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Valli, Peter John Spencer. "SIV envelope evolution and virus virulence." [S.l. : Amsterdam : s.n.] ; Universiteit van Amsterdam [Host], 2000. http://dare.uva.nl/document/83987.
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Kitikoon, Pravina. "Strategy to improve swine influenza virus (SIV) vaccination." [Ames, Iowa : Iowa State University], 2007.
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Laurén, Anna. "Virus tropism and neutralization response in SIV infection." Lund : Faculty of Medicine, Lund University, 2006. http://theses.lub.lu.se/scripta-archive/2006/04/05/med_1289/Anna_L._kappa.pdf.
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Lambrecht, Bénédicte. "Etude fonctionnelle du peptide de fusion du virus siv (Simian Immunodeficiency Virus)." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1995. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212616.
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Moreau, Marina. "Le tractus génital mâle : un réservoir le VIH/SIV ?" Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1S148.
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Les traitements antirétroviraux (ART) sont de plus en plus efficaces. Cependant ils ne permettent pas l'éradication de l'infection par le VIH car le virus continue de se répliquer dans les réservoirs viraux. Le tractus génital mâle (TGM) constituerait un tel réservoir, du virus ayant été retrouvé dans le sperme d'hommes VIH+ sous ART efficace. Afin d'analyser l'impact des ART sur l'infection des organes du TGM, nous avons utilisé un modèle macaque infecté par le SIVmac251. Les travaux réalisés au cours de ma thèse nous ont permis de : - Démontrer qu'un ART de courte durée n'a que très peu d'impact sur l'infection établie des organes du TGM de macaques SIV+. Cependant, ce même ART initié post-exposition altère efficacement la dissémination du virus au sein des organes du TGM sans pour autant en prévenir l'infection. - Démontrer qu'un ART de 4 mois initié au cours de la phase chronique de l'infection et intensifié par du Ralégravir, permet de réduire les charges virales sanguines et séminales. Nos premiers résultats démontrent qu'au niveau des organes du TGM, ce ART n'impacte pas la fréquence de détection d'ADN viral mais semble entrainer une diminution du nombre de cellules ARN SIV+ au sein de la prostate. Sur la base de la littérature et de nos résultats, de plus en plus d'arguments confortent l'idée que le TGM constituerait un réservoir pour le VIH/SIV, susceptible de contribuer à la charge virale séminale en dépit d'un ART efficace. Il est donc indispensable de déterminer la contribution de chacun des organes du tractus génital mâle à la charge virale séminale afin d'élaborer de nouvelles approches thérapeutiques visant à limiter la transmission du virus via le spermeHighly active antiretroviral therapy (HAART) significantly improved the clinical outcome among HIV+ patients. However, viral eradication is not achieved as HIV continues to replicate at low level in viral reservoirs. The male genital tract (MGT) is suspected to constitute such a viral reservoir as persistent HIV shedding is found in the semen of a subset of HIV+ men under effective HAART. To analyze the impact of HAART on MGT organs infection, we used an in vivo approach in a macaque model infected with SIVmac251. The work performed during my thesis helped us: - To demonstrate that the established infection of MGT organs is not greatly impacted by short term HAART, whereas the same treatment during pre-acute phase of infection efficiently impairs viral dissemination to the MGT without preventing the infection. - To demonstrate that a four month HAART initiated during the chronic stage and intensified with Raltegravir reduces blood and seminal viral loads. Our first results show that this treatment has no impact on the frequency of detection of viral DNA in the male genital tract organs. However it seems to lead to a decrease in the number of SIV RNA positive cells within the prostate. Our results add to the indirect elements of the literature suggesting that the male genital tract may constitutes a reservoir for HIV/SIV which could be responsible for persistent virus shedding in semen despite highly active antiretroviral therapy. It is therefore essential to determine the contribution of each MGT organs to the seminal viral load in order to develop new therapeutic approaches to limit transmission of the virus via semen
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Deleage, Claire. "Origine du VIH/SIV dans le sperme." Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1S065.
Full textAbstract:
Alors que le sperme représente le principal vecteur de dissémination du VIH, paradoxalement l'origine du virus dans ce fluide demeure mal connue. Les virus du sperme diffèrent en partie de ceux du sang, ce qui indique une production locale du VIH au sein du tractus génital mâle. De plus, la détection in situ d'éléments viraux au niveau des progéniteurs des spermatozoïdes (cellules germinales testiculaires) suggère une infection de ces cellules. Dans ce contexte, mes travaux de thèse se sont articulés autour de 2 axes : 1 L'étude de l'origine du VIH dans le sperme: Nous avons montré une infection productive des cellules immunitaires résidentes de la vésicule séminale humaine par le VIH-1 à la fois in vitro et in vivo. De plus, nous avons entrepris chez le macaque cynomolgus une comparaison phylogénique des souches de SIV amplifiées à partir des tissus du tractus génital mâle, du sperme et du sang, afin de déterminer les sources du VIH/SIV séminal. 2 L'étude des interactions entre les cellules germinales testiculaires humaines et le VIH: Nous avons montré que ces cellules expriment plusieurs récepteurs potentiels pour le VIH, et que le virus se fixe à ces cellules in vitro. Nos résultats préliminaires suggèrent la possibilité d'une entrée du virus dans les cellules germinales isolées. Sur la base de la littérature et de nos résultats, il apparaît clairement que les différents organes constituant le tractus génital masculin sont infectés par le VIH et donc susceptibles de contribuer à la charge virale séminale. De plus, nos travaux indiquent l'existence d'interactions entre les cellules germinales testiculaires et le VIH-1, ce qui ouvre de nombreuses perspectives d'étudesAlthough semen represents the main vector for HIV dissemination worldwide, the origin of the virus in this body fluid remains unknown. Viral strains in semen are partly different from viral strains in the blood, indicating local viral production within the male genital tract. In addition, the in situ detection of viral elements within testicular germ cells suggests an infection of these spermatozoa progenitors. In this context, my thesis was articulated around 2 axes: 1 The study of the origin of HIV in semen: We demonstrated that the resident immune cells of the human seminal vesicles can support productive HIV infection in vitro and in vivo, and therefore have the potential to contribute virus to semen. Furthermore, we began a phylogenic comparison of SIV strains amplified from the organs of the male genital tract, semen and blood, to unravel the sources of seminal SIV/HIV. 2 Study of testicular germ cells and HIV interactions: We showed that testicular germ cells express potential receptors for HIV and that the virus can bind to these cells isolated from healthy men. Preliminary results suggest that testicular germ cells can support HIV entry. Based on the literature and on our results, it clearly appears that the male genital tract organs are infected by the HIV and thus susceptible to contribute to the seminal viral load. Furthermore, our results indicate the existence of interactions between human testicular germ cells and HIV-1, which pave the way for further investigations
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Silvera, Peter. "Immunity to Simian Imunodeficiency Virus infection." Thesis, Open University, 1997. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.242518.
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SONGO, PIERRE. "Sida : analyse genomique des retrovirus hiv 1 et 2, siv, visna et mpmv." Paris 7, 1988. http://www.theses.fr/1988PA077157.
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Reeves, R. Keith. "Pathogenesis and therapeutic potential of plasmacytoid dendritic cells in SIV/SHIV-infected macaques." Thesis, Birmingham, Ala. : University of Alabama at Birmingham, 2007. https://www.mhsl.uab.edu/dt/2008r/reeves.pdf.
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DUNN, COLIN. "Une etude de la virulence des lentivirus de primates : le lapin transgenique exprimant le cd4 humain infecte par le virus de l'immunodeficience humaine type 1 et les macaques infectes par un lentivirus de primate chimere." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1995. http://www.theses.fr/1995STR1M403.
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Bergmeier, Lesley Ann. "Induction and characterisation of antibody responses in macaques immunised with recombinant SIV antigens." Thesis, King's College London (University of London), 2001. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.249423.
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Lim, Gaik Wee Heidi Clinical School St Vincent's Hospital Faculty of Medicine UNSW. "Promoter targeted siRNAs induce transcriptional gene silencing (TGS) in Simian Immunodeficiency Virus (SIV)." Awarded By:University of New South Wales. Clinical School - St Vincent's Hospital, 2009. http://handle.unsw.edu.au/1959.4/44889.
Full textAbstract:
RNA interference is a phenomenon by which double-stranded RNA is processed into small interfering RNAs (siRNAs) that can cause gene silencing in plants, yeast, Drosophila (fruit fly) and human cells. Small interfering double stranded RNAs (siRNAs) can induce gene silencing via two pathways: post-transcriptional gene silencing (PTGS) and transcriptional gene silencing (TGS). PTGS involves siRNA triggering of sequence- specific degradation of mRNA takes place in the cell's cytoplasm. In contrast, siRNAs, which induce TGS have sequence complementary to regions within a gene's promoter and the action happens in the nucleus and is associated with de novo methylation of CpG sites and histone methylation within the promoter region. Suziki et al. utilised siRNAs to target regions within 5'-long-terminal repeat (5'LTR) promoter region of human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) and subsequently induce silencing of HIV-1 in HeLa cells. Here I recapitulate the previous findings in HIV-1 by showing that certain promoter-targeted siRNAs can also induce silencing of simian immunodeficiency virus (SIV) replication by inducing CpG methylation and epigenetic changes. A similar silencing effect was observed by using shRNA and miRNA mimics based on the most effective siRNAs. The shRNAs and miRNA mimics after conversion gained a PTGS effect in addition of TGS effect. The dual effect appeared to enhance the silencing efficiency. Here I show that the co-localisation of Ago1 and Ago2 with a TGS inducing siRNA (si2A) in nucleus and at the rim of the nucleus respectively in SIV infected cells but not in non-infected cells. The P-body protein, GW182 complexed with si2A was found in both the nucleus and nuclear envelope and was consistent with the location Ago1/si2A and Ago2/si2A complexes. This indicated a role for this protein in TGS together with Ago proteins. Using SIV 5'-LTR luciferase reporter cells, complexes containing Ago1/Ago2/si2A were showed to work in combination and provide the optimal suppression.
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Prétet, Jean-Luc. "Entree cellulaire et muqueuse des virus de l'immunodeficience des primates (vip)." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05N077.
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Le, Tortorec Anna. "Étude de l‘infection du tractus génital mâle par le VIH et le SIV." Rennes 1, 2008. http://www.theses.fr/2008REN1S021.
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L’objectif de mon travail de thèse a été d’explorer les modalités d’infection par le VIH du tractus génital masculin, réservoir viral potentiel pour ces virus. Nous avons montré chez le modèle macaque infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (VIS) que l’ensemble des organes génitaux participant à l’élaboration du sperme est infecté dès la primo-infection. De plus, nous avons confirmé l’existence d’interactions entre les cellules germinales testiculaires et le VIS. Grâce à un modèle de culture organotypique, nous avons mis en évidence in vitro que la prostate humaine avec une inflammation chronique est préférentiellement infectée par des souches utilisant le co-récepteur CCR5. Enfin, dans le modèle macaque infecté VIS, une polychimiothérapie même précoce diminue mais n’empêche pas l’infection productive des organes génitaux. Ainsi, les organes génitaux mâles sont fortement susceptibles de représenter un réservoir viral qui contribuerait à l’infectiosité persistante du spermeThe main goal of my thesis work dealed with the ability of HIV-1 to infect the male genital tract organs, as it represent a potential viral reservoir. Through in vivo and in vitro approaches, we showed that: - In macaques infected by SIV in vivo, all genital organs contributing to the elaboration of semen were infected during the acute stage of the infection. We confirmed the existence of interactions between germinal testicular cells and SIV. -Using an organotypic culture system, we showed that human chronic inflamed prostate is preferentially infected in vitro by HIV-1 strains using the CCR5 coreceptor. - In the macaque model, an early initiated treatment diminishes but does not prevent the viral spread in the male genital organs. Thus, male genital organs are strongly susceptible to represent an early viral reservoir and constitute a productive source of virus in semen
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Mangeot, Philippe Emmanuel. "Ingénierie de vecteurs de transgenèse dérivés du virus siv : application aux cellules dendritiques humaines." Lyon, École normale supérieure (sciences), 2001. http://www.theses.fr/2001ENSL0193.
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Bourry, Olivier. "Impact d'un traitement antirétroviral conventionnel sur la transmission, la dissémination et la réplication virale dans le modèle du macaque infecté par SIV." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T016.
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DiNapoli, Sarah R., Alexandra M. Ortiz, Fan Wu, Kenta Matsuda, Homer L. Twigg, Vanessa M. Hirsch, Kenneth Knox, and Jason M. Brenchley. "Tissue-resident macrophages can contain replication-competent virus in antiretroviral-naive, SIV-infected Asian macaques." AMER SOC CLINICAL INVESTIGATION INC, 2017. http://hdl.handle.net/10150/623383.
Full textAbstract:
SIV DNA can be detected in lymphoid tissue-resident macrophages of chronically SIV-infected Asian macaques. These macrophages also contain evidence of recently phagocytosed SIV-infected CD4(+) T cells. Here, we examine whether these macrophages contain replication-competent virus, whether viral DNA can be detected in tissue-resident macrophages from antiretroviral (ARV) therapy-treated animals and humans, and how the viral sequences amplified from macrophages and contemporaneous CD4(+) T cells compare. In ARV-naive animals, we find that lymphoid tissue-resident macrophages contain replication-competent virus if they also contain viral DNA in ARV-naive Asian macaques. The genetic sequence of the virus within these macrophages is similar to those within CD4(+) T cells from the same anatomic sites. In ARV-treated animals, we find that viral DNA can be amplified from lymphoid tissue-resident macrophages of SIV-infected Asian macaques that were treated with ARVs for at least 5 months, but we could not detect replicationcompetent virus from macrophages of animals treated with ARVs. Finally, we could not detect viral DNA in alveolar macrophages from HIV-infected individuals who received ARVs for 3 years and had undetectable viral loads. These data demonstrate that macrophages can contain replicationcompetent virus, but may not represent a significant reservoir for HIV in vivo.
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Couëdel-Courteille, Anne. "Etudes virologiques et immunologiques des phases precoces de l'infection rectale de macaques par siv." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05N096.
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Martin, Isabelle. "Contribution à l'étude du domaine fusogène de la protéïne d'enveloppe (gp32) du SIV (Simian Immunodeficiency Virus)." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1993. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212833.
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NEILDEZ, OLIVIER. "Etude de la transmission sexuelle du vih dans le modele du macaque infecte experimentalement par le siv ou un virus chimere shiv." Paris 7, 1999. http://www.theses.fr/1999PA077182.
