The viral infection, dissemination and transmission were then estimated at different days post infection.The vector competence was compared between Cx. pipiens biotypes.Entomological results revealed that 87.2% of collected adult mosquitoes were Cx. pipiens. Screened mosquitoes were negative for WNV. Seroprevalence rates were 1.01% and 1.98% among humans and horses respectively. Besides, local Cx. pipiens were highly competent for WNV transmission and to a lesser extent to RVFV. The molestus biotype was able to transmit WNV earlier than pipiens biotype.The present study provides new evidence of a low circulation of WNV among human and horses in Lebanon. Cx. pipiens is the suspected vector and is experimentally competent to ensure transmission. Therefore, there is a need to establish surveillance program to predict and prevent potential outbreaks

Le Virus du Nil Occidental (VNO) et le Virus de la Fièvre de la Vallée du Rift (VFVR) sont deux arbovirus transmis par le moustique Culex pipiens comprenant deux biotypes: pipiens et molestus. Au cours de ce projet, nous avons évalué la circulation du VNO au Liban dans des populations de moustiques, des humains, des chevaux et des poulets. Nous avons aussi évalué la compétence vectorielle des populations locales de Cx. pipiens à transmettre le VNO et le VFVR.Des moustiques ont été récoltés et testés pour la présence d’un gène spécifique du VNO. En plus, des sérums humains, de chevaux et de poulets ont été analysés pour rechercher des anticorps spécifiques par ELISA puis confirmés par neutralisation. En outre, des spécimens de Cx. pipiens ont été infectés avec la lignée 1 du VNO ou la souche de VFVR Clone 13. Ensuite, les taux d’infection, de dissémination et de transmission ont été déterminés à différents jours après infection des moustiques. La compétence vectorielle a été comparée entre les différents biotypes.Les résultats entomologiques ont révélé que Cx. pipiens est dominant (87.2%). Tous les moustiques analysés étaient négatifs pour le VNO. Les taux de séroprévalence étaient de 1.01% et 1.98% parmi les humains et les chevaux respectivement. De plus, Cx. pipiens s’est révélé bien plus compétent pour transmettre le VNO que le VFVR. Le biotype molestus est capable de transmettre le VNO plus tôt que celui de pipiens. Cette étude présente des preuves sur une faible circulation du VNO au Liban. Cx. pipiens s’est révélé compétent pour assurer cette transmission. Ainsi, il est essentiel d'établir des programmes de surveillance pour prévenir les éventuelles épidémies<br>West Nile virus (WNV) and Rift Valley Fever virus (RVFV) are two emerging arboviruses that have never been reported in Lebanon. They can be transmitted by Culex pipiens mosquito species including two biotypes: pipiens and molestus. During this project, we assessed the circulation of WNV among mosquitoes, human, horse and chicken populations in Lebanon. Moreover, we evaluated, under experimental conditions, the capacity of local Cx. pipiens biotypes to transmit both viruses.Adult mosquitoes were collected, identified and tested to detect WNV RNA. Besides, human, horse and chicken blood samples were collected and screened for WNV antibodies using an in-house ELISA and then confirmed by neutralization assay. Moreover, local Cx. pipiens specimens were experimentally infected with WNV lineage 1 or RVFV Clone 13 strain. The viral infection, dissemination and transmission were then estimated at different days post infection.The vector competence was compared between Cx. pipiens biotypes.Entomological results revealed that 87.2% of collected adult mosquitoes were Cx. pipiens. Screened mosquitoes were negative for WNV. Seroprevalence rates were 1.01% and 1.98% among humans and horses respectively. Besides, local Cx. pipiens were highly competent for WNV transmission and to a lesser extent to RVFV. The molestus biotype was able to transmit WNV earlier than pipiens biotype.The present study provides new evidence of a low circulation of WNV among human and horses in Lebanon. Cx. pipiens is the suspected vector and is experimentally competent to ensure transmission. Therefore, there is a need to establish surveillance program to predict and prevent potential outbreaks

Le virus de la fièvre de la vallée du Rift appartient à la famille des Bunyaviridae et est le prototype du genre Phlebovirus. C'est un arbovirus, transmis à l'homme et au bétail par des moustiques, est à l'origine de nombreuses épizooties/épidémies. Le génome à ARN monocaténaire est fragmenté en trois segments : Large (L), Médium (M) et Small (S). Les segments L et M sont de polarité négative alors que le segment S adopte une stratégie de codage ambisens. La région 5' du brin génomique contient l'ORF de la protéine Non Structurale S (NSs) tandis que la région 5' du brin antigénomique comprend l'ORF de la Nucléoprotéine (N). Les deux ORFs sont séparées par une région intergénique de 82 nucléotides riche en nucléotides C (dans le sens génomique). La polymérase virale initie la transcription des ARNm par le mécanisme de capture de coiffe. Les ARNm viraux ainsi produits sont tous subgénomiques et ne sont pas polyadénylés à leur extrémité 3'. Ainsi, la transcriptase reconnait des signaux de terminaison de la transcription et arrête la synthèse des ARNm avant d'atteindre l'extrémité 5 de chaque matrice. Ces travaux identifient le site de terminaison des ARNm N et NSs respectivement au sein de l'IGR du segment S. Ils mettent aussi en évidence le rôle du motif 5'-GCUGC-3' qui doit être précédé d'une séquence riche en nucléotides C (ou G) dans la terminaison de la transcription des ARNm N et NSs. Il s'avère que, dans'cette séquence, le nombre et certaines positions des nucléotides C (ou G) sont essentiels pour que la polymérase reconnaisse le motif 5'-GCUGC-3 ' comme un signal de terminaison de la transcription<br>The Rift Valley Fever Virus (RVFV) belongs to the Bunyaviridae family and is the prototype of the genus Phlebovirus. RVFV is an arbovirus transmitted by mosquitoes to humans and livestock that causes dramatic epidemies and epizootics. The RVFV genome comprises two segments of negative-sens RNA, designated Large (L), Medium (M) and, as a special feature for Phlebovirus es, the S segment has an ambisense polarity. The genome S serves as a template for N gene transcription. The antigenome S serves as a template for NSs gene transcription. A C-rich intergenic région (IGR) separates the two ORFs. The polymérase initiates transcription by the cap snatching mechanism. All of the viral mRNAs are subgenomic molecules and do not possess 3' poly(A) tails. This means that the transcriptase recognises termination signals and stops the transcription before the 5' end of each viral template. The present study determined the 3 ' termini of the N and NSs mRNAs in the IGR of the S segment. It also suggested the importance of the pentanucleotide séquence 5'-GCUGC-3' which must be associated to a rich C or G sequence for the N and NSs transcription terminations. The number and the positions of the nucleotides C (or G) are essential in this sequence for the pentanucleotide recognition like a transcription termination signal

