Academic literature on the topic 'Voie de signalisation Wntβ-caténine'

L’énergie est le principal facteur déterminant de la viabilité neuronale. Dans cette synthèse, nous proposons l’hypothèse d’une activation anormale de la glycolyse aérobie par la stimulation de la voie de signalisation canonique WNT/β-caténine dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). La stimulation de la voie canonique WNT induit en effet l’activation de la glycolyse aérobie, appelée aussi effet Warburg, via la stimulation des enzymes glycolytiques comme PKM2, PDK1, LDH-A et MCT-1 et les transporteurs de glucose Glut. La glycolyse aérobie consiste en la conversion de la majeure partie du glucose en lactate quelle que soit la teneur en oxygène. Une dérégulation du métabolisme énergétique cellulaire qui favorise la mort cellulaire participerait à la progression de la SLA. Contrôler l’expression de la voie de signalisation canonique WNT/β-caténine pourrait ainsi apparaître comme une cible intéressante pour moduler la glycolyse aérobie et donc la progression de la SLA.

Une caractéristique fondamentale des vertébrés est leur organisation métamerique, visible au niveau de la colonne vertébrale. Cette organisation se met en place au cours du développement embryonnaire et l'émergence des précurseurs des vertèbres, les somites, formés à partir du mésoderm paraxial présomitique (PSM). Depuis la découverte d'une activité transcriptionelle oscillatoire de la voie de signalisation Notch dans le PSM, on propose que cette activité oscillatoire représente l'action d'une horloge embryonnaire, l'horloge de segmentation, responsable de contrôler la formation des somites de façon périodique. Dans cette étude, je présente la découverte d'une nouvelle association de la voie Wnt avec l'horloge de segmentation en décrivant l'activité oscillatoire de Axin2, une cible de la voie Wnt, dans le PSM. Ensuite, j'ai mise en place un system d'imagerie biphoton qui nous permet d'observer l'action de l'horloge de segmentation en temps réel et in vivo dans les embryons de souris. Ce système permet de mesurer directement les paramètres des oscillations. Ultérieurement je décris la découverte d'un gradient d'expression de la protéine -caténine dans le PSM. A l'aide d'expériences de recombinaisons homologues conditionnelles nous avons déterminé que ce gradient de - caténine contrôle la maturation et différentiation des cellules dans le PSM. De plus, ce gradient constitue un signal essentiel et permissif pour les oscillations de l'horloge de segmentation. En conclusion, je propose un nouveau modèle de mise en place des somites incorporant les résultats présentés.

Les maladies cardiovasculaires constituent un problème majeur de santé publique. L'athérosclérose en est la principale étiologie. La prolifération des cellules musculaires lisses (CML) vasculaires est un des éléments clé du processus complexe de l'athérogenèse. Dans ce travail, nous mettons en évidence l'implication de la voie de signalisation E-cadhérine/beta-caténine dans l'effet mitogène des LDL oxydées sur les CML d'aorte humaine. Nous proposons plusieurs mécanismes d'activation de cette voie : clivage de la E-cadhérine, dissociation du complexe E-cadhérine/ beta-caténine et inhibition de la dégradation protéasomale de la beta-caténine. Les métalloprotéases matricielles, les tyrosine kinases et la sphingosine-1-phosphate sont impliquées. L'analyse de l'expression de la ß-caténine dans des plaques d'endartérectomies humaines confirme l'implication de cette voie de signalisation dans l'athérogenèse en montrant sa forme active dans les plaques. Par ailleurs, nous montrons l'implication d'un complexe multiprotéique composé de uPAR, MT1-MMP, MMP-2 et de l'intégrine avß3 dans la signalisation mitogène de l'uPA. L'ensemble de ces travaux nous permet de mieux comprendre certains aspects de la physiopathologie de l'athérosclérose
Cardiovascular diseases are an important healthcare problem. Atherosclerosis is the main etiology. During atherogenesis, vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation, and fibrous cape build-up are essential. In this study, we show for the first time E-cadherin/beta-catenin/Tcf4 pathway implication in human VSMC proliferation elicited by oxidized LDL. We highlight several mechanisms for ß-catenin activation by oxidized LDL: E-cadherin shedding, and dissociation of beta-catenin/E-cadherin complex and decrease of its proteasomal degradation. Metalloproteinases, sphingolipids pathway and tyrosine kinases, known to be activated by oxidized LDL, are implicated in this activation. These results on cell cultures are strengthening by immunohistochemistry staining with anti-active ß-catenin antibody on human carotid endarterectomies. These results establish an important role for ß-catenin activation in atherogenesis. In addition, we focus on mitogenic property of uPA, implicated in atherogenesis. We report that neutral sphingomyelinase-2 activation by uPA is mediated in a multi-protein complex with uPAR, MT1-MMP, MMP-2 and avß3 integrin. This complex formation seems to be necessary for ERK1/2 activation and cell proliferation induced by uPA. These data help us to better understand some aspects of atherosclerosis physiopathology