Full textAbstract:
Le virus de l'immunodeficience humaine (vih), agent etiologique du sida, est transmis principalement lors des contacts sexuels. Les mecanismes de ce type de transmission, ainsi que les proprietes biologiques des virus transmis restent encore mal connus. En outre, les consequences physiopathologiques de ce type de transmission, ainsi que son impact sur le systeme immunitaire muqueux sont encore a definir. Le modele experimental du macaque infecte par les voies muqueuses a l'aide du siv ou de virus chimeres shiv offre l'opportunite unique d'aborder en detail cette problematique. La strategie que nous avons employee a consiste a comparer les evenements virologiques et immunologiques apres l'inoculation de macaques au niveau des muqueuses rectale ou vaginale, ou apres injection intraveineuse, du siv ou d'un virus chimere shiv. Nous avons demontre que, lors de la transmission par voie vaginale d'un isolat primaire de siv comprenant une population virale heterogene, seulement 3 variants, parmi la dizaine que l'on peut identifier dans le stock viral, sont capables d'initier une infection. Ces variants different au niveau de la premiere region variable de l'enveloppe des virus majoritaires retrouves chez les singes infectes par voie veineuse ou rectale, et possedent une forte capacite de replication dans les macrophages. Ces resultats indiquent que des variants possedant des proprietes phenotypiques specifiques sont selectionnes au niveau de la muqueuse vaginale. Cependant, les differences dans les proprietes biologiques, entre le siv et le vih, ne permettent pas de definir si les modalites de cette selection sont les memes que pour l'homme infecte par le vih. Nous avons donc caracterise les evenements virologiques et immunologiques apres l'infection de macaques, par les voies muqueuses ou intraveineuse, a l'aide d'un virus chimere, le shiv 8 9. 6 p, qui exprime l'enveloppe d'un isolat primaire du vih-1. Celui-ci, de par son fort pouvoir pathogene, est capable d'induire, uniquement chez le singe expose par voie muqueuse, une infection caracterisee par une absence de seroconversion, une forte charge virale au niveau de la muqueuse vaginale et le developpement rapide d'un sida. Cependant, ses proprietes biologiques particulieres font qu'il n'est pas transmis efficacement par voie muqueuse en comparaison du siv.
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Lakritz, Jessica Robyn. "Monocyte / Macrophage Activation and Traffic Mediates HIV and SIV – Associated Peripheral Neuropathy." Thesis, Boston College, 2016. http://hdl.handle.net/2345/bc-ir:107213.
Full textAbstract:
Thesis advisor: Tricia H. BurdoHuman immunodeficiency virus-associated peripheral neuropathy (HIVPN) continues to be a prevalent comorbidity of HIV infection, despite virologic control due to effective antiretroviral therapy (ART). Symptoms include bilateral tingling, numbness, and pain in distal extremities. Severity of symptoms is associated with a loss of intraepidermal nerve fiber density (IENFD) in the feet. Damage to the dorsal root ganglia (DRG) has also been observed in postmortem tissue analysis from patients with HIV-PN. Treatment options are limited due to a lack of understanding of the disease pathogenesis. Chronic monocyte activation and accumulation of macrophages in peripheral nervous system (PNS) tissues has been reported but few studies have directly demonstrated the role of monocyte/macrophage activation and traffic in the pathogenesis of HIV-PN. The central hypothesis of this thesis is that monocyte activation and traffic mediates PNS neuronal damage. We addressed this hypothesis in several ways. In chapter 2, we describe pathology seen in a rapid disease progression animal model of HIV-PN. We found that an early loss of IENFD preceded a loss of small diameter DRG neurons. In chapter 3, we associated DRG pathology with an accumulation of inflammatory macrophages surrounding DRG neurons. Increased monocyte traffic to the DRG was associated with severity of DRG pathology and with a loss of IENFD. In chapter 4, we directly tested the impact of monocyte traffic on DRG pathology by blocking leukocyte traffic with an anti-VLA-4 antibody, natalizumab. Blocking cell traffic reduced accumulation of macrophages in the DRG and improved pathology. Next we treated animals with methylglyoxal-bisguanylhydrazone (MGBG) to specifically target myeloid cells and reduce their activation. MGBG treatment improved DRG pathology and reduced accumulation of macrophages in tissues. Having demonstrated the role of monocyte traffic and activation, we aimed to identify signaling proteins and inflammatory proteins associated with PNS pathology. We found elevated monocyte chemoattractants in DRG tissue and elevated markers of monocyte activation in plasma that were associated with a loss of IENFD. Together, these studies demonstrate that systemic monocyte activation, macrophage accumulation in DRG tissue, and monocyte traffic plays a major role in SIV-PN pathogenesis. These studies provide novel insight into immune mechanisms that impact neuronal loss during SIV infection. Thus, modulating macrophage activation and reducing monocyte traffic may have therapeutic benefits to patients suffering from or at risk of developing HIV-PN
Thesis (PhD) — Boston College, 2016
Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences
Discipline: Biology
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Vingert, Benoit. "Etude de la réponse T antivirale périphérique et muqueuse au cours de la primo-infection dans le modèle SIV/macaque : histoire naturelle et vaccination par adénovirus recombiné." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05N042.
Full textAbstract:
Le contrôle d'une infection virale nécessite l'induction rapide d'une réponse immunitaire pour stopper la multiplication virale aux sites de réplication. Le but d'un vaccin est d'ailleurs d'accélérer le développement de cette réponse. Au cours de l'infection par le VIH, et dans les modèles simiens de cette infection, il a été montré que le contrôle de la réplication virale était principalement dépendant des lymphocytes T CD8* spécifiques. Par ailleurs, il a également été rapporté que dès la primi-infection, les muqueuses représentent un site majeur de la réplication virale. La présence dans ces sites muqueux de lymphocytes T CD8* spécifiques fonctionnels est donc capitale pour la réplication virale initiale. Nous montrons, dans le cadre d'une primo-infection dans le modèleThe induction of a rapid immune response is essential to control a viral infection at the initial site of replication and the principal goal of the vaccination is to increase this immune response. During HIV infection, and in all monkey models of this infection, the CD8 T lymphocytes are the aim cells of the partial control of the HIV. In addition, as of the HIV primo-infection, the mucosal tissues are the major sites of the viral replication. That's why, specific functional CD8 T lymphocytes in mucosal tissues are essential to control the initial replication of the HIV. We show, during the primo-infection of SIV in macaque model, that the frequencies of mucosal functional SIV-specific CD8 T lymphocytes are low. This may be of importance with regard to the intense viral replication observed in the mucosa at this stage
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Néel, Cécile. "Epidémiologie du virus de l'immunodéficience simienne chez les gorilles : prévalence et transmission du SIVgor chez les gorilles en milieu naturel au Cameroun." Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2010MON20095/document.
Full textAbstract:
Les SIV infectant les chimpanzés et les gorilles sont les précurseurs des virus de l'immunodéficience humaine de type 1. Les quatre groupes du VIH-1 sont le résultat de quatre transmissions virales des grands singes à l'Homme. Des méthodes non invasives ont permis d'identifier le réservoir des VIH-1 M et N dans deux communautés de chimpanzés (Ptt) au Cameroun et de montrer que les gorilles (Ggg) sont infectés par un SIV proche des VIH-1 O et P. Si le SIVgor n'a jamais été détecté chez les chimpanzés, la phylogénie montre que les Ptt ont transmis ce virus aux gorilles. Par une méthode pluridisciplinaire, nous avons étudié les caractéristiques de l'infection SIVgor en milieu naturel. Nous avons prospecté 13 sites au Cameroun et 2 en RCA. Au total, 2120 fèces de gorilles et 442 de chimpanzés ont été collectées. L'infection SIVgor a été détectée dans 3 sites Camerounais et les prévalences varient entre 3,2% et 4,6%, résultats plus faibles que ceux retrouvés chez les chimpanzés. Nous avons ensuite montré que plusieurs groupes sociaux de Ggg dont les domaines vitaux se chevauchent sont infectés et que les prévalences SIV dans les groupes peuvent dépasser 25%. Les virus touchant les gorilles du même groupe sont génétiquement proches montrant des liens épidémiologiques. Enfin, un suivi de l'infection réalisé de 2004 à 2009 sur un site a permis de découvrir un foyer d'infection, 2 cas de séroconversions et de retrouver une femelle gorille infectée à 5 ans d'intervalle. Dans ce site, la prévalence SIV est stable et le nombre de femelles infectées est plus important que le nombre de mâles. La structure sociale des gorilles et leur comportement peuvent alors expliquer en partie la répartition et la prévalence du SIVgor, ainsi que les différences avec l'infection chez les chimpanzés.Cette étude multidisciplinaire montre la faisabilité du suivi de l'infection SIV chez les gorilles en milieu naturel. Si le SIVgor est pathogène, le suivi pourra s'avérer essentiel chez cette espèce menacée d'extinctionSIV infecting chimpanzees and gorillas are the precursors of the Human Immunodeficiency Virus type 1. The four groups of HIV-1 are the results of four different viral transmissions from apes to humans. Using non invasive methods we discovered the reservoir of HIV-1 M and N in two communities of chimpanzees (Ptt) in Cameroon and found that Gorillas (Ggg) are infected by a SIV close to HIV-1 O and P. While SIVgor has not yet been detected in chimpanzees, phylogeny shows that Ptt transmitted this virus to Ggg. Using a multidisciplinary approach, we studied the characteristics of the infection in wild living gorillas. We prospected 13 sites in Cameroon and 3 in CAR. 2120 fecal samples of gorillas and 442 of chimpanzees were collected. SIVgor infection was detected in 3 sites in Cameroon and the prevalence ranges from 3.2% to 4.6%, lower than in chimpanzees. Several social groups of gorillas with overlapping home-ranges were infected and the prevalence within group could exceed 25%. Viruses of the same group are genetically close, showing epidemiologic links. In a follow up study between 2004 and 2009 on one site, we discovered a focus of infection with 2 cases of seroconvertion and we re-sampled one infected female 5 years after. In this site, the prevalence of SIVgor is stable and the number of infected females is higher than the males. The social structure of gorillas and their behavior can partly explain for the repartition and prevalence of SIVgor, as well as the differences with the infection in chimpanzees. This multidisciplinary study proves the feasibility of a follow up study in wild living gorillas. If SIVgor turns out to be pathogenic, a follow up will be essential for this endangered species
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Alegria-Hartman, Michelle. "Patterns of cytokine gene expression in lymphoid tissues of normal and simian immunodeficiency virus (SIV)-infected rhesus macaques /." For electronic version search Digital dissertations database. Restricted to UC campuses. Access is free to UC campus dissertations, 2002. http://uclibs.org/PID/11984.
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Zou, Weiping. "Production et role des cytokines au cours de l'infection par les virus de l'immunodeficience des primates (vih/siv)." Paris 11, 1997. http://www.theses.fr/1997PA11T022.
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D'Arc, Ferreira da Costa Mirela. "Analyse des aspects génétiques des lentivirus et de leurs hôtes par l’étude non invasive des primates non humains." Thesis, Montpellier, 2015. http://www.theses.fr/2015MONTT018.
Full textAbstract:
Les Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) sont le résultat de plusieurs transmissions inter-espèces de SIV (Virus de l'Immunodéficience Simienne) de Primates Non Humains (PNH) à l'Homme. Les SIV les plus proches du VIH-1 sont le SIVcpz et le SIVgor qui infectent naturellement les chimpanzés et les gorilles. Les SIVsmm retrouvés chez les mangabés enfumés d'Afrique de l'Ouest sont les plus proches du VIH-2. Actuellement, au moins 13 transmissions du singe à l'Homme ont été documentées, 4 à l'origine des 4 groupes du VIH-1 (groupe M, N, O et P) et 9 pour le 9 VIH-2 (A-I). La question du réservoir à l'origine du VIH-1 chez l'Homme est partiellement résolue. Les chimpanzés, Pan troglodytes troglodytes, du sud-est et centre sud du Cameroun sont respectivement les réservoirs du VIH-1 M pandémique chez l'Homme ainsi que du VIH-1 groupe N. En ce qui concerne les groupes O et P, il n'y a actuellement pas de réponse définitive. Les SIVgor sont bien les virus les plus proches phylogénétiquement des VIH-1 O et P. Cependant, de plus amples recherches sont nécessaires pour identifier les ancêtres directs des variants O et P. Ces recherches supplémentaires aideront aussi à élucider l'origine du SIVgor chez les gorilles, et à savoir si ce sont les gorilles qui ont transmis les virus O et/ou P à l'Homme, ou s'il existe toujours un réservoir des ancêtres O et P chez les chimpanzés. Des études supplémentaires sont aussi nécessaires afin de mieux comprendre les mécanismes d'adaptation à un nouvel hôte et l'impact des infections SIV chez les grands singes. Dans ce but, l'étude du récepteur accessoire pour le VIH, l'intégrine α4β7, pourrait aussi jouer un rôle pour l'infection du SIV/VIH. Cette intégrine facilite également la migration du virus vers l'intestin. Une étude récente a montré des substitutions d'acides aminés chez les Primates du Nouveau Monde (PNM) qui empêche l'adhérence du liant. Ainsi, les polymorphismes de cette intégrine et son rôle dans l'infection SIV chez les Primates de l'Ancien Monde (PdAM) sont encore inconnus. L'objectif majeur de cette thèse était de mieux documenter et mieux comprendre l'infection SIV chez les gorilles sauvages en Afrique Centrale. Sur plus de 6.000 échantillons testés, nous avons constaté que seuls les gorilles (Gorilla gorilla gorilla) du sud Cameroun sont infectés par le SIVgor. Parmi eux, nous avons identifié les ancêtres du VIH-1 P chez des populations du sud-ouest Cameroun. Nous avons aussi mis en évidence que les gorilles sont à l'origine du VIH-1 groupe O. Les analyses fonctionnelles du facteur de restriction APOBEC3G ont montré que celui-ci protège les gorilles des infections SIVcpz, expliquant en partie la faible prévalence de SIVgor. Nous avons évalué une nouvelle technologie sérologique, le Luminex®, en utilisant des antigènes spécifiques de la lignée SIVgor. Ces résultats ont été comparés avec ceux que nous pouvons obtenir avec l'INNO-LIATM qui est une technique de référence basée sur des réactions croisées entre anticorps SIV et antigènes VIH-1. Nous avons aussi évalué la faisabilité de la technologie de séquençage de deuxième génération Illumina® pour étudier les viromes de deux gorilles. Nous n'avons pas pu obtenir la séquence du SIVgor dans l'échantillon de l'individu infecté. Cependant, en comparant les résultats obtenus entre les deux gorilles étudiés, nous avons pu constater un probable déséquilibre de la réplication des virus entériques seulement pour le gorille infecté par le SIVgor. Enfin, nous avons décrit la diversité de la sous-unité α4 de l'intégrine α4β7 chez les PdAM. En conclusion, ces travaux de thèse ont apporté de nouvelles connaissances majeures sur l'infection SIV chez les gorilles et ont contribués à élucider l'origine des quatre groupes VIH-1Human Immunodeficiency Viruses (HIV) are the result of numerous interspecies transmissions of different SIV (Simian Immunodeficiency Virus) from Non-Human Primates (NHP) to humans. SIVcpz and SIVgor from chimpanzees and gorillas are most closely related to HIV-1, and SIVsmm from sooty mangabeys in West Africa to HIV-2. At least 13 cross-species transmissions from NHP to humans have been reported, 4 leading to the 4 HIV-1 group (M, N, O and P) and 9 for the 9 HIV-2 groups (A-I). Today the origin of HIV-1 group M and N is elucidated and their simian ancestors, have been identified in chimpanzee (Pan troglodytes troglodytes) populations in southeast and south-central Cameroon, respectively. HIV-1 group O and P are most closely related to SIVgor from gorillas but their direct ancestors have not been identified yet. More studies are thus needed to clarify the origin of HIV-1 group O and P in humans as well as on the origin of SIVgor in gorillas. These studies will also elucidate whether HIV-1 group O and P have been transmitted by chimpanzees or gorillas and whether simian ancestors of these HIV groups and the ancestor of SIVgor still circulates in today's chimpanzee populations. More studies are also needed to understand viral and host factors related adaptation in the new host and the impact of SIV infection in general in apes. As such, α4β7 integrin has been recently described as a new HIV-1 receptor that facilitates virus migration to the Gut-Associated Lymphoid Tissue (GALT). In a recent study, amino acid substitutions were observed in the α4 binding site in New World Primates (NWP), that can reduce the activity of this receptor. The impact of the genetic diversity of this integrin in Old World Primates (OWP) and its role in SIV infection is still unknown. Therefore, characterizing the polymorphisms profiles in OWP could bring new insights into progression of the pathogenic and non pathogenic SIV infections. The main objective of this thesis was to better characterize and understand SIV infection in wild gorillas in Central Africa. On more than 6,000 fecal samples from gorillas collected across Central Africa, we showed that only gorillas from southern Cameroon are infected with SIVgor and we identified the ancestors of HIV1 group P in gorilla populations from southwest Cameroon. We also provided evidence that gorillas are at the origin of HIV-1 group O in humans. Functional analysis of the restriction factor APOBEC3G showed that its protects gorillas from SIVcpz infections and can explain the low prevalence in gorillas. We evaluated a new antibody detection approach in faecal samples, based on Luminex® technology that use SIVgor specific antigens, comparing with the actual serological test INNO-LIATM HIV confirmatory assay, based on cross-reactive SIV antibodies with HIV antigens. We also evaluated the feasibility of virus sequencing in faecal samples with the Illumina® technology to study viromes of gorillas. We studied two samples, one of a SIVgor infected individual and one from an uninfected gorilla. Although the SIVgor sequence was not retrieved from the infected individual, we observed a tendency to enteric virus replication disorder in the infected animal that has not been seen in the uninfected one. Finally, we also documented here the genetic diversity of the α4 subunit from OWP. In this thesis we documented more in detail different aspects of SIV infection in gorillas and contributed to elucidate the origin of all HIV-1 groups
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Mauclere, Philippe. "Séroépidémiologie, diversité génétique et transmissions interespèces des infections rétrovirales HTLV/STLV et VIH/SIV au Cameroun." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N098.