Le Virus de la Fièvre de la Vallée du Rift (VFVR) est un virus appartenant à la famille des Bunyaviridae et au genre Phlebovinis. Cet arbovirus, transmis par les moustiques, infecte l'homme et les ruminants et est à l'origine de nombreuses épidémies/épizooties. Le segment S utilise une stratégie ambisens afin de coder la nucléoprotéine N ainsi que la protéine non structurale NSs. Bien que le cycle viral soit exclusivement cytoplasmique, NSs forme des filaments nucléaires. Cette protéine est à l'origine d'au moins deux mécanismes délétères lors de l'infection de cellules de mammifère. En interagissant avec la sous-unité p44 du facteur général de transcription TFIIH, NSs induit progressivement l'inhibition de la transcription générale. De plus, nos résultats mettent en évidence la fonction d'antagoniste de l'interféron P (IFN(3) de cette protéine. Cette dernière interagit avec les protéines cellulaires SAP30, appartenant aux co-répresseurs, et le facteur de transcription YY1. Ces interactions sont à l'origine de l'inhibition de l'expression de l'IFNp. Contrairement à ce qui est observé chez le mammifère, l'infection de cellules de moustique semble asymptomatique. Afin de déterminer les événements moléculaires à l'origine de ce contraste frappant, nous avons étudié l'infection de cellules de moustique et montré la conservation des interactions entre NSs et les orthologues de p44 et de SAP30 dans ces cellules. Dans les cellules d'arthropode, le mécanisme d'inhibition transcriptionnelle est semblable à celui observé dans les cellules murines. Toutefois, la protéine NSs est progressivement éliminée, ce qui entraîne la levée de l'inhibition délétère<br>The Rift Valley Fever Virus (RVFV) is an arbovirus transmitted by mosquitoes to humans and livestock that causes dramatic epidemies and epizootics. As a member of the Phlebovirus genus of the Bunyaviridae family, the short segment (S) of its genome has an ambisens coding strategy for the nucleoprotein N and the non structural protein NSs. The later present an unusual localization to the nucleus, where it forms filamentous structures in mammalian cells. Through the interaction with several cellular factors, the NSs protein can be considered as a virulent factor. Interaction of NSs with p44, a subunit of the general transcription factor TFIIH, induces a progressive inhibition of the cellular RNA synthesis. NSs is also responsible of a specific inhibition of the interferon (3 (IFN(3) pathway when interacting with SAP30 and the transcription factor YY1, both required for the cell antiviral response. Contrary to mammals, the infection of mosquito cells by the RVFV remains asymptomatic. As the filamentous structure in the nucleus vanishes early after infection of mosquito cells, we analyzed the interaction of the NSs protein with the mosquito orthologs of the p44 and SAP30. A transient shutoff of the transcription is associated when NSs is present in the nucleus of mosquito cells, whereas the cleafance of NSs correlates with RNA synthesis restoration. These findings highlight the role of the NSs protein for differential pathogenesis observed between arthropod and mammal

La réponse antivirale innée constitue la première réaction d’une cellule à une infection virale. Il s’agit d’une réponse rapide, transitoire, non-spécifique, ubiquitaire qui a été conservée sous différentes formes au cours de l’évolution. La synthèse d’interféron β (IFNβ) joue un rôle essentiel dans l’établissement de la réponse antivirale innée chez les vertébrés. L’expression du gène Ifnb1 codant pour l’IFNβ est finement régulée au niveau transcriptionnel, ce qui permet de passer de la répression de son expression en absence d’infection à son activation après infection par un virus. Bien qu’une forte et rapide expression d’IFNβ soit bénéfique lors d’une infection virale, une expression anormale d’IFNβ peut entrainer des troubles physiologiques importants (réactions auto-immunes, dérégulations inflammatoires). En s’intéressant plus particulièrement à la séquence promotrice du gène Ifnb1, codant pour l’IFNβ, nous avons identifié deux sites de liaison potentiels pour les facteurs de la famille des TCFs (T-Cell Factor). En présence de β-caténine nucléaire, les complexes TCF/β-caténine se forment au niveau des sites de liaison aux TCFs et recrutent des complexes co-activateurs de la transcription. Dans une première partie de ce travail, nous avons étudié le rôle des complexes TCF/β-caténine dans la régulation de l’expression d’Ifnb1 aussi bien en absence que suite à une infection virale. Nous avons ensuite montré que ce mécanisme était fonctionnel car il permettait aux cellules traitées par un inhibiteur de GSK3 (qui induit une accumulation de β-caténine) de mieux se protéger contre l’effet cytopathique induit par le VSV. Lors de l’étude des fonctions biologiques ciblées par le Virus de la Fièvre de la Vallée du Rift (VFVR) auquel j’ai participé, il est apparu que cet arbovirus hautement pathogène ciblait via sa protéine non-structurale NSs, les promoteurs de gènes codant pour des nombreux acteurs de la voie Wnt/β-caténine et de l’adhésion cellulaire. Dans une deuxième partie de ce travail, j’ai analysé l’effet d’une infection par la souche pathogène (+NSs) ou non-pathogène (-NSs) du VFVR sur le taux de β-caténine et la présence de celle-ci au niveau des jonctions adhérentes. Les résultats obtenus montrent que l’infection par la souche pathogène de VFVR entraine une diminution du taux global de β-caténine ex et in vivo ainsi que la redistribution de celle-ci en dehors des jonctions adhérentes, couplée à une très forte désorganisation du cytosquelette d’actine de la cellule infectée. Cette perturbation du réseau d’actine est corrélée à la dérégulation de l’expression de certains gènes codant pour des protéines affectant la morphologie cellulaire<br>No abstract available

La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une arbovirose zoonotique décrite pour la première fois en 1930 au Kenya. Transmise principalement entre ruminants par des moustiques des genres Aedes, Culex et Anopheles, elle peut aussi se transmettre à l'homme par contact direct avec des produits d'avortement ou des fluides corporels d'animaux virémiques. Cette maladie a été décrite dans de nombreux pays d'Afrique ainsi que sur la péninsule arabique et dans l'Océan Indien. La circulation du virus de la FVR (VFVR) a été décrite dans 3 écosystèmes distincts : (i) les zones semi-arides sud- et est-africaines, (ii) les mares temporaires des zones arides, (iii) les zones irriguées adjacentes à de grands fleuves. Au sein de chacun de ces écosystèmes, le rôle des mouvements d'animaux dans l'introduction du VFVR et des moustiques vecteurs dans sa transmission ont fortement été mis en avant. Malgré l'existence de modèles statistiques pouvant prédire l'émergence du VFVR en Afrique de l'est notamment grâce au niveau de pluviométrie, les mécanismes de transmissions en jeu dans les autres régions sont encore incertains. L'apparition de foyers dans un écosystème tempéré et montagneux de Madagascar, où les espèces et abondances vectorielles ne sont pas favorable à la persistance du VFVR, suscite des interrogations quant à ces mécanismes. L'objectif de cette thèse est d'identifier les facteurs et les processus épidémiologiques permettant la circulation récurrente du VFVR dans un écosystème tempéré de Madagascar. L'étude a pris en considération les pratiques socio-économiques ainsi que les principaux moustiques vecteurs du virus de la zone tempérée des hautes terres malgaches. Les principaux modes de diffusion du virus entre bovins ont été étudiés au cours de 3 années de suivi sérologique. Un modèle mathématique calibré sur la base de nombreuses données empiriques collectées dans cette zone est proposé. Deux pratiques commerciales ont pu être distinguées : le commerce classique et une pratique traditionnelle de troc. Les résultats de l'analyse suggèrent une implication différente de ces deux pratiques dans la circulation du VFVR. Alors que le commerce pourrait permettre l'introduction du virus, la pratique du troc serait quant à elle le support de la circulation au sein de la zone. Un modèle déterministe est construit afin de comparer quatre scénarios pouvant expliquer la circulation virale dans cet écosystème peu favorable. Les résultats suggèrent que, si la transmission vectorielle reste la principale voie de transmission dans cet écosystème inhabituel, la transmission directe lors du vêlage de vaches virémiques pourrait également jouer un rôle. La circulation du VFVR est de plus favorisée par les pratiques socio-économiques de la zone qui permettent, malgré la saison sèche, l'exposition des bovins introduits et potentiellement virémiques aux moustiques vecteurs<br>Rift Valley fever (RVF) is a zoonotic disease first described in 1930 in Kenya. Primarily transmitted between ruminant by mosquitoes of Aedes, Culex and Anopheles genus, it can also be transmitted to humans by direct contact with abortion products or body fluids of viraemic animals. This disease has been described in many African countries, in the Arabian Peninsula and the Indian Ocean. The circulation of RVF virus (RVFV) has been reported in three ecosystems: (i) semi-arid areas of South and East Africa, (ii) temporary ponds in arid areas, (iii) irrigated areas near large rivers. Within each of these ecosystems, the role of animal movements in the introduction of RVFV and that of mosquitoes in virus transmission has been strongly emphasized. Despite the existence of statistical models that predict the emergence of RVFV in East Africa based on rainfall level, the transmission mechanisms involved in other areas are still uncertain. The occurrence of an outbreak in a temperate and mountainous ecosystem of Madagascar, where the species and vector abundances are unfavorable to the persistence of RVFV, raises questions about these mechanisms.The objective of this thesis is to identify the factors and the epidemiological processes that support the RVFV recurrent circulation in a temperate ecosystem of Madagascar. The study took into account the socio-economic practices as well as major mosquito vectors of the area. The main modes of virus spread between cattle were studied during a three years serological follow-up. A mathematical model was elaborated and calibrated using empirical and field data collected in the area. Two cattle exchange practices could be distinguished: the usual trade and a traditional practice of barter. The results of the analysis suggest a different impact of these two practices in RVFV circulation. While trade may allow virus introduction, the barter practice would support its spread within the area. A deterministic model was built to compare four scenarios that could explain the recurrent virus circulation in this unfavorable ecosystem. Results suggest that, if the vector-based transmission remains the main transmission mode, direct transmission from viremic cows at calving could also play a role. RVFV circulation is favored by socio-economic practices of the area that led, despite the dry season, to the exposure of introduced, and potentially viremic, cattle to vectors

La Fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une zoonose observée pour la première fois au Kenya en 1930 qui s'est peu à peu propagée à la plupart des pays d'Afrique. La FVR est une maladie à transmission vectorielle dont le virus appartient au genre Phlebovirus de la famille des Bunyaviridæ. En Afrique de l'Est, l'émergence de foyers est prédite par des modèles statistiques, ce qui n'est pas le cas en Afrique de l'Ouest où les facteurs et les mécanismes en jeu sont encore mal définis. L'objectif de cette thèse est d'identifier les facteurs et les processus épidémiologiques expliquant l'émergence de foyers de FVR au Sénégal, en mettant en œuvre une approche éco-épidémiologique centrée sur les principaux moustiques vecteurs du virus. Par l'étude de variables environnementales et climatiques et par leur exploitation dans des modèles mathématiques, nous avons tenté de répondre à deux questions épidémiologiques majeures : (1) quelles sont les zones potentiellement à risque, et (2) quelles sont les périodes favorables à l'apparition de foyers. L'étude a été menée à l'échelle locale, dans une zone d'environ 10 km2 autour du village de Barkedji situé dans la région sylvo-pastorale du Ferlo.Pour localiser les zones à risque de transmission du virus, nous utilisons la télédétection et l'analyse paysagère afin de caractériser l'environnement favorable aux deux principaux candidats vecteurs du virus, Aedes vexans et Culex poicilipes. Pour identifier les périodes à risque, nous avons développé un modèle d'abondance de populations de moustique des deux espèces vectrices prenant en compte la dynamique des gîtes larvaires (les mares), et dont les simulations ont été validées avec des données de terrain de capture de moustiques. Pour se faire, nous avons dû préalablement développé un modèle dynamique de hauteur d'eau des mares temporaires, modèle calibré et validé à partir de données de terrain et de données d'observation de la Terre.Les résultats de l'analyse paysagère ont confirmé que les milieux favorables aux vecteurs de la maladie pouvaient être caractérisés par télédétection. Ils ont aussi mis en évidence l'importance des mares et de la densité de végétation environnante, et ont abouti à une cartographie de l'hétérogénéité spatiale du risque de circulation de la FVR. Les résultats de l'analyse temporelle ont montré que les années de circulation active du virus coïncidaient avec les années pour lesquelles les deux espèces de moustiques étaient présentes en forte quantité. On observe ainsi deux années à très forte densité des deux moustiques vecteurs, en 1987 et en 2003, correspondant aux années d'épidémie/épizootie les plus importantes dans la région.

Le virus de la fièvre de la Vallée du Rift (VFVR) est un arbovirus appartenant à la famille des Bunyaviridae, genre Phlebovirus. Présent en Afrique, il est transmis par les moustiques et infecte l'homme et les ruminants. Le génome viral est composé de trois segments d'ARN simple brin de polarité négative: le segmente L code pour une ARN polymérase ARN dépendante, M pour le précurseur des glycoprotéines d'enveloppe et S pour la nucléoprotéine N et la protéine non structurale NSs. Un système de génétique inverse pour le VFVR a été établi en utilisant des protéines produites par des virus de la vaccine recombinants (Lopez et al. 1995). Ce model a démontré que les protéines L et N sont nécessaires et suffisantes pour transcrire un minigénome mimant un ARN S viral contenant le gène rapporteur CAT en orientation antisens flanqué des séquences non codantes du segment S mais l'efficacité de transcription était faible. Nous avons développé un système de minigénome complet basé sur la transfection de plasmides. Les protéines virales sont exprimées par l'ARN polymérase T7. Les minigénomes LCAT, MCAT et SCAT mimant les trois segments viraux L, M et S sont synthétisés par des plasmides sous le contrôle de l'ARN polymérase I cellulaire. Dans ces conditions, les minigénomes sont transcrits et répliqués. La terminaison de la transcription des ARNm est également similaire à celles des ARNm viraux. L'efficacité de transcription du minigénome L est supérieure à celle de S et de M. Nous avons mis en évidence que la force de transcription des promoteurs déterminée avec les minigénomes joue un rôle important dans la régulation du taux de synthèse des ARN viraux dans les cellules infectées<br>The Rift Valley fever virus (RVFV) is a phlebovirus of the"BunyaviridaëJarnlly present in Africa and transmitted by mosquitoes and affecting cattle and humans. The viral genome is composed of three segments of RNA of negative polarity: the L segment codes for a RNA polymerase RNA dependent, the M segment for the glycoproteins precursor and the S segment for the nucleoprotein N and the non structural protein NSs. A reverse genetics System for the RVFV was developped using recombinant vaccinia viruses expressing viral proteins (Lopez et al. 1995). This model showed the N and L proteins are necessary and sufficient to transcribe a minigenome mimicking a viral S segment containing the CAT reporter gene in the non coding orientation and flanked by the non coding regions of the S segment. We developed a complete minigenome System for the RVFV based on transfection of plasmids. Viral proteins are expressed under T7 polymerase control. LCAT, MCAT and SCAT minigenomes, mimicking the three viral segments L, M and S, are synthetized with plasmids under the cellular RNA polymerase I control and are transcribed and replicated. The termination of mRNA transcription was also similar to viral one. Transcription efficiency of the LCAT minigenome was stronger than the S one and the M one. We showed that promoters strength determined with this System play an important role in levels of viral RNAs produced during cellular infection