Full textAbstract:
L' Afrique centrale est aujourd'hui considérée comme le berceau de la diversité génétique rétroviale des primates. En 1991 au Cameroun, la connaissance de l'endémie par l'oncovirus HTLV-1 reposait sur des données de séroprévalence très prélíminaires, et aucun cas d'infection par HTLV-2 n'y avait été identifié. L'épidémie de VIH-1 débutait sa progression, mais la circulation des variants majeurs n'avait pas été rapportée, et aucune souche de SIV n'avait été recherchéé chez les primates vivant dans le pays. Le but de ce travail, réalisé à partir d'études menées au Cameroun entre 1991 et 1997, puis à l'Institut Pasteur à Paris en 1998 et 1999, a été de de définir et de mettre en place les moyens techniques pour l'étude de la diversité rétroviraleThe sub region of Central Africa is currently considered as the cradle of the retroviral genetic diversity for primates. In Cameroon in the year 1991, the awareness of the HTLV-1 endemic was based on preliminary seroprevalences, and no case of HTLV-2 was still identified. As HIV/AIDS epidemics started out its starling growth, the major variants of HIV-1 were not known as circulating strains in the country, and no research on SIV were conducted on primates. The aim of the study, which was carried out in Cameroon between 1991 and 1997, and in Pasteur Institut in Paris in 1997 and 1998, is to introduce a technical process for the genetic diversity human retroviruses exploration, to characterize retroviral human and simian variant strains
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Liégeois, Florian. "Diversité génétique et histoire naturelle des virus de l'immunodéficience simienne." Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20035.
Full textAbstract:
Les virus de l'immunodéficience simienne infectent une grande variété de primates non humains en Afrique. Deux de ces virus, le SIVcpzPtt du chimpanzé (Pan troglodytes troglodytes) et le SIVsmm du mangabé enfumé (Cercocebus atys), ont été transmis à l'Homme à de multiples occasions et ont respectivement généré l'apparition des différents groupes de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de type 1 et de type 2. A ce jour, les humains restent exposés à ces virus. L'objectif principal de cette thèse est d'identifier et de caractériser de nouveaux lentivirus chez trois nouvelles espèces simiennes : le Miopithecus talapoin (SIVtal) au Cameroun, les colobes rouges d'Afrique de l'Ouest (SIVwrcPbt et Pbb) et chez le colobe olive (SIVolc) dans le parc national de la forêt de Taï en Côte d'Ivoire et ce, afin d'approfondir nos connaissances sur l'histoire évolutive de lentivirus de primate et d'évaluer la prévalence de ces infections chez les colobes rouges de la forêt de Taï en Côte d'Ivoire. L'analyse phylogénétique des génomes complets de ces virus a mis en évidence qu'ils représentaient de nouvelles lignées lentivirales. Cependant les SIVtal sont plus proches des lentivirus infectant les singes du genre Cercopithecus et partagent avec ces derniers des motifs fonctionnels spécifiques à ce groupe de virus. Nous avons également montré que les colobes rouges en Afrique de l'Ouest sont les hôtes naturels du SIVwrc et qu'ils sont apparentés au SIVolc isolé chez le colobe olive. Plus généralement, les SIVwrc et SVolc sont également apparentés aux virus de la lignée lhoest et l'ensemble de ces virus présente une histoire commune avec le SIVcol, isolé chez un Colobus guereza au Cameroun, sur la partie 5' du gène pol. Nous présentons aussi la première étude d'épidémiologie moléculaire des SIVwrc dans une population de colobes rouges sauvages, lesquels sont fréquemment chassées par les populations humaines et par les chimpanzés (Pan troglodytes verus). Nous avons montré un taux minimal de prévalence des infections lentivirales de 26 % chez ces animaux. L'ensemble de nos résultats souligne, une fois de plus, la complexité de l'histoire naturelle et de l'évolution des lentivirus de primates et nous avons montré que les colobes rouges d'Afrique de l'Ouest sont les hôtes naturels du SIVwrc. Par ailleurs, les associations polyspécifiques observées entre les colobes rouges et d'autres espèces simiennes, la pression de chasse exercée par les chimpanzés et les braconniers autour et dans le parc pourraient mener à des transmissions inter-espèces du SIVwrc entre les singes mais également entre les singes et l'Homme. Ces résultats illustrent la nécessité de conduire des campagnes de surveillance des microorganismes qui infectent les primates non humains et seraient susceptibles de franchir les barrières d'espèces menant à l'émergence de nouveaux agents infectieux dans les populations humaines en AfriqueSimian immunodeficiency viruses (SIVs) are found in an extensive number of African primates. It is now well established that SIVs from chimpanzees (Pan troglodytes troglodytes) in West central Africa and from sooty mangabeys (Cercocebus atys) in West Africa are the progenitors of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and HIV-2, respectively. To date humans continue to be exposed to these viruses by hunting and handling primate bushmeat. In this thesis, we aimed to identify and characterize full-length genome of new SIVs in three different primate species: Miopithecus talapoin (SIVtal) from Cameroon and captive animals, Western red colobus (SIVwrcPbb and SIVwrcPbt) from West Africa (Senegal and Côte d'Ivoire) and olive colobus from the Taï forest national park in Côte d'Ivoire, in order to further document the natural history of primate lentiviruses and to evaluate the SIV prevalence within the Western red colobus from the Taï forest in Côte d'Ivoire. Phylogenetic analyses of full-length genomes of these viruses confirmed that each of them represents a new SIV lineage. We observed a significant clustering of the SIVtal lineage with the Cercopithecus-specific SIVs and SIVtal and Cercopithecus-specific SIVs share functional motifs specific of these viruses. We also showed that western red colobus are the natural hosts of SIVwrc and that SIVolc, isolated from an olive colobus, is related to SIVwrc. Overall, SIVwrc and SIVolc are related to the SIV from Lhoest lineage and are related to the divergent SIVcol isolated from mantled guereza in Cameroon, in the 5'part of the pol gene. We also present the first molecular epidemiological survey of simian immunodeficiency virus (SIVwrc) in wild-living western red colobus monkeys which are frequently hunted by the human population and represent a favourite prey of western chimpanzees (Pan troglodytes verus). We showed a minimal prevalence of 26% among the individuals sampled. Overall, these results highlight once more the complexity of the natural history and evolution of primate lentiviruses. We showed that wild-living red colobus represent a substantial reservoir of SIVwrc. Moreover, because of their frequent association with other monkey species, the predation pressure exerted by chimpanzees (Pan troglodytes verus) and by poachers around and inside the park, simian to simian and simian to human SIVwrc cross-species transmission cannot be excluded illustrating the need for surveillance of primate pathogens and their cross-species transmissions in this part of Africa and elsewhere
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Bouzar, Baya Amel. "Étude du rôle des gènes accessoires nef, vpr et vpx du virus de l'immunodéficience simienne (SIV) dans le modèle du virus de l'arthrite et de l'encéphalite caprine (CAEV)." Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO1T218.
Full textAbstract:
La 4e de couverture indique : "Les Virus de l'Immunodéficience Humaine (HIV) et Simienne (SIV), agents étiologiques du SIDA sont des lentivirus appartenant à la famille des rétrovirus. Il existe chez la chèvre un lentivirus : Virus de l'Arthrite et de l'Encéphalite Caprine (CAEV) apparenté au HIV et SIV qui ne cause pas d'immunodéficience. Cette propriété est en corrélation avec son tropisme restreint aux monocytes/macrophages et sa structure génomique simple caractérisée par l'absence des gènes accessoires nef, vpr, vpx et vpu présents uniquement dans le génome du HIV et SIV. L'objectif de nos travaux a été de développer un modèle d'étude des fonctions des gènes nef, vpr et vpx. Notre stratégie a comporté d'abord la construction de génomes recombinants à base du CAEV portant le gène nef ou vpr/vpx du SIV. Les virus recombinants CAEVnef et CAEVvpxvpr restent réplicatifs et acquièrent des propriétés cytopathogènes exacerbées. Les protéines Vpx/Vpr du SIV induisent l'arrêt des cellules caprines en phase G2 du cycle cellulaire. Par ailleurs, elles induisent l'apoptose des lymphocytes de chèvre en dépit de l'absence de leur infection. Quant à la protéine Nef, elle induit la diminution de l'expression des molécules CD4 et CMH-I à la surface des lymphocytes. Nef induit également l'activation des PBMC de chèvre associée à une augmentation de leur prolifération. Enfin, Nef exerce un rôle apoptotique double, puisqu'elle protége les lymphocytes de l'apoptose, puis elle induit leur mort apoptotique et ce, en fonction du stade de l'infection. Toutes ces actions sont observées en l'absence de l'infection des lymphocytes par CAEVnef. Notre hypothèse de travail implique donc une voie de signalisation extracellulaire activée par Nef ou Vpr/Vpx pour induire les effets observés. Ainsi, nous avons développé un modèle unique permettant d'étudier d'une manière aisée les fonctions non encore explorées des gènes accessoires impliquées dans l'altération fonctionnelle des cellules non infectées. "
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Liovat, Anne-Sophie. "Régulation de l'inflammation au cours des phases précoces des infections VIH-1/SIV chez les progresseurs lents ou non progresseurs." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077076.
Full textAbstract:
La progression vers le SIDA est attribuée à une activation immunitaire chronique. L'étude de l'infection par le virus de l'immunodéficience simienne (SIV) pathogène chez le Macaque (Mac) et non pathogène chez le singe vert d'Afrique (AGM), a montré une inflammation plus modérée chez l'AGM que chez le Mac en phase aiguë. Nous avons émis l'hypothèse que les niveaux d'inflammation lors de la phase aiguë d'une infection VIH-1 (PHI) sont prédictifs du profil de progression vers le SIDA. Nous avons alors étudié: (i) les niveaux d'inflammation en PHI selon le profil de progression vers le SIDA, (ii) la capacité du TGF-(31 à moduler l'inflammation en PHI, (iii) les déterminants viraux et de l'hôte impliqués dans les niveaux de production cytokinique chez l'AGM. La quantification de 29 cytokines plasmatiques chez 46 patients a montré que les concentrations de MCP-1 et IP-10 en PHI prédisent respectivement une progression lente et rapide vers le SIDA. Les patients en PHI étaient capables de répondre normalement au TGF-|31. Au contraire, des niveaux élevés de TGF-pl étaient prédictifs d'une activation immunitaire élevée. Chez l'AGM, nous avons aussi détecté une augmentation plasmatique d'IP-10 et MCP-1 en primo-infection. Toutefois, contrairement aux patients, elle n'était que transitoire, et le TGF-pl n'était pas augmenté. La stimulation par des SIV autologues in vitro conduisait à la production d'IFN-a à des taux similaires chez l'AGM et le Mac sains et chroniquement infectés. Il n'y a donc pas de défaut intrinsèque de production d'IFN-a chez l'AGM. Nos données révèlent de nouveaux biomarqueurs et suggèrent l'existence d'un mécanisme de contrôle de l'inflammation chez l'AGM in vivoProgression towards AIDS is driven by chronic immune activation. Pathogenic simian immunodeficiency virus (SIV) infection in macaques and non pathogenic infection in African green monkeys (AGM) are simian models for HIV pathogenesis. During acute phase, we previously described a moderate inflammation in AGM compared to macaques. We hypothesized that inflammation levels during primary HIV-1 infection (PHI) are predictive of progression profiles towards AIDS. We thus studied: (i) inflammation levels during PHI according to the progression profiles of the patients, (ii) TGF-(31 capacity to modulate inflammation during PHI, (iii) viral and host determinants implicated in cytokine production in AGM. Quantification of 29 plasma soluble factors in 46 patients showed that MCP-1 and IP-10 levels during PHI predicted respectively slow and rapid disease progression. Patient blood T cells responded normally to TGF-pl anti-proliferative effects. Acute plasma TGF-pl level was predictive of sustained immune activation in patients. In AGM, we also detected plasma increases of IP-10 and MCP-1 during acute infection. However, this induction was only transient and TGF-pl was not increased. Stimulation of healthy or chronically infected AGM and Macaque blood cells with autologous SIV induced similar IFN-a production. There is no intrinsic default in AGM for IFN-a production. Our results highlight new acute biomarkers for HIV disease progression and suggest that a control of inflammation occurs in AGM in vivo
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ELIANE, JEAN-PIERRE. "Etude de l'effet de l'infection par les mycoplasmes sur la pathogenese du virus de l'immunodeficience simienne (siv) chez le singe macaque." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA112145.
Full textAbstract:
Dans cette etude nous avons tenter d'explorer l'hypothese formuler dans notre laboratoire, selon laquelle l'infection par les mycoplasmes jouerait le role d'un cofacteur dans la pathogenese du hiv. Nous avons choisi de tester cette hypotheses d'etudes sur le modele animal des singes macaques rhesus et l'infection par le virus de l'immunodeficience simienne (siv) un retrovirus de la famille des lentivirus et qui est genetiquement et pathologiquement tres proche du hiv. Nous avons choisi deux protocoles d'infection le premier pour tester l'effet d'une infection chronique par les mycoplasmes sur la pathologie du siv, la seconde tente de simuler l'effet d'une co-infection. Nous avons choisi pour l'infection m. Penetrans, m. Fermentans deux mycoplasmes, isolees et detectees chez les personnes infectees par le hiv. Ces singes ont ete suivis pour plusieurs parametres immunologiques et virologiques. Les donnees recueillis au cours de l'etude montrent : 1- hormis la diversite des reponses immunitaires entre les signes, on remarque que chez certains singes co-infectes par le mycoplasmes et le siv, la diminution des lymphocytes t cd4+ est plus importante que chez les singes temoins. 2- la valeur de la charge virale initiale estime chez par la mesure de l'antigenemie p27 du siv chez les macaques co-infectes sont en generale plus importante que celles des singes temoins. 3- le titre des anticorps diriges contre les differentes proteines du siv chez les singes temoins est plus eleve que celui des singes co-infectes par les deux pathogenes. 4- nous avons pu mettre en evidence chez deux singes infectes par les myoplasmes et le siv une thrombocytopenie. Nous avons pu demontrer que cette pathologie est due a une etiologie auto-immune chez un seul des deux singes, et ceci par la detection d'auto-anticorps dirigees contre les proteines plaquettaires. De plus chez ce singe, nous avons pu demontrer la presence d'un procesus de phagocytose de ces plaquettes en utilisant une approche par microscopie electronique. Ces resultats montrent que les mycoplasmes n'ont pas un impact majeur sur la pathogenese du siv mais que ces bacteries peuvent affecter certains parametres de la reponse immunitaire. C'est pourquoi, ces donnees n'excluent pas une effet cofacteur limite des mycoplasmes sur l'infection par le hiv.
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Osuna-Gutierrez, Christa Elyse. "Characterization of the Mamu-A*01-Restricted CD8-Positive T Lymphocyte Immunodominance Hierarchy in Simian Immunodeficiency Virus-Infected Rhesus Monkeys." Thesis, Harvard University, 2012. http://dissertations.umi.com/gsas.harvard:10600.
Full textAbstract:
\(CD8^+\) cytotoxic T lymphocytes (CTLs) play a critical role in controlling human immunodeficiency virus (HIV) and simian immunodeficiency virus (SIV) replication. The CTL responses that are thought to be the most protective against HIV and SIV are those that are of high frequency, recognize multiple epitopes, and perform multiple antiviral functions. Therefore, current vaccines aim to elicit CTLs possessing these characteristics. However, the phenomenon of immunodominance likely limits the potential of vaccines from generating such CTL responses by restricting the breadth of epitopes recognized by CTLs and the frequency and functionality of these CTL responses. In this dissertation, we explored the relationship between SIV epitope dominance and the functionality of the epitope-specific CTL populations. We also examined factors that contribute to the development of SIV epitope immunodominance hierarchies. We initially investigated the relationship between SIV epitope dominance and the antiviral functionality of the epitope-specific CTL populations in rhesus monkeys. We performed a gene expression analysis in dominant and subdominant epitope-specific CTLs during the acute phase of SIV infection and observed differential expression of a number of genes during this time. Subsequent in vitro functional studies of these epitope-specific CTL populations during the chronic phase of infection confirmed the presence of differences in maturation phenotype and functional capacity of dominant and subdominant epitope-specific CTLs. These studies demonstrate a relationship between epitope dominance and antiviral functionality of epitopespecific CTLs and suggest that dominant and subdominant epitope-specific CTLs may differ in their protective role against HIV acquisition and replication. This has important implications for vaccine design. In subsequent studies, we investigated the contribution of the binding of the peptide:MHC (pMHC) complex to the T cell receptor (TCR) in the development of immunodominance hierarchies. Using surface plasmon resonance, we measured the kinetics and the affinity of the interactions between dominant and subdominant epitope pMHC complexes with their respective TCRs. We found that epitope dominance was associated with higher affinities of pMHC:TCR binding. These findings indicate a molecular interaction that may be manipulated in vaccine-induced CTL responses to enhance their frequency and functional capacity.
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García, Téllez Thalia Alejandra. "Study of inflammasome activation in monocytes, macrophages and epithelial cells during SIV infection in a pathogenic and a non-pathogenic model." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC300.
Full textAbstract:
Chez les individus infectés par le VIH on observe une augmentation de l’inflammation et de l’activation immunitaire (AI) qui est associée à la progression vers le SIDA. Même en présence de traitements antirétroviraux, les niveaux d’AI restent élevés et sont associés à une morbidité et une mortalité accrues. Les mécanismes moléculaires derrière l’AI ne sont pas bien caractérisés. L’activation des macrophages (Mφ ) et monocytes et la translocation bactérienne peuvent jouer un rôle important. Contraire aux humains, et au model pathogène de l’infection (macaques, MAC), les hôtes naturels du SIV (Singes vertes d’Afrique, AGM), résoudraient l’inflammation aiguë, ils montrent un niveau plus bas de cytokines inflammatoires comme l’IL-1β et l’IL-18 et l’IA chronique est absente. L’IL-1β et l’IL-18 sont produits par le Mφ et les cellules épithéliales de l’intestine (IEC) auprès l’activation de l’inflammasome. Nous avons étudié l’activation de l’inflammasome chez les hôtes naturels, dans quel tissues ceci peut avoir lieu et s’il existe des différences entre les deux modelés d’infection. Pour cela, nous avons mesuré les niveaux plasmatiques de l’IL-1β et l’IL-18 au cours de l’infection ; nous avons analysé le marquage des Mφ , IEC et IL-18 par microscopie confocale; nous avons mis en place des essaies fonctionnels pour l’activation in vitro de l’inflammasome et nous avons développé les outils pour le phenotypage et l’isolation de Mφ et IEC du sang, du poumon, du LAB, des ganglions et de l’intestine. Nous avons montré que l’inflammasome est activé lors de l’infection par SIV dans les modèles pathogène et non-pathogène, en particulier dans l’intestine grêle. Notre étude indique une production plus notable d’IL-18 dans le jéjunum des MAC infectés en comparaison avec des AGM. Nous avons montré que l’inflammasome peut être activé dans les macrophages par des signaux de l’environnement présent lors de la translocation bactérienne et le stress cellulaire, comme le LPS et l’ATP. Nous avons montré de différences au niveau de régulation de la réponse liée à l’inflammasome. Les niveaux d’IL-18BP et l’IL-1RA, les antagonistes de l’IL-18 et l’IL-1β respectivement, sont été plus élevés chez les AGM que chez les MAC. On a trouvé une corrélation entre les niveaux de IL-18BP/IL-1Ra et les niveaux plasmatiques des agonistes chez les hôtes naturelles mais pas chez les MAC, ce qui est indicative de une régulation potentiellement plus efficace chez les AGMChronic immune activation drives progression toward AIDS in HIV infection and still remains in low levels in antiretroviral-treated patients increasing the risk of non-communicable diseases. Such non-AIDS co-mobility and mortality is associated with markers of monocyte/macrophage (Mφ ) activation and microbial translocation, but the molecular bases of this phenomenon remain unknown. In contrast to humans and pathogenic animal models of HIV (i.e. macaques, MAC), natural hosts of SIV (i.e. African Green Monkeys, AGM) quickly resolve SIV-induced inflammation and display lower levels of IL-1β and IL-18. IL-1β and IL-18 can be produced by Mφ or intestinal epithelial cells (IEC) upon inflammasome activation with potential multiple roles. Therefore, we studied whether the inflammasome activation upon SIV-infection occurs in natural hosts, in which tissues it might take place and if it differs between models. To do so, we measured plasmatic IL-1β and IL-18 levels along SIV-infection; we performed microscopy staining of Mφ , IEC and IL-18 in tissues, we set-up functional assays for inflammasome activation in-vitro and we developed tools for phenotyping and isolating Mφ and IEC from blood, lung, BAL, LN and gut. We showed inflammasome activation in vivo during pathogenic and non-pathogenic SIV infection evaluated by IL-18 in the gut of MAC and AGM, particularly in the small intestine, as well as by the levels of IL-18 and IL-1β in plasma. Our study indicated higher IL-18 production in the jejunum of SIV-infected MAC as compared to SIV-infected AGM. We showed that signals that might be in the environment during pathogenic SIVmac infection, in particular LPS and ATP as a result of microbial translocation and stress activate the inflammasome of MAC and AGM macrophages. We revealed differences at the level of the regulation between both models, observed by higher levels of IL-18BP and IL-1RA in AGM compared to MAC and correlations between IL-18, IL-1β and their respective antagonists only in AGM but not in MAC
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Millet, Antoine. "Caractérisation quantitative et génétique de la dynamique sanguine et tissulaire du virus de l'immunodéficience simienne chez le macaque cynomolgus en histoire naturelle The extensive widespread of SIV distribution in macaques suggests that secondary lymphoid tissues are the main drivers of viral dynamics Optimal maturation of the SIV‐specific CD8+ T cell response after primary infection is associated with natural SIV control. ANRS SIC study Modeling acute SIV infection suggests that early establishment of cytotoxic response drives the virological control, and unravels heterogeneous infected cells populations." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=2119&f=17058.
Full textAbstract:
L'infection par le Virus de l'Immunodéficience Simienne (SIV) persiste dans l'organisme en raison des cellules infectées contenant le génome viral intégré. Ces cellules dites « Réservoirs » constituent l'obstacle majeur à l'éradication virale et sont au cœur de nouveaux challenges thérapeutiques. Le modèle simien permet d'explorer les tissus réservoirs et l'évolution virale dans l'organisme. Dans une première partie, l'objectif de notre travail a été de caractériser la dynamique du SIV dans le sang et les tissus, en l'absence de traitement. Dans le cadre du programme P-Visconti, 6 macaques ont été infectés par du SIVmac et ont été suivis pendant 6 mois. Nous avons mis au point des techniques ultrasensibles de quantification d'ADN SIV (niveau d'infection) et d'ARN SIV associés aux cellules (caARN SIV) exprimant la capacité transcriptionnelle des cellules infectées. Nous avons développé une méthode de séquençage à haut débit et des outils de bio-informatique pour une analyse en profondeur de plus de 60 millions de séquences, permettant de décrire l'évolution et le nombre de variants viraux dans le sang et les tissus. Nous montrons que les cinétiques du nombre de cellules sanguines infectées et leur niveau transcriptionnel reflétaient la cinétique de virémie plasmatique. De plus, l'évolution de la diversité génétique (nombre de variants et distance génétique) mimait l'évolution des 2 marqueurs. Les variants présents dans l'inoculum tendaient à disparaître dès J28 dans le plasma mais persistaient dans les cellules sanguines. La proportion des variants majoritaires évoluait au cours du temps et, malgré un inoculum identique, une grande hétérogénéité de niveaux d'infection et de diversité génétique a pu être observée entre les singes. À 6 mois d'infection, de nombreux tissus ont été collectés à l'euthanasie. Nous montrons une infection disséminée et réplicative dans 26 sites anatomiques, y compris dans la peau et le tissu adipeux. Les tissus lymphoïdes secondaires présentaient les niveaux d'infection et d'activité transcriptionnelle les plus élevés, lesquels étaient associés à des profils de quasi-espèces virales les plus éloignées de l'inoculum, soulignant le rôle majeur de l'activité ganglionnaire à l'origine de l'évolution virale. Le niveau d'infection de nombreux tissus était corrélé à celui du sang périphérique au moment du pic de réplication. Les différents tissus lymphoïdes et plusieurs tissus non lymphoïdes présentaient des variants majoritaires communs, témoignant d'une très importante circulation de virions et/ou de cellules infectées entre les tissus (Manuscrit 1). Dans une deuxième partie, nous avons étudié un modèle de singes infectés par du SIV, et 12 animaux sur 16 ont montré un contrôle viral spontané (Singes «contrôleurs», SIC). Aucune différence n'a été observée au niveau sanguin, au pic (J15) entre les SIC et les singes non-contrôleurs. En revanche, les SIC avaient un niveau d'infection significativement plus faible dans les ganglions dès J15. De même, après 18 mois, les charges ADN SIV apparaissaient plus faibles dans tous les tissus des SIC. Parallèlement, sur le plan immunologique (C. Pereira et al., I. Pasteur), l'activité suppressive des cellules T CD8 spécifiques du SIV s'est développée au cours du temps et était liée à des niveaux de réservoir viral plus faibles (Manuscrit 2). La modélisation mathématique combinant les résultats immuno-virologiques (V. Madelain et al., Paris 7) a montré une décroissance biphasique de l'ADN SIV après le pic de virémie chez les SIC, liée à 2 populations cellulaires (1 à demi-vie courte et 1 à demi-vie longue). Ces résultats indiquent les cellules à cibler dans le contexte des études de rémission et/ou cure (Manuscrit 3). L'ensemble de ces données démontre le rôle clé des tissus lymphoïdes dans la dynamique de l'infection et dans la diffusion des variants viraux. La forte dispersion virale souligne la nécessité d'utiliser des molécules diffusant dans tout l'organismeSimian Immunodeficiency Virus (SIV) infection persists in the body with infected cells containing the integrated viral genome. These cells called "reservoirs" constitute the major barrier to viral eradication and are focus of interest of new therapeutic challenges. The simian model enables the exploration of tissue reservoirs and viral evolution throughout the whole body. In a first part, the aim of our work was to characterize the dynamics of SIV in the blood and tissues in the absence of treatment. In the P-Visconti program, six macaques were infected by SIVmac251 and were followed 6 months before euthanasia. We developed ultrasensitive assays for the SIV DNA quantification (cell infection level) and cell-associated SIV RNA (caSIV RNA), expressing the transcriptional ability of infected cells. In addition, we developed a high throughput sequencing method and bioinformatics tools for in-depth analysis of more than 60 million reads, describing the evolution and number of viral variants in blood and tissues. We showed that the kinetics of the number of infected blood cells and their transcriptional level reflected the kinetics of plasma viremia. Moreover, the evolution of genetic diversity (number of variants and genetic distance) mimicked the evolution of the two markers. The variants constituting the inoculum tended to disappear as soon as day (D)28 in the plasma but persisted longer in the blood cells. The proportion of major variants evolved over time and, despite identical inoculum, a great heterogeneity of infection levels and genetic diversity could be observed among the monkeys. At 6 months post infection, many tissues were collected at euthanasia. We showed a disseminated and replicative infection over 26 anatomical sites, including skin and adipose tissues. Secondary lymphoid organs exhibited the highest levels of infection and transcriptional activity, which were associated with the most divergent viral quasi-species profiles from the inoculum, highlighting the major role of lymph nodes in the viral evolution. Infection level of many tissues was correlated with that observed in blood at the peak of replication. The different lymphoid tissues and several non-lymphoid tissues shared some major variants, indicating high exchanges of virions and/or infected cells between tissues (Manuscript 1). In a second part, we examined a model of SIVmac infected macaques, and 12 out of 16 animals exhibited spontaneous viral control (Simian "controllers": SIC). No difference of viral level was observed in blood at the peak (D15) between SIC and non-controller macaques. In contrast, SIC had a significantly lower level of infection in the lymph nodes since D15. Moreover, after 18 months, SIV DNA loads appeared lower in all SIC tissues. In addition, immunological studies (C. Pereira et al., I. Pasteur) showed that suppressive activity of SIV-specific CD8+ T cells has been developed over time and was related to lower viral reservoir levels (Manuscript 2). Mathematical modeling combining these immuno-virological data (V. Madelain et al., Univ Paris 7) showed a biphasic decay of SIV DNA after the peak of viremia in SIC, that could be related to 2 cell populations (one with short half-life and the other with a long half-life). These results indicate which cells have to been targeted in the context of remission and/or cure studies (Manuscript 3). All of these data demonstrate the key role of lymphoid tissues in the infection dynamics and in viral variants diffusion and diversification. The strong viral spread highlights the need to use molecules that penetrate throughout the whole body
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Chougui, Ghina. "Antagonism of HUSH restriction by lentiviral Vpx and Vpr proteins HIV-2/SIV viral protein X counteracts HUSH repressor complex." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB080.