Les moustiques, vecteurs majeurs de maladies, sont sensibles aux précipitations nécessaires au développement de leurs stades immatures aquatiques, et aux températures qui conditionnent leur cycle de vie. Le changement climatique impacte la transmission des maladies vectorielles, telles que le paludisme, première maladie parasitaire mondiale, et la Fièvre de la Vallée du Rift (FVR), zoonose décimant les troupeaux, entraînant un risque sanitaire et causant des pertes économiques en Afrique.Les rapports du Groupe Intergouvernemental d'Experts du Climat (GIEC) présentent des projections climatiques pour le XXIème siècle avec différents scénarios d'émissions de gaz à effet de serre standards appelés « Representative Concentration Pathway » (RCP). Ceux-ci démontrent que d'ici 2080, avec le scénario RCP8.5, le risque de transmission du paludisme est estimé à la baisse dans la région du Sahel et à la hausse sur les plateaux est-africains, suite à l'augmentation des températures. Par ailleurs, les paléoclimats indiquent que la fonte des calottes de glace peut induire des changements climatiques abrupts. Cependant, les projections standards du GIEC ne considèrent pas une potentielle déstabilisation de ces calottes. L'Antarctique et le Groenland sont pourtant vulnérables aux dérèglements climatiques et une fonte rapide de ces calottes, même partielle, provoquerait des changements climatiques majeurs même en régions tropicales. Aucune étude n'avait jusque-là quantifié l'impact d'une fonte même partielle de celles-ci sur la distribution des moussons et sur le risque de transmission du paludisme et de la FVR en Afrique.Ce travail repose sur des simulations numériques du climat futur réalisées à partir du modèle climatique global couplé IPSL-CM5A-LR avec pour forçage radiatif le scénario RCP8.5. Des simulations de relâchement d'eau douce correspondant à la fonte accélérée et partielle des calottes polaires ont été réalisées avec différentes hypothèses de fonte :- pour le Groenland, un flux d'eau douce équivalent à une augmentation globale du niveau marin de 0.5, 1, 1.5 et 3m est libéré en Atlantique Nord ;- pour l'Antarctique, une quantité d'eau douce équivalente à une hausse globale du niveau des mers de 3m (fonte de tout l'Antarctique de l'Ouest) est relâchée au large de sa région Ouest.Ces apports d'eau douce ont lieu de 2020 à 2070, en flux continu.Cette étude a démontré que les impacts, océaniques et atmosphériques, liés à la fonte du Groenland sont plus forts sur le climat global, particulièrement sur les systèmes de mousson en Afrique, que ceux liés à la fonte de tout l'Ouest Antarctique, ce qui est certainement dû au courant circumpolaire. Par la suite, seuls les scénarios considérant une fonte partielle du Groenland ont été utilisés pour étudier leurs impacts potentiels sur le paludisme. Les températures et précipitations simulées et/ou observées permettent de piloter des modèles mathématiques du risque de transmission. Cinq modèles mathématiques de paludisme ont été utilisés. Une fonte accélérée du Groenland induit un décalage des zones de mousson américaines et africaines vers le sud. Le risque de paludisme augmente dans le sud de l'Afrique, diminue au Sahel et augmente modérément sur les plateaux d'Afrique de l'Est. Pour l'étude de la FVR, le modèle Liverpool Rift Valley Fever (LVRF) a été validé par pays en comparant les simulations, obtenues à partir des températures et précipitations journalières issues des réanalyses climatiques, avec différents jeux de données. Puis, un travail exploratoire a permis de déterminer une corrélation entre le risque de transmission simulé et les principaux modes de variabilité climatique régionaux (ENSO et DMI). Les résultats montrent que le modèle reproduit correctement les épidémies de FVR au Kenya, Somalie et Zambie, et plus modérément au Sénégal et en Mauritanie. Une augmentation du risque de FVR est montrée sur les zones épidémiques d'Afrique de l'Est lors du phénomène El Niño<br>Mosquitoes, major vectors of diseases, are sensitive to rainfall which is necessary for their immature aquatic stages, and to temperature which affects their development and life cycle dynamics. Climate change can therefore impact the transmission of vector-borne diseases such as malaria, the world's major parasitic disease causing over 600,000 deaths per year, and Rift Valley Fever (RVF), a zoonotic disease decimating herds, causing health risks and catastrophic economic losses in Africa.The Intergovernmental Panel on Climate Change (IPCC) report provides climate scenarios for the 21st century with different standard greenhouse gas emission scenarios, named Representative Concentration Pathway (RCP). By 2080, the risk of malaria transmission is estimated to decrease in the Sahel region and to increase in the East African Plateau as a result of rising temperatures under the RCP8.5 scenario. Although paleoclimate studies show that melting ice sheet can induce abrupt climate change, state of the art IPCC future projections do not consider such a potential rapid destabilisation of polar ice sheets. However, the West Antarctic and Greenland ice sheet are vulnerable to climate change and even a partial melting would cause major climatic changes, even in tropical regions. No study has yet quantified the impact of an abrupt melting of the ice sheets on the distribution of malaria and RVF. This work is based on future climate numerical simulations using the coupled global climate model IPSL-CM5A-LR with RCP8.5 as radiative forcing. Simulations of freshwater release, corresponding to the accelerated and partial melting of the polar ice sheets, were carried out with different melting assumptions:- for Greenland, a freshwater flux equivalent to a global sea level rise of 0.5m, 1m, 1.5m and 3m is released into the North Atlantic;- for Antarctica, a quantity of freshwater equivalent to a global sea level rise of 3m is released off its western part.These continuous water inputs are prescribed from 2020 to 2070.This study showed that the oceanic and atmospheric impacts of a partial melting of Greenland are stronger on the global climate, and particularly on monsoons, than those associated with the melting of West Antarctica, probably due to the effect of the circumpolar current. Subsequently, only scenarios considering a partial melting of Greenland were used to study their impacts on malaria. Simulated and/or observed temperature and precipitation were used to drive mathematical models of malaria transmission risk. Five mathematical malaria models were used. An accelerated melting of Greenland leads to a southward shift of the American and African monsoons. Malaria risk increases in southern Africa, decreases in the Sahel and increases moderately on the East African Plateau.For the study of RVF, the Liverpool Rift Valley Fever (LVRF) model was validated at country scale by comparing simulations driven by observed daily temperatures and rainfall from climate reanalyses with different health data sets. Then, a potential correlation between simulated RVF transmission risk and the main regional climate variability modes (ENSO and DMI) is shown over the Rift African region. The model correctly reproduces RVF epidemics in Kenya, Somalia and Zambia, and to a lesser extent in Senegal and Mauritania. RVF risk increases over the epidemic areas in East Africa during the El Niño phenomenon

La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une zoonose due à un virus transmissible par une large variété de vecteurs. Au cours des quinze dernières années, elle a rendu malades des dizaines de milliers de personnes, entrainé des centaines de décès humains et provoqué la mort de plus de 100 000 ruminants domestiques en Afrique et dans la péninsule arabique. Suite à la découverte de la présence du virus à Mayotte, les autorités sanitaires, le Cirad (Centre de coopération internationale en recherche agronomique pour le développement) et les éleveurs ont créé en 2009 un système de surveillance en santé animale, le SESAM. L‘objectif de cette thèse était de faire un état des lieux de la situation épidémiologique de la FVR chez les ruminants à Mayotte en 2012-2013, d’évaluer les perspectives de persistance de la maladie et d’étudier les perceptions et les priorités des éleveurs vis-à-vis de cette maladie. En 2012, le fonctionnement du dispositif de surveillance de la FVR a été révisé avec un renouvellement partiel du groupe d’éleveurs sentinelles et un renforcement de la surveillance événementielle basée sur la recherche systématique de la FVR en cas d’avortement ou de mortalité anormale. Une baisse continue de la séroprévalence de 2010 à 2013 a été observée. En 2012-2013, le taux d’incidence est resté stable avec environ deux séroconversions pour 100 animaux-ans. Ce taux est très inférieur au taux d’incidence de 18% observé en 2011. Le virus de la FVR n’a été détecté dans aucun des prélèvements réalisés dans le cadre de la déclaration officielle des avortements chez les ruminants (n=41). Des critères d’évaluation de la performance du dispositif de surveillance ont été proposés et ont mis en évidence une amélioration de la qualité des données entre 2010 et 2013. Un modèle dynamique de type SIR a permis d’estimer le niveau de transmission hôte-vecteur attendu qui expliquerait au mieux la séroprévalence observée de 2008 à 2013 à Mayotte. La probabilité de transmission hôte-vecteur estimée par ce modèle est cinq fois plus faible qu’attendue. Dans ces conditions, la probabilité de persistance de la FVR, en l’absence de nouvelle introduction d’animaux virémiques reste inférieure à 10%, cinq ans après l’arrivée du virus. Enfin, la priorisation des problèmes sanitaires à Mayotte par une démarche d’épidémiologie participative et des réunions d’éleveurs a mis en évidence que les cinq problèmes spontanément rapportés comme les plus importants chez les bovins sont dans l’ordre le charbon symptomatique, les tiques, le syndrome « bavite-fièvre-grippe», le syndrome « dermatophilose-boutons » et la diarrhée. La FVR est absente de ce classement mais les avortements arrivent en 9ème position et à la première selon le critère de « risque ». La surveillance, et les approches interdisciplinaires de modélisation et de sciences humaines doivent être poursuivies pour évaluer plus précisément le risque de réémergence de la FVR à Mayotte et anticiper les réponses à y apporter. La surveillance doit aussi s’adapter aux attentes des éleveurs et développer l’approche syndromique ainsi que s’intégrer pleinement aux dispositifs régionaux et nationaux<br>Rift Valley fever (RVF) is a vector-borne zoonosis, with a wide variety of potential competent vectors. During the last fifteen years, RVF caused tens of thousands of human cases, hundreds of human deaths and more than 100,000 domestic ruminant deaths in Africa and in the Arabic peninsula. After the first detection of RVF in Mayotte, an animal health surveillance network has been created in 2009, namely the SESAM. The aim of this PhD was to assess the epidemiological situation of Mayotte toward RVF in 2012-2013, to assess the persistence probability of RVF in the territory and to document farmers’ perceptions and health priorities. In 2012, RVF surveillance has been revised in order to partially renew the pool of the sentinel herds. The passive surveillance with systematic RVF detection assay on abortion and abnormal mortality was enforced. A continuous decrease in the seroprevalence was observed based on 2010-2013 data. During 2012-2013, a steady incidence rate of about 2 seroconversions per 100 animal-year was observed. This rate is much lower than the previous assessment of 18% during 2011. RVF virus was not detected in any of the 41 declared abortion cases. Surveillance performance criteria were discussed and assessed showing mainly an increase in data quality between 2010 and 2013. A SIR dynamic model was built based on vector knowledge and observed seroprevalence in Mayotte from 2008 to 2013. Estimated host-vector transmission rate was fivefold lower than expected according to current literature. Persistence probability, without reintroduction of viremic animals, was predicted to be 10% five years after virus introduction. Finally, health problem prioritization in Mayotte was studied through focus groups, gathering 164 farmers. The five main issues stated were: blackleg, ticks, a respiratory « fever/flu-like» syndrome, a dermatologic syndrome and diarrhoea. RVF was absent from the priority problems list in which abortions were ranked 9th. However abortions came first when « risk » criteria was taken into account, raising issues of cultural risk perceptions. Further surveillance and research using transdisciplinary approaches that mix mathematical modelling and the humanities should be continued with the view to assess more precisely reemergence probability in Mayotte and anticipate mitigating measures. Surveillance and research should also align with farmers’ expectations. The development of syndromic surveillance (abortion, death, etc.) requires strengthening surveillance network and identification data quality. Mayotte surveillance components should also be fully integrated within the regional and national schemes