Full textAbstract:
Les rétrovirus VIH-1 et 2 responsables du SIDA, bien que très similaires sur le plan de leur organisation génomique, diffèrent par leurs protéines auxiliaires. Ces dernières inactivent des facteurs cellulaires antiviraux et permettent ainsi l'établissement d'un environnement cellulaire favorable à la réplication virale. Vpx, une protéine auxiliaire spécifique du VIH-2, est connue pour sa capacité à augmenter l'infection virale, une activité longtemps reliée à son unique faculté à contrecarrer SAMHD1, un facteur de restriction actif à l'étape de transcription inverse. Cependant, plusieurs éléments de la littérature suggèrent que Vpx confère un avantage au virus indépendamment de SAMHD1. Nous avons donc étudié la possibilité d'une cible supplémentaire inactivée par Vpx et, à partir d'un crible protéomique, nous avons identifié le complexe HUSH (HUman Silencing Hub). Composé de TASOR, MPP8 et Periphilin, le complexe HUSH est impliqué dans le control épigénétique de transgènes intégrés ainsi que des éléments transposables Line-1. Nous avons montré la capacité de Vpx à lier le complexe HUSH et à induire sa dégradation par le protéasome grâce au détournement de l'adaptateur d'ubiquitine ligase DCAF-1 et ce, de façon indépendante de SAMHD1. De ce fait, Vpx est capable de réactiver des provirus latents du VIH, contrairement à des mutants de Vpx incapables d'induire une dégradation de HUSH. Bien que l'antagonisme du complexe HUSH humain ne soit pas conservé au sein de toutes les lignées lentivirales, y compris le VIH-1, il est une caractéristique de certains Vpr des VIS des singes verts africains ainsi que du VIS divergent du singe de l'Hoest. Le caractère ancien de cette fonction post-intégrative insoupçonnée des gènes vpx/vpr, ainsi que la spécificité d'espèces observée, sont deux critères favorables au statut de facteur de restriction pour le complexe HUSH. Dressant ainsi le contrôle épigénétique comme barrière de l'immunité intrinsèque, nécessaire au maintien de l'intégrité du génome cellulaireHIV-1 and 2 are both responsible for AIDS, though similar, these two retroviruses harbour different sets of auxiliary proteins. Through the inactivation of cellular antiviral factors, these auxiliary proteins allow the establishment of a favourable environment for viral replication. Vpx, an HIV-2 only auxiliary protein, is known for its ability to increase viral infection, which was long linked to its sole capacity to counteract SAMHD1, a restriction factor active at the reverse transcription step. However, several lines of evidence suggested a SAMHD1-independent advantage of Vpx. We therefore investigated the possibility of an additional Vpx target and through a proteomic screen, we identified the HUman Silencing Hub (HUSH) complex. HUSH complex, including: TASOR, MPP8 and Periphelin, was reported to epigenetically silence integrated transgenes and recently Line-1 transposable elements. Here, we show that Vpx binds the HUSH complex and induces its proteasomal degradation through the hijacking of the DCAF-1 ubiquitin ligase adaptor, independently from SAMHD1-antagonism. As a consequence, Vpx is able to reactivate HIV latent proviruses, unlike Vpx mutants unable to induce HUSH degradation. Although antagonism of human HUSH complex is not conserved among all lentiviral lineages including HIV-1, it is a feature of Vpr from SIVs of African green monkeys and from the divergent SIV of l'Hoest's monkey, arguing in favor of an ancient lentiviral species-specific vpx/vpr gene function. Altogether, our results highlight an unexpected post-integration activity of Vpx and suggest HUSH complex as a restriction factor. They also support the idea of epigenetic control as an intrinsic immunity barrier maintaining the integrity of the cellular genome
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Vödrös, Dalma. "Receptor use of primate lentiviruses /." Stockholm, 2003. http://diss.kib.ki.se/2003/91-7349-497-6/.
Full text
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Lemaitre, Julien. "Heterogeneity of polymorphonuclear neutrophils in HIV-1 infection. Study of SIV-infected cynomolgus macaque model." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS267.
Full textAbstract:
La persistance du VIH-1 est associée au maintien de l’inflammation chronique chez les patients infectés, malgré la mise en place de combinaison de traitements antirétroviraux. L’inflammation chronique est associée à un risque augmenté de développer des comorbidités, non associées au SIDA. Les polynucléaires neutrophiles (PNN) sont des cellules myéloïdes qui ont été impliqués dans de multiples maladies inflammatoires chroniques. Néanmoins, leur rôle dans l’infection par le VIH-1 est moins bien connue. Afin de pallier ce manque de connaissances, nous avons évalué l’hétérogénéité des PNNs dans le modèle macaque cynomolgus infecté par le SIVmac251. L’analyse phénotypique par cytométrie de masse a révélé la circulation de PNNs immatures en phase chronique de l’infection. En caractérisant l’hétérogénéité des PNNs au cours de l’infection par le SIV, nous avons observé une augmentation des fréquences des neutrophiles immatures et activés dans le sang dès la primo-infection. En phase chronique, les PNNs immatures et activés étaient toujours significativement augmentés dans le sang et la moelle osseuse. Au cours de l’infection, les PNNs avaient une fonction immunostimulatrice envers la prolifération et la sécrétion cytokinique des lymphocytaire T. L’initiation d’un traitement antirétroviral précoce a permis de restaurer le phénotype des PNNs. Les PNNs sont des cellules à fort potentiel pro-inflammatoire abondantes qui devraient être ainsi considérés comme de nouveaux effecteurs de l’inflammation chronique associée au VIH-1Even under combinational antiretroviral treatments (cART), HIV-1 persistence is associated with chronic inflammation in infected patients, leading to an increased risk of non-AIDS-related comorbidities. Polymorphonuclear neutrophils (PMN), have been less studied in HIV infection whereas they were associated with chronic inflammation diseases. To evaluate PMN heterogeneity in SIVmac251 nonhuman primate infection model, we first performed multiparameter single-cell phenotyping by mass cytometry giving a global vision of the immune system. This analysis demonstrated circulation of immature PMN with impaired during chronic infection. Then, we characterized neutrophils heterogeneity in the course of SIV infection. In primary infection, there was an increased frequency of CD10- immature and CD62L-low primed PMNs in peripheral blood. In chronic phase, CD10- immature PMNs were significantly higher in bone marrow and blood, maintaining a primed profile. During SIV infection, PMNs demonstrated variable immunomodulatory function against T cells proliferation and cytokine production. Early cART allowed to restore PMN phenotype. In this study, we provide unprecedented insight into PMN heterogeneity in the course of SIV infection. Since PMN represent 40-70% of circulating leukocytes and primed PMN are more potent to release pro-inflammatory cytokines and to transmigrate, they should be considered as a new player in HIV-1 chronic inflammation
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Bernard-Stoecklin, Sibylle. "Role of semen infected leukocytes in HIV mucosal transmission : Experimental model of SIVmac251 infection in Macaca fascicularis." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA114818/document.
Full textAbstract:
Aujourd’hui, plus de 80% des nouvelles infections par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) se produisent au cours d’un rapport sexuel, avec une transmission du virus par voie muqueuse. Le sperme constitue donc une source majeure de virus à l’échelle mondiale. Le sperme d’hommes infectés par le VIH contient le virus sous deux formes : des particules virales libres et des cellules infectées, principalement des leucocytes.Plusieurs hypothèses ont été proposées afin d’expliquer le passage du virus à travers la barrière muqueuse, qu’il s’agisse d’une muqueuse génitale (cervico-vaginale, pénienne ou urétrale) ou intestinale (muqueuse anale ou rectale). Toutefois, une grande majorité des études qui ont été menées jusqu’à présent se sont concentrées sur le rôle des particules virales libres, et celui des cellules infectées demeure mal compris. Une étude menée dans notre laboratoire a montré que des leucocytes infectés par le virus de l’immunodéficience simienne (VIS) sont capables de transmettre l’infection après inoculation vaginale.Le projet de cette thèse est d’étudier le rôle des leucocytes infectés présents dans le sperme de macaque dans la transmission muqueuse du VIS/VIH. Ainsi, trois axes d’étude principaux ont été définis: 1) l’étude des leucocytes présents dans le sperme de macaque cynomolgus, et de l’influence que peut avoir l’infection par le VIS sur eux ; 2) l’identification des cellules immunitaires infectées présentes dans le sperme de macaque, et l’étude de leur dynamique au cours de l’infection par le VIS. ; 3) l’étude du pouvoir infectieux des deux principales cellules cibles pour le VIS/VIH : les lymphocytes CD4+ (LT CD4+) et les macrophages, in vitro et in vivo, après inoculation rectale et vaginale à des macaques cynomolgus.Le sperme de macaque contient toutes les cellules cibles du VIS/VIH : des lymphocytes T CD4+ (LTCD4+), des macrophages et des cellules dendritiques dans une moindre proportion). Les LTCD4+ et les macrophages du sperme présentent un phénotype d’activation, de différenciation et d’expression de marqueurs de migration typique des leucocytes résidant dans les tissus muqueux. L’infection par le VIS induit des changements significatifs dans leur phénotype et leur dynamique. Ces deux types cellulaires peuvent être infectés de façon productive et sont présents dans le sperme à tous les stades de l’infection. Ces données suggèrent que les LTCD4+ et les macrophages du sperme seraient capables de transmettre l’infection par voie muqueuse.Si le rôle des leucocytes infectés du sperme est confirmé in vivo, il sera important à l’avenir de prendre en compte ce mécanisme de transmission dans le développement de nouvelles stratégies préventives de l’infection par le VIH, notamment les microbicidesHuman Immunodeficiency Virus (HIV) infection mostly spreads by the mucosal route: sexual transmission is the dominant mode of transmission, responsible for between 85% and 90% of cases of infection worldwide. These epidemiological data indicate that semen is one of the major sources of HIV-1 transmission. Semen, like other bodily secretions involved in HIV sexual transmission, contains the virus as two forms: cell-free viral particles and cell-associated virus, mostly in infected leukocytes. Although cell-to-cell HIV transmission has been extensively described as more efficient, rapid and resistant to host immune responses, very few studies have investigated the role in vivo of infected leukocytes in virus mucosal transmission. One such study has been recently conducted in our lab, and demonstrated that SIV-infected splenocytes are able to transmit infection to female macaques after vaginal exposure. However, all these studies used immune cells from peripheral blood or lymphoid tissues, such as spleen, and none have investigated the capacity of infected leukocytes in semen to transmit the infection in vivo. Indeed, nature, phenotype and infectivity of HIV associated with semen leukocytes may be different from that of HIV from other sources.Therefore, the objectives of this work are, first, to study of semen leukocytes and their dynamics during SIVmac251 infection in detail, then to investigate seminal factors that may influence semen infectiousness, and finally to test semen leukocyte infectivity in vitro and in vivo, using a model of mucosal exposure in cynomolgus macaques.Macaque semen contains all the target cells for HIV/SIV: CD4+ T cells, macrophages and dendritic cells in lower proportions. Semen CD4+ T cells and macrophages display an activation, differenciation and expression of migration markers profile which is typical of mucosal leucocytes. SIV infection induces significant changes in their phenotype and dynamics. Both cell types can be productively infected and are found in the semen at all stages of infection. These observations suggest that semen CD4+ T cells and macrophages may be able to transmit infection after mucosal exposure.If the role of semen infected leukocytes in HIV/SIV mucosal transmission is confirmed in vivo, this mechanism will be important to consider for further preventive strategies design, like microbicides
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Alaoui, Lamine. "Etude de la dynamique de l’axe inhibiteur LILRB2/CMH-I et de sa régulation au cours de l’infection par le VIH/SIV." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS374/document.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques classiques (cDC) jouent un rôle crucial dans l’efficacité des réponses immunitaires précoces conduisant au contrôle ou à la persistance virale. A cet égard, il a été montré que l’infection par le VIH induit des dysfonctions des cDC caractérisées par une inhibition de leur capacité à stimuler les cellules T et associées à la progression de la maladie. Parmi les mécanismes moléculaires impliqués dans ces dysfonctions, des études in vitro ont mis en évidence le rôle du récepteur inhibiteur LILRB2. Néanmoins, la dynamique d’expression de LILRB2 ainsi que son rôle dès les premiers stades de l'infection restent à démontrer. Chez des patients en primo-infection VIH-1, nous observons une augmentation de l’expression de LILRB2 et de ses ligands HLA-I à la surface des cDC. Par ailleurs, la cinétique d’expression de LILRB2 et CMH-I au cours de l’infection de macaques cynomolgus par le SIVmac251 montre une augmentation transitoire de l'expression de LILRB2 et du CMH-I sur les cDC du sang et des ganglions lymphatiques dès les premiers jours de l’infection. Parmi les mécanismes qui pourraient être impliqués dans la régulation de l’expression de LILRB2, nos résultats indiquent que la réplication du VIH-1, l'activation de voies TLR7/8 ainsi que la présence d’IL-10 et d’IFN-I induisent une forte expression de LILRB2. Enfin, cette expression exacerbée de LILRB2 sur les cDC semble être spécifique à l'infection par le VIH/SIV. En effet, l’infection de macaques cynomolgus par le virus chikungunya, qui est caractérisée par une réponse immunitaire antivirale robuste aboutissant à un contrôle de la virémie, est associée à une expression diminuée de LILRB2 sur les cDC dès les premiers jours de l’infection. L’ensemble de nos données suggèrent un rôle majeur de l’axe inhibiteur LILRB2/MHC-I dans les mécanismes de dérégulations des cDC qui pourrait participerait à l’inefficacité des réponses immunitaires adaptatives et à la persistance du VIH/SIVConventional dendritic cells (cDCs) play a crucial role in setting up early immune responses leading to viral control or persistence. In this regard, it has been shown that HIV-1 infection induces cDC dysfunctions characterized by inhibitions in their ability to stimulate T-cells and associated with disease progression. In vitro studies have shown the implication of LILRB2 inhibitory receptor in cDC dysfunctions. However, the dynamic of LILRB2 expression and its role in the early stages of infection are yet to be characterized. In primary HIV-1 infected patients, we observe an increased expression of LILRB2 and its ligands, HLA-I, on the surface of cDCs. Kinetics of LILRB2 and MHC-I expressions during SIV infection of Cynomolgus macaques shows a transient increase in LILRB2 and MHC-I expressions on blood and lymph node cDCs during the first days of infection. We also show that HIV replication, activation of TLR7/8 pathways, and presence of IL-10 and IFN-I drive upregulated expression of LILRB2. Finally, this strong induced LILIRB2 expression seems specific to HIV/SIV infections. Indeed, chikungunya virus infection of cynomolgus macaques, which characterized by a robust antiviral immune response leading to viral control, is associated with decreased expression of LILRB2 on cDCs in the first days of infection. Taken together, our data suggest a major role of the LILRB2/HLA-I inhibitory axis, mediating cDC dysfunctions and thus contributing to inefficient adaptive immune responses and viral persistence
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Amadori, Céline. "Caractérisation de l’effet des inhibiteurs allostériques de l’interaction IN-LEDGF/p75 (INLAIs) sur la réplication du VIH-1 et du SIV." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB100/document.