La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une zoonose émergente provoquée par un virus. La FVR affecte principalement le bétail. Chez l'Homme, la maladie peut évoluer sous deux formes mortelles: une fièvre hémorragique et une encéphalite. Malgré l'importance du fonds génétique dans l'issue de la FVR, l'identité des gènes responsables reste inconnue. Nous avons étudié les facteurs génétiques qui déterminent la sensibilité de la lignée de souris MBT/Pas et la résistance de la lignée BALB/c à la FVR. Nous avons identifié trois QTLs sur les chromosomes 2, 5 et 11, nommés, respectivement, Rvfs1, Rvfs3 et Rvfs2. Une infection des lignées congéniques correspondantes, C.MBT Rvfs1, -2 et -3, a confirmé le rôle de la région Rvfs2 dans la sensibilité à la FVR. Une analyse pathophysiologique a montré que les souris C.MBT Rvfs2 et BALB/c développent précocement une hépatite. Les souris C.MBT Rvfs2 meurent de cette hépatite aiguë. En revanche, les souris BALB/c régénèrent leur foie, ce qui leur permet de mieux tolérer l'atteinte du foie. La majorité des souris BALB/c sont décédées plus tard d'une encéphalite. Ces observations montrent que les modèles étudiés reproduisent chacune des deux formes de la maladie observées chez l'Homme. Nous avons produit des lignées sous-congéniques pour la région Rvfs2 et avons testé leur sensibilité à la FVR. Les résultats ont été croisés avec une analyse des variants de structure et de régulation présents dans l'intervalle. Cette stratégie a permis d'identifier 3 gènes candidats : Rnf213, Cd7 et Fasn. La fonction du gène Fasn suggère qu'il puisse jouer un rôle lors de la régénération du foie et ainsi être le facteur génétique que nous recherchons<br>Rift Valley fever (RVF) is an emerging zoonosis caused by an arbovirus. The disease affects mainly livestock, but it can have a severe impact on human health. In humans, RVF may progress into fatal outcomes due to acute hepatitis or encephalitis. Despite the influence of the host genetic background on the outcome of the disease, the identity of causative genes remains unknown. We studied the genetic factors determining the susceptibility of MBT/Pas and the resistance of BALB/c mouse strains to RVF. We identified 3 QTLs linked to survival on chromosomes 2, 5 and 11 and named them, respectively, Rvfs1, Rvfs3 and Rvfs2. The infection of the corresponding congenic strains, C.MBT Rvfs1, 2 and 3, confirmed the role of Rvfs2 on the susceptibility to RVF. A pathophysiological investigation showed that both C.MBT Rvfs2 and BALB/c mice exhibit early onset severe hepatitis. However, while C.MBT Rvfs2 died rapidly from liver failure, BALB/c mice tolerated the liver disease and regenerated the hepatic tissue. These mice eventually died at a later stage from encephalitis. These observations indicate that each of the studied mouse models recapitulates one form of the human disease. We generated subcongenic strains harboring the Rvfs2 region and tested their susceptibility to RVF. The results were combined with high-throughput analyses of the structural and regulatory variants found in the region. Our combined approach allowed the identification of three candidate genes: Rnf213, Cd7 and Fasn. The function of the Fasn gene suggests that it could play a role in the mechanism of liver regeneration and, thus, Fasn is our best candidate gene to account for the susceptibility phenotype

La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une zoonose émergente provoquée par un virus. La FVR affecte principalement le bétail. Chez l'Homme, la maladie peut évoluer sous deux formes mortelles: une fièvre hémorragique et une encéphalite. Malgré l'importance du fonds génétique dans l'issue de la FVR, l'identité des gènes responsables reste inconnue. Nous avons étudié les facteurs génétiques qui déterminent la sensibilité de la lignée de souris MBT/Pas et la résistance de la lignée BALB/c à la FVR. Nous avons identifié trois QTLs sur les chromosomes 2, 5 et 11, nommés, respectivement, Rvfs1, Rvfs3 et Rvfs2. Une infection des lignées congéniques correspondantes, C.MBT Rvfs1, -2 et -3, a confirmé le rôle de la région Rvfs2 dans la sensibilité à la FVR. Une analyse pathophysiologique a montré que les souris C.MBT Rvfs2 et BALB/c développent précocement une hépatite. Les souris C.MBT Rvfs2 meurent de cette hépatite aiguë. En revanche, les souris BALB/c régénèrent leur foie, ce qui leur permet de mieux tolérer l'atteinte du foie. La majorité des souris BALB/c sont décédées plus tard d'une encéphalite. Ces observations montrent que les modèles étudiés reproduisent chacune des deux formes de la maladie observées chez l'Homme. Nous avons produit des lignées sous-congéniques pour la région Rvfs2 et avons testé leur sensibilité à la FVR. Les résultats ont été croisés avec une analyse des variants de structure et de régulation présents dans l'intervalle. Cette stratégie a permis d'identifier 3 gènes candidats : Rnf213, Cd7 et Fasn. La fonction du gène Fasn suggère qu'il puisse jouer un rôle lors de la régénération du foie et ainsi être le facteur génétique que nous recherchons<br>Rift Valley fever (RVF) is an emerging zoonosis caused by an arbovirus. The disease affects mainly livestock, but it can have a severe impact on human health. In humans, RVF may progress into fatal outcomes due to acute hepatitis or encephalitis. Despite the influence of the host genetic background on the outcome of the disease, the identity of causative genes remains unknown. We studied the genetic factors determining the susceptibility of MBT/Pas and the resistance of BALB/c mouse strains to RVF. We identified 3 QTLs linked to survival on chromosomes 2, 5 and 11 and named them, respectively, Rvfs1, Rvfs3 and Rvfs2. The infection of the corresponding congenic strains, C.MBT Rvfs1, 2 and 3, confirmed the role of Rvfs2 on the susceptibility to RVF. A pathophysiological investigation showed that both C.MBT Rvfs2 and BALB/c mice exhibit early onset severe hepatitis. However, while C.MBT Rvfs2 died rapidly from liver failure, BALB/c mice tolerated the liver disease and regenerated the hepatic tissue. These mice eventually died at a later stage from encephalitis. These observations indicate that each of the studied mouse models recapitulates one form of the human disease. We generated subcongenic strains harboring the Rvfs2 region and tested their susceptibility to RVF. The results were combined with high-throughput analyses of the structural and regulatory variants found in the region. Our combined approach allowed the identification of three candidate genes: Rnf213, Cd7 and Fasn. The function of the Fasn gene suggests that it could play a role in the mechanism of liver regeneration and, thus, Fasn is our best candidate gene to account for the susceptibility phenotype