Full textAbstract:
Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) est l’agent causal de la pandémie du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Les rétrovirus ont la capacité de rétro-transcrire leur génome ARN en ADN afin qu’il soit intégré dans celui de l’hôte. Les traitements antirétroviraux (ART) actuels combinent plusieurs classes d’antirétroviraux (ARV) ciblant majoritairement les enzymes virales nécessaires à la réplication du VIH-1: la reverse transcriptase (RT), la protéase (PR) et l’intégrase (IN). L’émergence et la transmission de virus multirésistants à l’ensemble des ARV illustrent la nécessité de développer de nouveaux mécanismes thérapeutiques. Les inhibiteurs catalytiques d’IN (INSTIs) utilisés dans les ART ciblent le site actif de l’enzyme et empêchent ainsi la réaction de transfert de brin de l’intégration du VIH-1. La protéine cellulaire Lens Epithelium-Derived Growth Factor (LEDGF/p75), liée à la chromatine, est l’un des principaux cofacteurs de IN. En permettant le ciblage de l’intégration dans des régions actives du génome de l’hôte, l’interaction IN-LEDGF joue un rôle crucial pour la réplication effective du VIH-1 ce qui en fait une cible de premier ordre pour de nouvelles thérapies. Au cours de ces dernières années, des inhibiteurs allostériques de l’interaction IN-LEDGF (INLAIs encore appelés LEDGINs ou ALLINIs) ont été développés afin d’inhiber l’étape d’intégration. De manière inattendue, ces molécules exercent de fait une double activité antirétrovirale. En effet les INLAIs ciblent l'intégration mais possèdent également une seconde activité plus efficace sur les étapes tardives de la réplication du VIH-1. Celle-ci se traduit par la production de virions présentant un défaut d’infectivité. Mon projet de thèse, réalisé en partenariat avec la société biopharmaceutique Mutabilis, s’est intéressé à la caractérisation de l’activité antirétrovirale d’une nouvelle classe d’INLAIs selon deux axes: (1) l’approfondissement des mécanismes d’action de ces INLAIs sur les étapes tardives de la réplication du VIH-1 ; (2) l’appréciation de leur spectre d’activité sur la réplication du virus de l’immunodéficience simienne (SIV). J’ai pu montrer que les virions produits en présence d’INLAIs développées par Mutabilis présentent un défaut de transcription inverse lors de l’infection des cellules cibles, qui les rend non infectieux. Ces molécules n’influencent pas les étapes tardives de maturation protéique et d’empaquetage de l’ARN du VIH-1 dans les virions. De façon intéressante, ces virions non infectieux sont efficacement reconnus par un panel d’anticorps neutralisants spécifiques de l’enveloppe virale du VIH-1 et conservent la capacité d’induire une réponse immunitaire T CD4+ de type Th1 dans des cellules de patients infectés. Nous avons également évalué l’effet des INLAIs sur la réplication du SIV. Des expérimentations in vitro ont permis de montrer que certaines INLAIs inhibent efficacement l’interaction IN-LEDGF mais n’induisent pas la multimérisation anormale de IN SIV contrairement à ce que nous observons pour IN VIH-1. Ces résultats ont été confirmés in vivo et indiquent que si certaines INLAIs de seconde génération montrent une activité antirétrovirale au cours des étapes précoces, elles ne sont pas capables d’inhiber efficacement les étapes tardives de la réplication du SIV. De fait, la production de virions SIV en présence de ces INLAIs n’entraîne qu’une faible diminution de leur infectivité. Mes travaux ont donc permis de mettre en évidence que les virions “inactivés“ par ces INLAIs pourraient représenter un nouveau type d’immunogènes pour l’établissement d’une réponse immunitaire anti VIH-1. Cependant l’étude du spectre d’activité suggère que bien que la capacité de certaines INLAIs à inhiber l’interaction IN-LEDGF/p75 semble relativement bien conservée entre le VIH-1 et SIV, elles sont peu efficaces sur les étapes tardives du cycle de réplication du SIVNo abstract
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Kök, Ayrin. "L'initiation précoce du traitement antirétroviral conserve la fonction immunitaire dans l'intestin de patients infectés par le VIH." Thesis, Paris Est, 2014. http://www.theses.fr/2014PEST0062.
Full textAbstract:
L'infection par le (virus de l'immunodéficience humaine) VIH est caractérisée par une déplétion sévère et massive, précoce des T CD4+ dans l'intestin. Les mécanismes à l'origine de cette déplétion sont imparfaitement connus, mais la conséquence de cette atteinte muqueuse est une activation chronique du système immunitaire liée à la translocation microbienne. Surtout, cette atteinte semble irréversible malgré le contrôle efficace de la réplication virale à long terme.La translocation microbienne, causée par l'infection à VIH, établit une activation immunitaire chronique dans l'intestin, et cela a un impact grave sur la reconstitution des cellules T CD4 + et de leurs fonctions. Cependant, on ne sait pas si les dommages de la muqueuse intestinale peuvent être restaurés à un niveau normal grâce à l'intervention thérapeutique, et les facteurs déterminants qui influenceront T CD4 + restauration cellulaire n'ont pas été identifiés.En induisant une défense de la muqueuse contre les agents pathogènes microbiens dans l'intestine et le maintien de l'intégrité intestinale de l'épithélium, les cellules Th17+T CD4 + nouvellement caractérisé orchestrent l'immunité muqueuse. Une perte de cellules Th17 a été observée dans infections par le VIH et l'immunodéficience simien virale (SIV) et conduit à une défense immunitaire altérée contre les agents pathogènes microbiens entrants et, en conséquence, la diffusion systémique des agents pathogènes.Dans cette étude, j'ai cherché à mieux comprendre les déterminants de la restauration de la muqueuse intestinale afin de répondre à la question si leur fonction peut être restaurée au cours de traitement antirétroviral (combined antiretroviral therapy, cART) tôt initié.Analyse phénotypique et l'expression des gènes ont été effectués à partir de l'intestin de patients naïfs infectés par le VIH ou les patients initiés au traitement de cART soit à la phase précoce de l'infection primaire, ou plus tard au cours de la phase chronique. Ces données démontrent une diminution de la muqueuse Th22 et IL-17 cellules produisant chez les patients naïfs. Ces populations, à l'exception des cellules Th22, n'ont pas été restaurées sous cART. Le rapport Treg/Th17 a été significativement augmentée chez les patients infectés par le VIH et a été inversement corrélée avec la restauration des cellules T CD4 +, mais pas avec des niveaux d'ADN du VIH dans l'intestin. Les analyses d'expression génique profilage de la muqueuse intestinale distingué deux groupes de patients, qui a coïncidé avec le moment de l'initiation du cART. La majorité de début traitée, mais pas les patients traités plus tard a montré une structure conservée intestinale lymphoïde, l'intégrité de la barrière épithéliale et dendritiques voies de maturation cellulaire. Dans l'ensemble, ces résultats démontrent que l'initiation précoce d'antirétroviraux contribue à préserver et / ou restaurer l'homéostasie lymphoïde de la muqueuse intestinale et donc fournir une justification pour lancer cART au cours de la phase aiguë de l'infection par le VIHHuman Immunodeficiency Viral (HIV) infection leads to a severe and massive CD4+T cell depletion in the gut associated lymphoid tissue (GALT) very early during the course of viral infection. This depletion, which is not reflected in peripheral blood, persists despite the initiation of combined antiretroviral therapy (cART). The loss of lamina propria CD4+T cells, changes in the lymphatic architecture and altered intestinal epithelial barrier leading to microbial translocation are the common features of HIV-1 infection and are not fully restored under cART.Microbial translocation, caused by HIV infection, establishes a chronic immune activation, and this has a severe impact on the reconstitution of CD4+T cells and their functions. However, it is not known whether gut mucosal damage can be restored to normal levels through therapeutic intervention, and the determining factors that would influence CD4+T cell restoration have not been identified.By inducing a mucosal defense against microbial pathogens in GALT and maintaining the gut epithelial integrity, newly characterized Th17 CD4+T cells orchestrate the mucosal immunity. A loss of Th17CD4+T cells has been observed in HIV and Simian Immune Deficiency Viral (SIV) infections and leads to an impaired immune defense against incoming microbial pathogens and, as a consequence, systemic dissemination of pathogens.In this study, we analyzed parameters of gut mucosal restoration in order to answer the question if their function can be restored during early initiated cART.Phenotypic and gene expression analyses have been performed from the gut of HIV-infected naïve patients or patients treated for several years. We analyzed 2 groups of treated patients, one initiated cART treatment at the early phase of the primary infection, the second during the chronic phase. These data demonstrate a depletion of mucosal Th22 and IL-17 producing cells in naive patients. These populations, except Th22 cells, were not restored under cART. The Treg/Th17 ratio was significantly increased in HIV infected patients and was inversely correlated with the restoration of CD4+T cells, but not with HIV DNA levels in the gut. Gene expression profiling analyses of gut mucosal distinguished two groups of patients, which coincided with the timing of cART initiation. The majority of early treated, but not later treated patients exhibited a conserved intestinal lymphoid structure, epithelial barrier integrity and dendritic cell maturation pathways. Overall, these results demonstrate that early initiation of cART helps to preserve and/or restore lymphoid gut mucosal homeostasis and thus provide a rationale for initiating cART during the acute phase of HIV infection
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Bernard, Amandine. "Expression des formes membranaire et soluble (Delta 6) de CD127, chaîne alpha du récepteur à l’IL-7, chez le macaque rhésus sain ou infecté par le virus de l’immunodéficience simienne." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015PA05T008.
Full textAbstract:
L'interleukine 7 (IL-7) est une cytokine indispensable au développement et à l'homéostasie des lymphocytes T. Le récepteur à l'IL-7 (IL-7R) est composé de la chaîne alpha (ou CD127) partagée avec le récepteur au TSLP et de la chaîne commune gamma c (ou CD132) partagée avec plusieurs récepteurs de cytokines gamma. L'expression de son récepteur a été décrite dans les lymphocytes T, mais n'a pas été clairement démontrée dans les cellules présentatrices d'antigène (CPA). Cependant, l'expression de CD127 et des récepteurs aux cytokines gamma ont été décrits sur ces cellules suggérant l'expression d'un IL-7R fonctionnel par les CPA. De façon intéressante, la chaîne CD127 existe également sous différentes formes solubles (CD127s) résultant d'épissages alternatifs de l'ARN messager. Toutefois, l'expression et la régulation de l'expression des isoformes de CD127 ont été peu étudiées dans les CPA. Par ailleurs, des polymorphismes du gène CD127 ont été identifiés et associés à une forte concentration plasmatique de la forme soluble CD127s ∆6 chez l'Homme et à une plus forte susceptibilité de développer des maladies auto-immunes. Certains de ces polymorphismes ont également été associés à une évolution plus rapide vers le stade SIDA chez les patients HIV. Enfin, sa capacité à lier l'IL-7 suggère un rôle important de cette forme soluble dans la régulation de la réponse à l'IL-7 en agissant sur sa biodisponibilité. Cependant, l'expression de CD127s plasmatique est très controversée chez les patients HIV en phase chronique. De plus, son expression n'est pas connue dans les organes infectés et n'a jamais été décrite en phase aiguë de l'infection. Enfin, son origine et sa fonction ne sont pas encore élucidées. La quantification spécifique de CD127s ∆6 par RT-qPCR chez le macaque rhésus sain révèle une expression minoritaire de CD127s ∆6 dans les PBMC, faible dans les intestins, plus importante dans les ganglions et encore plus importante dans les poumons. De façon plus précise, cette étude met en évidence sur cellules isolées du sang et de la rate de singes sains, une faible expression de CD127 par les monocytes caractérisée néanmoins par une représentation majeure de la forme soluble contrairement aux lymphocytes T. Ces résultats ont été confirmés par la suite in vitro dans 2 populations immunitaires majoritaires des poumons : les macrophages alvéolaires primaires (MA) issus de lavages broncho-alvéolaires (LBA) de macaque rhésus sains et les cellules épithéliales pulmonaires (CEP) humaines de la lignée NCI-H226. Dans une deuxième partie, la quantification spécifique de CD127s ∆6 par RT-qPCR dans les organes (ganglions et poumons) et le dosage de la protéine CD127s plasmatique en phase aiguë de l'infection SIVmac251 révèlent une augmentation significative de son expression dans les poumons aux temps J7, J10 et J14 post infection et de sa concentration plasmatique à J10 chez les singes infectés. Enfin dans une dernière partie, la charge virale et l'IL-7 endogène ont également été mesurées chez les singes infectés afin de mieux comprendre les mécanismes de régulation de l'expression de CD127s ∆6 au cours de l'infection par le SIVmac251. De façon surprenante, aucune corrélation n'a été trouvée entre l'expression de CD127s ∆6 et la charge virale ou l'expression d'IL-7 endogène chez les singes infectés et les singes sains après injection d'une dose pharmacologique d'IL-7. Ces données suggèrent un effet indirect de l'IL-7 et du virus sur l'expression de CD127s ∆6 et un rôle des facteurs de l'inflammation dans la régulation de son expression. Dans l'objectif de mieux définir ces mécanismes de régulation, les transcrits codant pour la forme soluble ont été quantifiés dans les MA et les CEP in vitro après 6H de stimulation ou non sous IL-7 ou TSLP (ligands de CD127) seul ou couplé au TNFα (cytokine pro inflammatoire). (...)Interleukin-7 (IL-7) is a crucial cytokine for T-cell development and peripheral T-cell homeostasis. The IL-7 receptor (IL-7R) is composed by the alpha chain (or CD127) shared with the TSLP receptor and the common gamma chain (or CD132) shared with several receptors of gamma cytokines. IL-7R expression was described in T lymphocytes but was not clearly demonstrated in antigen presenting cells (APC). However, CD127 chain and gamma cytokine receptors were described in these cells suggesting a functional IL-7R expression in APC. Interestingly, the CD127 chain also exists under various soluble forms (CD127s) resulting in alternative splicing of CD127 mRNA. However, the expression and the regulation of CD127 isoforms expression have been barely studied in APC. Moreover, polymorphisms in CD127 gene were identified and associated with a strong plasmatic concentration of the soluble form CD127s ∆6 in Humans and a stronger susceptibility to develop autoimmune diseases. Some of these polymorphisms are also associated with a faster evolution to the AIDS stage for HIV patients. Finally, the capacity of this soluble form to bound IL-7 suggests an important role of CD127s ∆6 to regulate IL-7 response by acting on his availability. However, the plasmatic CD127s expression is very controversial in HIV patients in chronic phase of infection. Moreover it expression was not known in infected organs and has never been described in acute phase of infection. Finally, nobody defines its origin and its function yet. The specific quantification of CD127s ∆6 by RT-qPCR revealed a minority expression of CD127s ∆6 in PBMC, weak in gut, more important in ganglions and even more in lung. More precisely, this study highlight on isolated cells from healthy monkey’s blood and spleen, a weak expression of CD127 by monocytes characterized by a majority expression of the soluble form contrary to T lymphocytes. Afterwards, we confirmed these results in vitro in two major immune populations in lung: in primary alveolar macrophages (AM) isolated from broncho-alveolar lavages (BAL) from healthy rhesus monkey and in the NCI-H226 lineage of human lung epithelial cells (LEC). In a second part, the specific quantification of CD127s Δ6 by RT-qPCR in organs (ganglions and lung) and the determination of the CD127s plasmatic protein at the acute phase of SIVmac251 infection revealed a significant up-regulation of this expression in lung in times D7, D10 and D14 post infection and its plasmatic concentration at D10 in infected monkeys. Finally, in the last part, we also quantified the viral load and IL-7 expression from infected monkeys to understand mechanisms implicated in regulation of CD127 expression during SIVmac251 infection. Surprisingly, we found none correlation between CD127s ∆6 expression and viral load or IL-7 expression from infected monkeys and healthy monkeys after injection of a pharmacological dose of IL-7. These data suggest an indirect effect of IL-7 and virus on CD127s ∆6 expression and a role of inflammation factors in regulation of his expression. In order to better define these mechanisms of regulation, the transcripts coding for the soluble form were quantified on AM and LEC in vitro after 6H of stimulation with or without IL-7 or TSLP (ligands of CD127) alone or combined with TNFα (pro inflammatory cytokine). Surprisingly, contrary to T lymphocytes, IL-7 do not induces down regulation of CD127 expression on AM and LEC. Nevertheless, CD127s ∆6 expression is upregulated upon TNFα by AM in a dose dependent manner. Moreover, the costimulation (IL-7 + TNFα) induces CD127s ∆6 expression by LEC revealing a synergic effect of IL-7 and TNFα. Finally the polarization of macrophages derived from human monocytes (hMDM) show that activated state of macrophages impact not only expression but also regulation of CD127 expression by these cytokines. (...)