La fièvre de la vallée du Rift (FVR) est une arbovirose zoonotique émergente, touchant principalement l'homme et les ruminants. En l'absence de traitement spécifique et de moyen de prévention efficace, la prédiction des lieux à risque est un enjeu important de la lutte contre cette maladie. En milieu agropastoral sahélien du Sénégal, la période à risque est la saison des pluies, lorsque hôtes et vecteurs se rencontrent autour de mares temporairement inondées. La transmission du virus est complexe, car elle implique au moins deux espèces de vecteurs d'écologies différentes (Aedes vexans et Culex poicilipes) et des hôtes sédentaires ou nomades. Le virus est enzootique dans la communauté rurale de Barkedji. Afin d'y prédire le niveau de risque, défini comme l'intensité du contact hôtes-vecteurs en saison des pluies, nous avons mis en place un modèle prédictif de la répartition spatiale des troupeaux, à partir de données satellitales et de terrain. Puis les mares temporaires, gîtes des vecteurs, ont été détectées sur une série d'images SPOT5 et utilisées pour estimer l'abondance vectorielle relative. Ces données ont ensuite été synthétisées dans un modèle attribuant à chaque pixel de la zone d'étude un niveau de risque relatif. Les résultats obtenus sont encourageants, quoi que le modèle doive être amélioré et validé. L'intérêt majeur de notre travail est de présenter une approche méthodologique spécifique aux problématiques de santé-environnement, basée sur l'étude des interactions entre les éléments du cycle épidémiologique et le milieu. Nous espérons également qu'à moyen terme, il constituera une aide appréciable pour le réseau de surveillance sénégalais de la FVR.

La fièvre de la vallée du Rift (FVR) est une arbovirose zoonotique émergente, touchant principalement l'homme et les ruminants. En l'absence de traitement spécifique et de moyen de prévention efficace, la prédiction des lieux à risque est un enjeu important de la lutte contre cette maladie. En milieu agropastoral sahélien du Sénégal, la période à risque est la saison des pluies, lorsque hôtes et vecteurs se rencontrent autour de mares temporairement inondées. La transmission du virus est complexe, car elle implique au moins deux espèces de vecteurs d'écologies différentes (Aedes vexans et Culex poicilipes) et des hôtes sédentaires ou nomades. Le virus est enzootique dans la communauté rurale de Barkedji. Afin d'y prédire le niveau de risque, défini comme l'intensité du contact hôtes-vecteurs en saison des pluies, nous avons mis en place un modèle prédictif de la répartition spatiale des troupeaux, à partir de données satellitales et de terrain. Puis les mares temporaires, gîtes des vecteurs, ont été détectées sur une série d'images SPOT5 et utilisées pour estimer l'abondance vectorielle relative. Ces données ont ensuite été synthétisées dans un modèle attribuant à chaque pixel de la zone d'étude un niveau de risque relatif. Les résultats obtenus sont encourageants, quoi que le modèle doive être amélioré et validé. L'intérêt majeur de notre travail est de présenter une approche méthodologique spécifique aux problématiques de santé-environnement, basée sur l'étude des interactions entre les éléments du cycle épidémiologique et le milieu. Nous espérons également qu'à moyen terme, il constituera une aide appréciable pour le réseau de surveillance sénégalais de la FVR<br>Rift valley fever (RVF) is an emerging zoonotic arbovirose, mainly affecting man and ruminants. Predicting high risk areas is an important stake of this disease's control, as neither specific treatments nor efficient prevention programs exist. In the agropastoral sahelian area of Senegal, the rainy season is the high-risk period, when hosts and vectors gather around temporary flooded ponds. Virus transmission mechanisms are complex, since they imply at least two different vector species with particular ecologies (Aedes vexans and Culex poicilipes), and sedentary or transhumant hosts. The Barkedji district is an enzootic area. In order to assess the risk level, defined as host-vector contact intensity during the rainy season, we set up a model predicting livestock herds spatial distribution, from satellite and field data. Then temporary ponds, the vectors' biotope, were detected on a series of SPOT5 images and used to assess relative vector abundance. Those data were then assembled in a model, allotting to each pixel of the study zone a relative risk level, accounting to herds density, vector abundance and vegetation cover. Our results are encouraging, although the model has to be improved and validated. The main interest of our study is to present a specific methodological approach, applied to health-environnement matters and based on the study of the interactions between the epidemiological cycle elements and the environment. We also hope that, in a close future, it will become helpful to the senegalese RVF monitoring network

Notre recherche se situe dans le cadre du projet QWECI (Quantifying Weather and Climate Impacts on Health in Developing Countries, UE FP7) en partenariat avec l’UCAD, le CSE et l’IPD, autour de la thématique environnement-santé avec comme cas pratique les maladies à vecteurs au Sénégal et plus particulièrement la Fièvre de la Vallée du Rift (FVR). La santé des populations humaines et animales est souvent fortement influencée par l’environnement. D’ailleurs, la recherche sur les facteurs de propagation des maladies à transmission vectorielle, telle que la FVR, prend en compte cette problématique dans sa dimension aussi bien physique que socio-économique. Apparue en 1912-1913 au Kenya, la FVR est une anthropo-zoonose virale répandue dans les régions tropicales qui concerne principalement les animaux mais dont les hommes peuvent aussi être touchés. Au Sénégal, la zone à risque concerne en majorité la vallée du fleuve Sénégal et la zone sylvo-pastorale du Ferlo. Bien que de climat sahélien, le Ferlo regorge de nombreuses mares qui sont des sources d’approvisionnement en eau pour les hommes et le bétail mais également les gîtes larvaires pour les vecteurs potentiels de la FVR. La maîtrise de la FVR, carrefour de trois (03) grands systèmes (agro-écologique, pathogène, économique/sanitaire/social), implique nécessairement la prise en compte de plusieurs paramètres si l’on veut d’abord comprendre les mécanismes d’émergence mais aussi envisager le travail de modélisation du risque. Notre travail porte sur le processus décisionnel pour quantifier l’utilisation de données sanitaires et environnementales dans l’évaluation de leur impact pour le suivi de la FVR. Les équipes de recherche impliquées produisent des données lors de leurs enquêtes de terrains et des analyses de laboratoire. Ce flot de données croissant devrait être stocké et préparé à des études corrélées grâce aux nouvelles techniques de stockage que sont les entrepôts de données. A propos de l’analyse des données, il ne suffit pas de s’appuyer seulement sur les techniques classiques telles que les statistiques. En effet, la valeur ajoutée de contribution sur la question s’oriente vers une analyse prédictive combinant à la fois les techniques agrégées de stockage et des outils de traitement. Ainsi, pour la découverte d’informations, nouvelles et pertinentes à priori non évidentes, il est nécessaire de s’orienter vers la fouille de données. Par ailleurs, l’évolution de la maladie étant fortement liée à la dynamique spatio-temporelle environnementale des différents acteurs (vecteurs, virus et hôtes), cause pour laquelle nous nous appuyons sur les motifs spatio-temporels pour identifier et mesurer certaines interactions entre les paramètres environnementaux et les acteurs impliqués. Grâce au processus décisionnel, les résultats qui en découlent sont multiples :i. suivant la formalisation de la modélisation multidimensionnelle, nous avons construit un entrepôt de données intégré qui regroupe l’ensemble des objets qui participent à la gestion du risque sanitaire – ce modèle peut être généralisé aux maladies à vecteurs ;ii. malgré une très grande variété de moustiques, les Culex de type neavei et les Aedes de type ochraceus et vexans sont les vecteurs potentiels de la FVR les plus présents dans la zone d’étude et ce, durant la saison des pluies, période la plus sujette à des cas suspects ; la période à risque reste quand même le mois d’octobre ;iii. les mares analysées ont quasiment le même comportement, mais des variations significatives subsistent par endroits.Ce travail de recherche démontre une fois de plus l’intérêt pour la mise en évidence des relations entre les données environnementales et la FVR à partir de méthodes de fouille de données, pour la surveillance spatio-temporelle du risque d’émergence<br>Our research is in part of the QWeCI european project (Quantifying Weather and Climate Impacts on Health in Developing Countries, EU FP7) in partnership with UCAD, the CSE and the IPD, around the theme of environmental health with the practical case on vector-borne diseases in Senegal and particularly the Valley Fever (RVF). The health of human and animal populations is often strongly influenced by the environment. Moreover, research on spread factors of vector-borne diseases such as RVF, considers this issue in its dimension both physical and socio-economic. Appeared in 1912-1913 in Kenya, RVF is a widespread viral anthropo-zoonosis in tropical regions which concerns animals but men can also be affected. In Senegal, the risk area concerns mainly the Senegal River Valley and the forestry-pastoral areas Ferlo. With a Sahelian climate, the Ferlo has several ponds that are sources of water supply for humans and livestock but also breeding sites for potential vectors of RVF. The controlling of the RVF, which is crossroads of three (03) large systems (agro-ecological, pathogen, economic/health/social), necessarily entails consideration of several parameters if one wants to first understand the mechanisms emergence but also consider the work on risk modeling. Our work focuses on the decision making process for quantify the use of health data and environmental data in the impact assessment for the monitoring of RVF. Research teams involved produce data during their investigations periods and laboratory analyzes. The growing flood of data should be stored and prepared for correlated studies with new storage techniques such as datawarehouses. About the data analysis, it is not enough to rely only on conventional techniques such as statistics. Indeed, the contribution on the issue is moving towards a predictive analysis combining both aggregate storage techniques and processing tools. Thus, to discover information, it is necessary to move towards datamining. Furthermore, the evolution of the disease is strongly linked to environmental spatio-temporal dynamics of different actors (vectors, viruses, and hosts), cause for which we rely on spatio-temporal patterns to identify and measure interactions between environmental parameters and the actors involved. With the decision-making process, we have obtained many results :i. following the formalization of multidimensional modeling, we have built an integrated datawarehouse that includes all the objects that are involved in managing the health risk - this model can be generalized to others vector-borne diseases;ii. despite a very wide variety of mosquitoes, Culex neavei, Aedes ochraceus and Aedes vexans are potential vectors of FVR. They are most present in the study area and, during the rainy season period which is most prone to suspected cases; the risk period still remains the month of October;iii. the analyzed ponds have almost the same behavior, but significant variations exist in some points.This research shows once again the interest in the discovery of relationships between environmental data and the FVR with datamining methods for the spatio-temporal monitoring of the risk of emergence

Notre recherche se situe dans le cadre du projet QWECI (Quantifying Weather and Climate Impacts on Health in Developing Countries, UE FP7) en partenariat avec l’UCAD, le CSE et l’IPD, autour de la thématique environnement-santé avec comme cas pratique les maladies à vecteurs au Sénégal et plus particulièrement la Fièvre de la Vallée du Rift (FVR). La santé des populations humaines et animales est souvent fortement influencée par l’environnement. D’ailleurs, la recherche sur les facteurs de propagation des maladies à transmission vectorielle, telle que la FVR, prend en compte cette problématique dans sa dimension aussi bien physique que socio-économique. Apparue en 1912-1913 au Kenya, la FVR est une anthropo-zoonose virale répandue dans les régions tropicales qui concerne principalement les animaux mais dont les hommes peuvent aussi être touchés. Au Sénégal, la zone à risque concerne en majorité la vallée du fleuve Sénégal et la zone sylvo-pastorale du Ferlo. Bien que de climat sahélien, le Ferlo regorge de nombreuses mares qui sont des sources d’approvisionnement en eau pour les hommes et le bétail mais également les gîtes larvaires pour les vecteurs potentiels de la FVR. La maîtrise de la FVR, carrefour de trois (03) grands systèmes (agro-écologique, pathogène, économique/sanitaire/social), implique nécessairement la prise en compte de plusieurs paramètres si l’on veut d’abord comprendre les mécanismes d’émergence mais aussi envisager le travail de modélisation du risque. Notre travail porte sur le processus décisionnel pour quantifier l’utilisation de données sanitaires et environnementales dans l’évaluation de leur impact pour le suivi de la FVR. Les équipes de recherche impliquées produisent des données lors de leurs enquêtes de terrains et des analyses de laboratoire. Ce flot de données croissant devrait être stocké et préparé à des études corrélées grâce aux nouvelles techniques de stockage que sont les entrepôts de données. A propos de l’analyse des données, il ne suffit pas de s’appuyer seulement sur les techniques classiques telles que les statistiques. En effet, la valeur ajoutée de contribution sur la question s’oriente vers une analyse prédictive combinant à la fois les techniques agrégées de stockage et des outils de traitement. Ainsi, pour la découverte d’informations, nouvelles et pertinentes à priori non évidentes, il est nécessaire de s’orienter vers la fouille de données. Par ailleurs, l’évolution de la maladie étant fortement liée à la dynamique spatio-temporelle environnementale des différents acteurs (vecteurs, virus et hôtes), cause pour laquelle nous nous appuyons sur les motifs spatio-temporels pour identifier et mesurer certaines interactions entre les paramètres environnementaux et les acteurs impliqués. Grâce au processus décisionnel, les résultats qui en découlent sont multiples :i. suivant la formalisation de la modélisation multidimensionnelle, nous avons construit un entrepôt de données intégré qui regroupe l’ensemble des objets qui participent à la gestion du risque sanitaire – ce modèle peut être généralisé aux maladies à vecteurs ;ii. malgré une très grande variété de moustiques, les Culex de type neavei et les Aedes de type ochraceus et vexans sont les vecteurs potentiels de la FVR les plus présents dans la zone d’étude et ce, durant la saison des pluies, période la plus sujette à des cas suspects ; la période à risque reste quand même le mois d’octobre ;iii. les mares analysées ont quasiment le même comportement, mais des variations significatives subsistent par endroits.Ce travail de recherche démontre une fois de plus l’intérêt pour la mise en évidence des relations entre les données environnementales et la FVR à partir de méthodes de fouille de données, pour la surveillance spatio-temporelle du risque d’émergence<br>Our research is in part of the QWeCI european project (Quantifying Weather and Climate Impacts on Health in Developing Countries, EU FP7) in partnership with UCAD, the CSE and the IPD, around the theme of environmental health with the practical case on vector-borne diseases in Senegal and particularly the Valley Fever (RVF). The health of human and animal populations is often strongly influenced by the environment. Moreover, research on spread factors of vector-borne diseases such as RVF, considers this issue in its dimension both physical and socio-economic. Appeared in 1912-1913 in Kenya, RVF is a widespread viral anthropo-zoonosis in tropical regions which concerns animals but men can also be affected. In Senegal, the risk area concerns mainly the Senegal River Valley and the forestry-pastoral areas Ferlo. With a Sahelian climate, the Ferlo has several ponds that are sources of water supply for humans and livestock but also breeding sites for potential vectors of RVF. The controlling of the RVF, which is crossroads of three (03) large systems (agro-ecological, pathogen, economic/health/social), necessarily entails consideration of several parameters if one wants to first understand the mechanisms emergence but also consider the work on risk modeling. Our work focuses on the decision making process for quantify the use of health data and environmental data in the impact assessment for the monitoring of RVF. Research teams involved produce data during their investigations periods and laboratory analyzes. The growing flood of data should be stored and prepared for correlated studies with new storage techniques such as datawarehouses. About the data analysis, it is not enough to rely only on conventional techniques such as statistics. Indeed, the contribution on the issue is moving towards a predictive analysis combining both aggregate storage techniques and processing tools. Thus, to discover information, it is necessary to move towards datamining. Furthermore, the evolution of the disease is strongly linked to environmental spatio-temporal dynamics of different actors (vectors, viruses, and hosts), cause for which we rely on spatio-temporal patterns to identify and measure interactions between environmental parameters and the actors involved. With the decision-making process, we have obtained many results :i. following the formalization of multidimensional modeling, we have built an integrated datawarehouse that includes all the objects that are involved in managing the health risk - this model can be generalized to others vector-borne diseases;ii. despite a very wide variety of mosquitoes, Culex neavei, Aedes ochraceus and Aedes vexans are potential vectors of FVR. They are most present in the study area and, during the rainy season period which is most prone to suspected cases; the risk period still remains the month of October;iii. the analyzed ponds have almost the same behavior, but significant variations exist in some points.This research shows once again the interest in the discovery of relationships between environmental data and the FVR with datamining methods for the spatio-temporal monitoring of the risk of emergence