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Ponte, Rosalie. "Perturbations de l'homéostasie lymphocytaire T chez le macaque rhésus chinois en phase aiguë d'infection par le SIVmac251." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T030/document.
Full textAbstract:
Le macaque rhésus infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV) fait l’objet de nombreuses études en tant que modèle de la pathogenèse induite par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Il existe deux sous-espèces de macaque rhésus définies notamment d’après leur origine géographique. Le macaque rhésus indien montre une progression pathologique particulièrement rapide, caractérisée par une déplétion massive de la population lymphocytaire T CD4+ intestinale les jours suivant l’infection. Cette déplétion a été associée à la translocation des bactéries commensales à travers l’épithélium intestinal en phase chronique. En revanche, chez le macaque rhésus chinois la vitesse de développement de la maladie est comparable à celle des patients infectés par le VIH-1. En périphérie, les données virales et immunologiques sont également plus proches de ce qui est documenté chez l’Homme infecté. Toutefois, la cinétique de dégradation de la muqueuse intestinale les jours suivant l’infection reste peu explorée dans ce modèle. Dans un premier temps, mes travaux de doctorat ont permis de confirmer la dissémination rapide du SIV dans le tractus gastro-intestinal du macaque rhésus d’origine chinoise. L’intestin grêle, notamment l’iléon, est la cible d’une réplication virale soutenue et très précoce. Malgré une réplication virale intense, le nombre de lymphocytes T CD4+ dans la muqueuse de l’iléon reste constant durant les deux premières semaines suivant l’infection par le virus dans ce modèle. Nous observons en revanche une augmentation conséquente du nombre de cellules T cytotoxiques et de macrophages, suggérant la mise en place d’une forte réponse immune in situ. Nous démontrons que l’augmentation du nombre de ces cellules et le maintien du nombre de lymphocytes T CD4+ dans la muqueuse iléale sont certainement liés, du moins en partie, au recrutement de cellules circulantes. En effet, nous décrivons pour la première fois une augmentation significative de l’expression de nombreuses chimiokines par cette muqueuse dès les premiers jours suivant l’infection. En parallèle nous décrivons, dans le sang périphérique, une diminution transitoire du nombre de lymphocytes T CD4+ et CD8+. Enfin, nous avons décelé une augmentation de l’expression d’interleukine 7 (IL-7) après infection. Cette augmentation, spécifiquement observée dans la muqueuse de l’intestin grêle, est corrélée à l’expression des chimiokines. Ces résultats apportent de nouveaux éléments sur la contribution de l’IL-7 dans la régulation de l’expression des chimiokines par la muqueuse intestinale suite à l’infection par le SIV. L’ensemble de nos résultats démontre que la population de lymphocytes T CD4+ de l’intestin grêle est préservée au cours de l’infection aiguë par le SIV chez le macaque rhésus chinois. En parallèle, l’exacerbation de l’expression locale de chimiokines laisse supposer une relocalisation des cellules du système immunitaire vers la muqueuse intestinale. Ces migrations pourraient avoir des effets délétères pour l’hôte en apportant de nouvelles cibles nourrissant la réplication virale. A l’opposé, le recrutement localisé de cellules immunitaires clés pour le déclenchement des réponses antivirales innées et adaptatives pourrait limiter la réplication du virus. Il est donc crucial de mieux définir l’impact de ce recrutement sur l’immunité muqueuse et la progression de la maladie. Nos découvertes apportent également de nouveaux arguments en faveur de l’utilisation du macaque rhésus d’origine chinoise en tant que modèle de choix pour l’étude de la physiopathologie de l’infection humaine par le VIH-1As a model to study type 1 human immunodeficiency virus (HIV-1) pathogenesis, rhesus macaques infected with the simian immunodeficiency virus (SIV) are under extensive investigation. Two subspecies of rhesus macaques have been defined, based on a different geographic origin. Indian rhesus macaques exhibit a rapid disease progression and acute infection is characterized by a massive CD4 T-cell loss in the intestinal mucosa. This was associated to the translocation of bacterial products through the gut epithelium during the chronic stage. Contrary to the animals of Indian origin, the pathogenesis of Chinese rhesus macaques infected with SIV is similar to HIV-1 infected patients. Viral and immunological settings in periphery are also closer to what is described in infected humans. However, the kinetics of mucosal disruption is poorly documented in this model. As a first step, I confirmed the rapid SIV dissemination in the gastro-intestinal tract of Chinese rhesus macaques. The small intestine, in particular the ileum, undergoes an early and high viral replication. Despite this high viral load, the numbers of CD4+ T cells in the ileum mucosa remains unchanged during the first two weeks following infection in this model. On the other hand, we noticed a substantial augmentation of cytotoxic T-cell numbers and macrophages, suggesting the establishment in situ of a strong immune response. We demonstrated that this augmentation of CD8+ T cells and macrophages together with the maintenance of helper T-cell numbers in the ileum mucosa are most probably related, at least in part, to the recruitment of circulating cells. Indeed, we describe for the first time a significant augmentation of numerous chemokine expressions by this mucosa the first days post-infection. At the same time, we described a transient diminution of CD4+ and CD8+ T-cell numbers in the blood. Finally, we detected a significant upregulation of interleukine 7 (IL-7) expression after SIV infection. This increase, specifically observed in the small intestine mucosa, is correlated to chemokine expressions. These results highlight new evidences on IL-7 contribution in the regulation of chemokines expression following SIV infection. All together, our results revealed the preservation of CD4+ T cell population in the small intestine mucosa during the acute phase of SIV infection in Chinese rhesus macaques. Furthermore, the exacerbation of local chemokine expressions let us think that immune cells are relocated to the intestinal mucosa the first days after infection. These migrations could have deleterious effects to the host, bringing new targets for viral replication. On the other side, this localized recruitment of immune cells that are key players in intestinal immunity could restrict the replication of the virus. Consequently, it is of major importance to better define the impact of immune cells trafficking on intestinal mucosa integrity and disease progression. Our findings bring new arguments in favor of Chinese rhesus macaque as a suitable model to study HIV-1 pathogenesis
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Bose, Deepanwita. "Tat-independent lentivirus genomes for vaccination and host/pathogen interaction studies." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAV009/document.
Full textAbstract:
Notre laboratoire a développé un prototype de vaccin unique contre le VIH-1 / SIDA. C'est un un lentivecteur ADN non-intégratif qui a été testé dans une étude pilote utilisant des modèles animaux. L'étude a montré la protection de tous les macaques (6/6) vaccinés et la réponse était composée de cellules effectrices (EM) et des cellules T mémoire centrale (CM). Plus important encore, elle contenait également des cellules antigène spécifique à haute capacité de prolifération contenant des cellules T mémoire de type cellule souche (TSCM). Durant le travail de cette thèse, le génome vaccinal a été encore amélioré en commutant son enveloppe dotée de tropisme CXCR4 contre des enveloppes à tropisme CCR5 de virus de clade B (WARO) obtenu à partir d'un patient infecté de façon chronique et de trois souches de VIH-1 de Clade C transmetteur foundateur (T/F) de patients Zambiens. Une deuxième amélioration du vaccin a été réalisée en modifiant le génome afin qu’il puisse incorporer des adjuvants moléculaires capables d'améliorer d’avantage son immunogénicité.Etant donné que le lentivirus humain VIH-1 a développé plusieurs stratégies complexes pour persister, l’autre partie de la thèse a été consacrée à développer un outil pour comprendre la latence dans les cellules T CD4 + de la mémoire infectée. Les cellules latentes ont des génomes d'ADN viral intégrés non exprimés. Un des principaux mécanismes de cette latence est l'absence de transactivation du promoteur LTR par Tat. Les développements récents de la thérapie antivirale hautement active (HAART) efficace pour contrôler les cellules infectées circulantes et dans les tissus reste inefficaces contre les cellules du réservoir composé de cellules infectées latentes. Un des obstacles pour ce type d'études est l'absence de prototypes de lentivirus de primates appropriés incapables de d’effectuer la latence pour s’en servir comme modèle d'infection extrême dans l'évaluation. Nous avons émis l'hypothèse qu'un génome SHIV réplicatifdont l’expression est sous le contrôle de LTR du CAEV, Tat-indépendant doté de promoteur constitutif constituera un outil précieux pour de telles études. Nous avons conçu des LTRs chimères de CAEV portant les séquences d'attachement de celles du SIV à leurs extrémités et nous les ont utilisés pour contrôler l’expression du génome complet de SHIV-KU2. La construction résultante est SHIV-YCC qui devrait générer un virus qui ne n’effectue pas de latence en absence de Tat. Nous avons observé que les cellules transfectées avec le génome SHIV-YCC produisent des protéines SHIV qui s’assemblent en particules infectieuses excrétées des cellules. Les virions sont capables d'infecter les lymphocytes T CD4 + cibles tant dans les PBMC primaires que dans les lignées cellulaires. Le passage en série du virus dans les PBMC de macaques augmente la réplication et l'infectiosité du virus. SHIV-YCC est le premier lentivirus chimérique réplicatif de primates qui exprime de manière constitutive toutes les protéines virales. Ce nouveau modèle offre la possibilité d'étudier les événements précoces par lesquels le provirus subit une latence, en particulier lorsque le gène de l'enveloppe sera remplacé par celui du T / F CCR5 tropique VIH-1Our lab has previously described the generation of a unique vaccine prototype against HIV-1/AIDS. It is a non-integrative DNA lentivector vaccine tested in pilot studies in animal models of HIV vaccine. The non-human primate study showed protection of all 6/6 macaques and immune response correlates were composed of a variety of effector (EM) and central memory (CM) T cells. More importantly, they also contained high proliferating antigen specific cells containing a type of stem cell-like memory T cells (TSCM). In this thesis the vaccine was enhanced further by switching the CXCR4 envelope of the vaccine to CCR5 tropic envelopes such as the clade B WARO obtained from a chronically infected patient and a series of three transmitted/founder (T/F) HIV Clade C strains from Zambia. To improve further the vaccine we developed new strategies to incorporate molecular adjuvants able to enhance and sustain the newly elicited immune responses.Since the human lentivirus HIV-1 has developed multiple complex strategies to persist, the focus of the next part of my thesis was to develop a tool to ease and better understand the underlying mechanisms of latency in infected memory CD4+ T cells. Latently-infected cells have non-expressed integrated viral DNA genomes. One of the main mechanisms of this latency is absence of Tat transactivation of the LTR promoter. The recent focus post development of efficient highly active antiviral therapy (HAART), is the cure of the reservoir of latently infected cells. One of the obstacles for this type of studies is the lack of proper primate lentivirus prototypes incapable of undergoing latency as extreme infection model in the evaluation. We hypothesized that a replication-competent SHIV genome driven by the Tat-independent constitutive-expression LTRs of CAEV will be a valuable tool for such studies. We designed chimeric CAEV LTRs bearing the attachment sequences of SIV at their extremities and used them to drive the complete genome of SHIV-KU2. The resulting construct is SHIV-YCC which is expected to generate virus that will not undergo latency due to absence of Tat. We found that cells transfected with SHIV-YCC genome produce SHIV proteins that are assembled into infectious particles released out of the cells. Virions are able to infect target CD4+ T cells both in primary PBMCs and cell lines. Passaged virus in macaques PBMCs increased virus replication and infectivity. SHIV-YCC is the first chimeric primate replication-competent lentivirus that constitutively expresses all viral proteins. This new model offers the possibility of studying the early events by which provirus undergoes latency particularly when the envelop gene will be replaced with that of the T/F CCR5 tropic HIV-1
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Ahuka, Mundeke Steve. "Identification et caractérisation moléculaires des rétrovirus simiens et évaluation du risque de transmission à l'homme en Afrique Centrale." Thesis, Montpellier 1, 2011. http://www.theses.fr/2011MON1T002.