L'objectif de cette thèse est le développement d'un vaccin recombinant capripoxvirus protégeant contre la variole des ruminants, la Fièvre de la Vallée du Rift (FVR) et la Peste des Petits Ruminants (PPR) comme modèle vaccinal destiné aux pays atteints par ces infections. Une première partie de ce travail a consisté en une enquête sérologique en Tunisie pour évaluer les prévalences PPR et FVR. L'enquête menée a montré une séroprévalence PPR de 7,6% et l'absence de FVR. Le risque lié à une infection par le virus de la fièvre de la vallée du Rift n'est pas nul en raison de l'identification des vecteurs compétents Culex theileri et Culex pipiens dans les zones échantillonnées. L'élaboration du vaccin capripoxvirus FVR-PPR porte sur l'expression des gènes NSmGN-FVR et H-PPR où chacune des valences est insérée dans le site de la thymidine kinase et le site d'un analogue du récepteur à l'interleukine 8 respectivement. Le vecteur choisi pour la souche vaccinale Kenya Sheeppox-1. Bien que nos travaux aient conduit à l'obtention du capripoxvirus double recombinant, ce dernier n'a pu être purifié. L'alternative a donc été d'évaluer l'effet protecteur et l'immunogénicité induits par le simple recombinant capripoxvirus- NSmGN-FVR, qui est un produit de l'étape intermédiaire dans l'élaboration du double recombinant FVR-PPR. L'effet protecteur de notre construction a été validé par deux expérimentations chez des souris Mus m. musculus MBT/Pas, avec épreuve infectieuse. Le nombre de doses administrées, les voies d'administration ont été déterminants dans cette protection justifiée par l'obtention d'anticorps neutralisants anti-FVR. L'étude de l'immunogénicité a été réalisée sur un modèle caprin sans épreuve infectieuse, une séroconversion FVR a été observée. La lymphoprolifération et le typage des sous populations lymphocytaires ont été analysés<br>The aim of this thesis was to develop a capripoxvirus based recombinant vaccine against ruminant pox, Rift Valley fever (RVF) and peste des petits ruminants (PPR) considered as a vaccine model for countries affected by these infections. The first part of the work consisted in a serological survey conducted in Tunisia to detect the PPR and RVF presence. A PPR seroprevalence of 7.6% has been found and no antibodies against RVF were detected. However, the risk of infection with rift valley fever virus persists since competent vectors such as Culex pipiens and Culex theileri has been identified in the sampled areas. The development of the RVF-PPR vaccine candidate is based on the NSmGN-FVR and H-PPR gene expression - where each of the genes is inserted into the thymidine kinase and the Interleukin 8 receptor analogue genes, respectively. The vector chosen is the vaccine strain Sheeppox Kenya-1. Although the double recombinant RVF-PPR has been produced, it could not be purified. The alternative was to evaluate the protection and the immunogenicity of the single recombinant capripoxvirus NSmGN-FVR, which is a product of an intermediate step of the process of the double recombinant preparation. The protection of our vaccine candidate has been performed by two mice experiments in Mus m. musculus MBT/Pas, with challenge. The number of doses, the route of administration played a key role in the protection confirmed by the presence of neutralizing anti-RVF antibodies. The study of the immunogenicity of the vaccine candidate was conducted in goats without challenge, RVF seroconversion has been shown. Lymphoproliferation studies and lymphocytes subpopulations typing have been analysed

La rage est une zoonose des mammifères qui provoque environ 59000 morts/an malgré l’existence d’une prophylaxie efficace réalisable en pré- ou post-exposition. L’OMS recommande une vaccination immédiate complémentée par l’instillation d’immunoglobulines antirabiques au site de morsure mais reste mortelle sans vaccination. Pourtant plusieurs approches antivirales ont été décrites dans la littérature comme le protocole de Milwaukee appliqué à une jeune fille déjà symptomatique qui a reçu un cocktail de drogues ciblant différentes étapes du cycle viral (amantadine, ribavirine, ketamine) après induction d’un coma thérapeutique. L’idée de développer des antiviraux à large spectre inhibant plusieurs pathogènes reste l’alternative la plus réaliste pour espérer trouver un antiviral efficace contre la rage. C’est dans cette optique que s’inscrit mon travail de thèse au sein de l’Unité des Stratégies Antivirales de l’Institut Pasteur. Ceci a permis l’identification de molécules ayant un potentiel inhibiteur contre le virus de la rage qu’elles soient (i) disponibles sur le marché à d’autres fins thérapeutiques ou (ii) candidates issues d’un criblage à haut débit dirigé originellement contre d’autres pathogènes. Je me suis principalement intéressée à l’action de 4 molécules : 1. Arbidol (Umefenovir), un inhibiteur de fusion à large spectre utilisé contre le virus Influenza en Russie et en Chine; 2/3. ABMA et DABMA, deux drogues issues d’un criblage à haut débit contre la ricine, possédant une similarité de structure avec l’amantadine utilisée dans le protocole de Milwaukee ; 4 la Ribavirine, elle aussi utilisée au cours du protocole, préconisée contre plusieurs infections virales et qui a déjà montré une efficacité contre le virus de la rage in vitro. Enfin, dans le cadre du développement d’antiviraux à large spectre, l’efficacité des ces drogues a aussi été évaluée contre d’autres virus à ARN négatif comme le virus de la vallée du Rift et l’hantavirus Tula<br>Rabies is a mammalian zoonosis that causes about 59,000 deaths / year despite the existence of effective prophylaxis feasible pre- or post-exposure. WHO recommends immediate vaccination supplemented by instillation of anti-rabies immunoglobulin at the bite site but remains fatal without vaccination. Yet several antiviral approaches have been described in the literature as the Milwaukee protocol applied to an already symptomatic girl who received a cocktail of drugs targeting different stages of the viral cycle (amantadine, ribavirin, ketamine) after induction of a therapeutic coma. The idea of developing broad-spectrum antivirals that inhibit several pathogens remains the most realistic alternative for hoping to find an effective antiviral against rabies. It is in this perspective that my PhD work is part of the Antiviral Strategies Unit of the Institut Pasteur. This allowed the identification of molecules with inhibitory potential against rabies virus whether they were (i) commercially available for other therapeutic purposes or (ii) candidates from a broadband screening originally designed against other pathogens. I was mainly interested in the action of 4 molecules: 1. Arbidol (Umefenovir), a broad-spectrum fusion inhibitor used against Influenza virus in Russia and China; 2/3. ABMA and DABMA, two high-throughput ricin screened drugs with similar structure to amantadine used in the Milwaukee protocol; 4 Ribavirin, also used during the protocol, recommended against several viral infections and has already shown efficacy against rabies virus in vitro. Finally, in the development of broad spectrum antivirals, the efficacy of these drugs has also been evaluated against other negative RNA viruses such as Rift Valley virus and Tula hantavirus