Full textAbstract:
De nombreux primates d'Afrique sont infectés par les SIV et SLTV en particulier par ceux reconnus comme les ancêtres du VIH et HTLV à l'origine de graves épidémies chez l'homme. Des humains en Afrique continuent d'être exposés à ces virus lors des activités liées à la chasse. Ainsi le risque de transmissions inter-espèces des rétrovirus des primates aux humains persiste toujours dans cette région. Nous avons montré que le mangabey agile est infecté par un SIVagi phylogénétiquement très proche du SIVrcm infectant le mangabey à collier blanc au Cameroun. Nous avons montré aussi que les SIVdeb infectant les cercopithèques de Brazza se regroupent phylogénétiquement selon leurs régions géographiques d'origine non seulement à travers l'Afrique Equatoriale mais aussi à l'intérieur même du Cameroun. Nous avons adapté et validé un outil sérologique (Luminex) qui permet de tester près de 34 antigènes SIV/HIV simultanément. Cet outil et d'autres nous ont permis ensuite de documenter une prévalence globale élevée d'infection SIV et STLV chez les singes chassés pour la viande de brousse en RDC, particulièrement chez les espèces les plus consommées. De nouvelles lignées de SIV et STLV ont aussi été décrites. Par ailleurs, nous avons montré pour la première fois que les fécès peuvent être utilisés pour la détection des STLV chez les bonobos qui sont naturellemnt infectés par les STLV-2 et 3. En revanche, aucune évidence d'infection SIV chez les bonobos n'a été observée. Les travaux de cette thèse contribuent à l'amélioration des connaissances sur les infections rétrovirales chez les primates non humains au Cameroun et en RDC, complètent les informations disponibles sur les réservoirs du VIH-1 et HTLV et enfin fournissent des éléments d'appréciation du risque de transmission de ces virus à l'homme en RDC et au CamerounSIVs and SLTVs infecting apes and monkeys in Africa are the progenitors of HIV and HTLV. Numerous African non-human primates are infected with SIV and STLV and humans continue to be exposed to these viruses by hunting and handling of primate bushmeat. Therefore the risk of cross-species transmissions from primates to humans is still persistent. We showed that SIVagi infecting captive agile mangabey is most closely related to SIVrcm from a wild-caught red capped mangabey from Cameroon. We observed also phylogeographic clustering among SIVdeb strains from Cameroon, DRC and Uganda, but also among distinct areas in Cameroon. We adapted and evaluated a novel high troughput immune assay that included 34 different HIV and SIV antigens in a single well. Using this tool and others, we found a high SIV and STLV prevalence especially among the most hunted monkeys in DRC. We identified also new SIV and STLV lineages. On the other hand, we did not find any evidence of SIV infection in bonobos. However, we showed, for the first time, that fecal samples could be used to detect STLV infection in bonobos that are naturally infected with STLV-2 and 3. The results obtained during this thesis contribute to the improvement of our knowledge on retroviral infections in nonhuman primates from Central Africa, complete information on HIV and HTLV reservoirs and provide background information on human transmission risk of these infections in central Africa especially in DRC
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Loosen, Stephanie van [Verfasser]. "Die Immunschwäche der Katze Eine zeitgeschichtlich-vergleichende Literaturstudie zur Infektion mit dem FIV (Feline Immunodeficiency Virus) der Katzen, der HIV-Infektion des Menschen und der SIV-Infektion der Affen / Stephanie van Loosen." Hannover : Bibliothek der Tierärztlichen Hochschule Hannover, 2010. http://d-nb.info/1004172729/34.
Full text
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Matheux, Franck. "Thérapie génique de l'infection à VIH via l'expression constitutive de l'IFN-β : approche expérimentale dans le modèle du macaque infecté par le SIV." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05CD07.
Full textAbstract:
Les interférons de type I, auxquels appartient l'IFN-ß, sont des molécules antivirales naturelles connues pour inhiber le réplication du VIH. Plusieurs étapes du cycle réplicatif du VIH sont affectées dans les cellules traitées par l'IFN : la pénétration des particules virales, la transcription inverse du génome ARN en ADN, la synthèse des protéines virales, l'encapsidation et le relarguage des virions matures. De plus, les virions relargués par des cellules traitées par les IFN sont 100 à 1000 fois moins infectieux. Toutefois, l'action des IFN semble limitée, notamment vis-à-vis du VIH, du fait d'une induction trop faible de leur expression dans les lymphocytes CD4+ infectés et les monocytes/macrophages, principales cellules cibles du virus. Les techniques de transfert de gènes pourraient palier cette déficience en conférant aux cellules cibles du VIH, par la synthèse constitutive d'IFN-ß, un état antiviral permanent. Cependant, compte tenu des risques liés à la transduction par des vecteurs viraux et des conditions de leur utilisation dans un organisme chroniquement infecté par le VIH et immunocompromis, ce type d'approche nécessite une évaluation préalable dans un modèle animal. Le macaque infecté par un isolat pathogène du SIVmac251 reproduit les événements physiopathologiques observés chez l'homme au cours de l'infection par le VIH et développe en 6 à 36 mois un SIDA en tous points comparable à la maladie humaine. L'objectif général de ce travail a été d'évaluer, à l'aide de ce modèle animal, la capacité d'une synthèse constitutive d'IFN-ß à protéger les lymphocytes périphériques d'une infection par le VIH. Pour cela, nous avons transduit des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) de macaques sains au moyen d'un vecteur rétroviral dérivé du virus leucémogène murin de Moloney, permettant d'insérer ainsi dans l'ADN de l'hôte le gène de l'IFN-ß de macaque, placé sous le contôle du promoteur murin H2Kb. Ce système conduit à une expression constitutive mais faible du gène thérapeutique dans les cellules transduites. Nos résultats montrent que la transduction de 9 % des cellules suffit pour protéger les CMSP infectées in vitro par le SIVmac251. La réinjection des cellules exprimant de manière constitutive l'IFN-ß, à des macaques sains, ne s'accompagne pas d'effets secondaires majeurs. Cependant, la présence de ces cellules n'a pas pu prévenir d'une infection d'épreuve des macaques par le SIVmac251. En revanche, la charge virale plasmatique de ces animaux, au cours de la primo-infection, semble réduite par comparaison à celle des animaux témoins.
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Lourenco, Sofia. "Etude de la modulation de la traduction du virus de l'hépatite C par des facteurs viraux en cis et en trans et développement de nouveaux outils via le système lentiviral." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066333.
Full textAbstract:
Le virus de l’hépatite C (VHC) est actuellement responsable d’un problème de santé mondiale infectant environ 3% de la population. Le VHC possède une molécule d’ARN simple brin et de polarité positive ainsi que deux régions non codantes (NC) 5’ et 3’. La traduction virale a lieu via une séquence interne d’entrée des ribosomes (IRES) située dans la région 5’NC. L’objectif de ce travail de thèse a été de clarifier le rôle de facteurs viraux en cis (3’NC) et en trans (C, NS5A, NS5B) dans la régulation de l’activité traductionnelle de l’IRES. Nous avons utilisé un système double rapporteur ARN, ciblant ainsi la traduction. D’après l’activité relative de l’IRES mesurée (rapport RLuc/FLuc) différents points ont été observés : 1) la région 3’NC stimule fortement l’activité IRES en cis, ce qui dépend de la structure secondaire globale; 2) une modulation dose et génotype dépendante de la traduction a été démontrée en présence de C et NS5B ; 3) aucun effet synergique n’a été observé entre les protéines virales ou entre les différents facteurs viraux. D’après ces résultats, les facteurs viraux étudiés agiraient de façon séquentielle pour moduler la traduction virale. Nous nous sommes ensuite focalisés sur le développement de nouveaux outils. Nous avons établi un système lentiviral bicistronique, qui s’est révélé efficace pour le criblage de drogues. Les expériences actuellement en cours visent l’établissement d’une lignée exprimant constitutivement l’ARN polymérase du phage T7 (T7 RNAp), permettant à la fois une analyse fine de la fonctionnalité de l’IRES, le criblage de drogues ainsi que l’étude d’autres virus, remplaçant le système vaccine couramment utiliséHepatitis C virus (HCV) is responsible of a major health problem, infecting 3% of world population. Hepatitis C Virus (HCV) possesses a positive single-stranded RNA genome with highly structured non coding (NC) regions at its extremities: 5’NC and 3’NC. Translation initiation of HCV RNA occurs via an Internal Ribosome Entry Site (IRES) located at its 5’end. Our aim was to clarify the role of cis (3’NCR) and trans (C, NS5A, NS5B) viral factors on the regulation of IRES activity. By the use of a dual RNA reporter system, targeting the translation step and avoiding the cryptic IRES promoter activity, relative IRES activities measured in luminometry (= RLuc/FLuc activities ratio) revealed the following features : 1) all the HCV 3’ non coding (NC) sequences tested highly stimulate in cis the IRES efficiency; 2) a dose and genotype dependent modulation of the translation in trans was shown with the capsid and NS5B ; and 3) not any cooperative effect could be obtained either between viral proteins, or in the presence of both cis and trans factors. Taking together these results encouraged us to propose a model in which the viral factors tested act sequentially to modulate viral translation and the switch to replication. We then focus on the development of novel tools for evaluating the IRES activity analysis. We established a bicistronic lentiviral system, which revealed efficient for drugs screening, however not adequate for a precise IRES activity analysis. Experiments actually in progress aim the precise analysis of IRES activity, drugs screening and in addition the study of other viruses, replacing the vaccine system currently used
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Suphaphiphat, Karunasinee. "Anti-viral immune response in the semen of cynomolgus macaques and inhibition of cell to cell transmission by broadly neutralizing antibodies in an SIV/SHIV model of infection SHIV162P3 transmission by semen 1 leukocytes is efficiently 2 inhibited by broadly neutralizing antibodies." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS599.
Full textAbstract:
La transmission sexuelle du VIH-1 se fait principalement via du sperme infecté contaminé, contenant à la fois des virions libres et des leucocytes infectés. Les facteurs présents dans le liquide séminal peuvent aussi moduler l’infectivité du sperme et la réponse immunitaire de l’hôte. Ainsi, le macaque infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (VIS) sera utilisé comme modèle expérimental afin d’étudier l’infectivité des cellules séminales, les réponses immunitaires anti-virales et évaluer l’effet inhibiteur d’anticorps neutralisant à large spectre (bNAbs) sur la transmission du virus intercellulaire (TVI).Chez les macaques infectés avec le SIVmac251, les réponses immunitaires innées et adaptatives spécifiques du VIS ont été étudiées dans le sperme, en se focalisant sur les réponses T CD8, humorale et sur l’expression des cytokines, chimiokines et facteurs de croissance. L’infection VIS induit l’expression de cytokines pro-inflammatoires et immuno-régulatrices dans le sperme concordant avec une augmentation des cellules activées T CD8+ CD69+ et T CD8+ CXCR3+ CCR5+. Ni les cellules T CD8+ spécifiques du VIS, ni la réponse humorale ne permettent le contrôle de la dissémination du virus dans le sperme. L’absence de contrôle de la réplication virale dans le sperme infecté VIS est associée à une inflammation générale et à une activation immunitaire, pouvant refléter ce qui se produit dans le tractus reproducteur masculin, et qui pourrait mener à l’augmentation de la transmission VIH-1/VIS.De plus, nous avons développé un modèle d’étude in vitro de TVI en utilisant soit la lignée cellulaire TZM-bl, soit des PBMC humains comme cellules cibles, et des splénocytes ou des leucocytes CD45+ du spermes infectés avec le SHIV163P3 comme cellules infectieuses. Ce modèle nous a permis d’évaluer l’inhibition de TVI par des bNAbs. Nous avons testé 4 bNabs de 1ère génération et 8 bNabs de 2nde génération. La combinaison de bNabs de 1ère génération (2F5 + 2G12 + 4E10) permet d’inhiber TVI, alors qu’en combinaison double ou seule, aucune inhibition de la transmission n’est observée. Cependant, les bNabs de 2nde génération peuvent, seules, induire une inhibition de TVI aussi efficacement qu’en combinaison. Ainsi, un bNabs de 2nde génération anti-V3 a été sélectionné afin de tester son effet inhibiteur de TVI dans un modèle in vivoHIV-1 sexual transmission occurs mostly through contaminated semen, which contains both free virions and infected leukocytes. Moreover, factors in seminal plasma (SP) can influence both semen infectivity and host’s response. Therefore, we used the experimental model of Simian Immunodeficiency Virus (SIV) infection of macaques, to investigate semen cells infectivity and the antiviral immune responses and to evaluate the potency of broadly neutralizing antibodies (bNAbs) to block cell-to-cell virus transmission.In SIVmac251 infected cynomolgus macaques, we investigated SIV-specific innate and adaptive responses in semen, including CD8+ T cell response, humoral response and levels of cytokines, chemokines and growth factors. SIV infection induced pro-inflammatory and immunoregulatory cytokines in semen and a concomitant upregulation of activated CD69+ CD8+ T cells and CCR5+ CXCR3+ CD8+ T cells. Neither SIV-specific CD8+ T-cell responses nor humoral responses controlled seminal viral shedding. Failure to control viral replication in SIV-infected semen is related to a general inflammation and immune activation, which possibly mirrors what happen in the male genital tract and which could lead to enhanced HIV/SIV transmission.Moreover, we developed cell-to-cell transmission assays, using either TZM-bl or human PBMC as target cells and SHIV162P3-infected splenocytes and CD45+ semen leukocytes as donor cells, and evaluated bNAbs-mediated inhibition. The bNAb panel included four 1st generation bNAbs and eight 2nd generation bNAbs. A combination of 1st generation bNAbs (2F5+2G12+4E10) was able to efficiently inhibit CAV transmission, while double combination or single bNAbs showed reduced potency. Of note, individual 2nd generation bNAbs inhibited transmission as efficiently as bNAbs combinations. An anti-V3 bNAb has been selected to evaluate its potential to block cell-to-cell transmission in vivo
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Ho, Tsong Fang Raphaël. "Contribution des modèles du macaque rhésus infecté par un SIV sauvage ou atténué à la compréhension de la dynamique lymphocytaire lors de l'infection de l'homme par le VIH : importance de l'apport thymique." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077238.
Full textAbstract:
Dans le modèle du macaque rhésus infecté par un SIV pathogène de type sauvage, nous avons éprouvé l'hypothèse de l'épuisement des capacités prolifératives comme cause possible du déclin du nombre de lymphocytes T CD4-K Dans une seconde étude, nous avons évalué la pathogénicité à long-terme d'un virus atténué, ainsi que la dynamique lymphocytaire au cours d'une telle infection. Nous montrons qu'au cours de l'infection, le nombre de lymphocytes T CD8+ activés augmente progressivement dans le sang et dans les ganglions des animaux infectés par un SIV sauvage. Cette augmentation est corrélée avec la replication virale et l'évolution vers un SIDA. En revanche, nous n'observons aucune augmentation du nombre de lymphocytes T CD4+ en cycle. Ainsi, ces résultats mettent en évidence des comportements distincts des populations lymphocytaires T CD4+ et CD8+ suite à une activation, Lors de l'infection du macaque par un SIV atténué, nous montrons qu'en dépit d'une réplication virale très faible, ce virus conserve des propriétés pathogènes. La réplication virale, ainsi que l'activation de lymphocytes T CD8+ corrèlent positivement avec la vitesse d'évolution vers la maladie. Alors que l'apport thymique en lymphocytes T CD8+ est globalement augmenté, une relation très significative existe entre l'apport thymique en lymphocytes T CD4+ dans le sang périphérique et la non-progression vers la maladie. Globalement, nos données suggèrent que l'apport thymique en nouveaux lymphocytes T serait un facteur déterminant dans l'immunopathologie qui mène au SIDAWe studied in the animal model of the rhesus macaque, the infection with a pathogenic SIV and with an attenuated SIV. Pathogenesis of these infections is still poorly understood. Our data show that activated CD8 T cell numbers progressively increase during the infection with a wild-type SIV in the blood and the lymph nodes. This increase is correlated with the viral replication and the progression to AIDS. We didn't observe any increase in CD4 activation. So these data show distinct profiles between CD4 and CD8 T cells. During a long-term attenuated infection, in spite of weak viral loads, the SIVAnef induced pathological CD4 T cell depletion. Virus replication and CD8 T cell activation positively correlated with the rate of disease progression. The frequency of TRECs within CD8+CD45RA+ increased in SIVAnef-infected animals compared to age-matched non-infected controls. Moreover, in the cohort of the attenuated SlV-infected animals TREC+CD45RA+CD4+ T cell counts inversely and highly correlated with the rate of disease progression. Altogether, our results suggest that the thymus plays a main role in the pathogenesis of the SIV and that a sustained thymic output could maintain CD4 T cell homeostasis in the context of low viral loads