La voie Wnt est une voie de signalisation importante pour l’embryogenèse, la morphogenèse et l’homéostasie des tissus au stade adulte. Des mutations dans cette voie de signalisation sont souvent associées à une létalité embryonnaire ou à des pathologies sévères.Une caractéristique singulière de la signalisation Wnt est sa grande complexité génétique. Chez les vertébrés, ce sont 19 ligands Wnt différents qui peuvent potentiellement lier les 10 membres de la famille des récepteurs Frizzled (Fz). De plus, la liaison d’un ligand Wnt à un récepteur Fz peut conduire à l’activation d’au moins trois voies de transduction distinctes. Pourtant, l’interaction Wnt/Fz est incompatible avec une reconnaissance monospécifique étant donné que Wnt et Fz interagissent via des résidus conservés dans les deux familles. Les patrons d’expression des différents Wnt et des différents Fz sont complexes et souvent chevauchant. Malgré cela, la délétion sélective d’un Wnt peut conduire à des phénotypes spécifiques non-observés lors de la délétion d’un autre ligand Wnt co-exprimé. C’est notamment le cas des ligands Wnt7a et Wnt7b. Seules leurs expressions par les progéniteurs neuronaux permettent d’activer la voie de signalisation Wnt/β-caténine dans les cellules endothéliales malgré l’expression simultanée d’autres ligands Wnt. Dès lors, comment les cellules des vertébrés sont-elles capables de discriminer les différents ligands Wnt ?L’étude de l’activation des signalisations induites par les ligands Wnt7a et Wnt7b permet d’illustrer par quel mécanisme moléculaire des co-récepteurs, tels que Gpr124 et Reck, médient la reconnaissance spécifique d’un ligand Wnt et permettent la formation d’un signalosome spécifique. Reck est un récepteur spécifique des ligands Wnt7a et Wnt7b qui permet de les discriminer de tous les autres ligands Wnt. Il interagit avec ceux-ci via une région intrinsèquement désordonnée et divergente dans la famille Wnt appelée « le peptide linker ». Etant donné que cette région est exposée au solvant et qu’elle ne comprend pas les sites d’interaction avec le récepteur Fz, elle pourrait jouer un rôle critique dans la discrimination des différents ligands Wnt. Gpr124, quant à lui, interagit avec Reck via son domaine extracellulaire et permet la co-localisation de ce dernier et des récepteurs Fz dans le même signalosome. Pour ce faire, Gpr124 interagit avec la protéine adaptatrice Dvl via son domaine intracellulaire. Le recrutement membranaire et la polymérisation de Dvl permettent la formation d’une plateforme d’ancrage facilitant la formation du complexe Reck/Gpr124/Fz/Lrp5/6 qui active alors sélectivement la voie la signalisation Wnt/β-caténine en réponse aux ligands Wnt7a et Wnt7b. L’identification d’un tel mécanisme de décodage laisse supposer qu’il pourrait exister plusieurs modules de reconnaissance spécifique adaptés à d’autres ligands Wnt assurant ainsi un réglage précis de la signalisation Wnt en fonction du contexte moléculaire de la membrane plasmique.
Doctorat en Sciences
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Les tumeurs corticosurrénaliennes (TCS) sont rares et les anomalies moléculaires qui les caractérisent sont peu connues. Notre travail a visé à étudier dans la tumorigenèse corticosurrénalienne sporadique de l'adulte (hors adénomes de Conn), deux axes impliqués dans la prolifération cellulaire dont le rôle est bien connu dans d'autres tumeurs, d'une part la voie de signalisation Wnt/ß-caténine et d'autre part cycline E, impliquée dans la transition G1/S du cycle cellulaire.

L'ostéosarcome est la tumeur osseuse primitive maligne la plus fréquente chez les enfants avec 150 nouveaux cas par an en France. La survie des patients n’a pas évolué depuis 30 ans, atteignant 70 % à 5 ans pour les patients présentant une forme localisée de la maladie, mais seulement 25 % en présence de métastases (20% des cas), aucun traitement ne montrant une efficacité suffisante chez ces patients métastatiques. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, une dérégulation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine a été rapportée dans de nombreux cas d'ostéosarcome, mais son implication dans le développement de ces tumeurs reste controversée. Ainsi, nous avons évalué le potentiel anti-tumoral de l'ICG-001, une molécule ciblant spécifiquement l’interaction entre la protéine de liaison CREB Binding Protein (CBP), et la β- caténine et inhibant ainsi la transcription dépendante de ce complexe, dans trois lignées cellulaires d’ostéosarcome humain, KHOS, MG63 et SJSA1. L'ICG-001 diminue la prolifération cellulaire mais, de façon surprenante, favorise la migration des cellules in vitro et le développement de métastases pulmonaires dans un modèle murin de xénogreffe induit par une injection para-tibiale de cellules KHOS. Cet effet pro-migratoire pourrait résulter en partie, d’un déplacement d’équilibre transcriptionnel d’un complexe se composant de la β-caténine et de CBP vers un complexe incluant la β-caténine et un autre cofacteur p300. Cette étude ajoute donc un niveau de complexité quant au rôle de la voie Wnt/β-caténine dans le développement métastatique de l'ostéosarcome
Osteosarcoma is the most common primary malignant bone tumor in children with 150 new cases per year in France. Patient survival has not been improved for the last decades, reaching 70% to 5 years for patients with localized disease, but only 25% for patients with metastatic disease (20% of cases), no effective treatment could develop for these patients with metastases at diagnosis. Therefore, it is necessary to develop new therapeutic strategies. In this context, a deregulation of the Wnt/β-catenin signaling pathway has been reported in many cases of osteosarcomas, but its involvement in the development of these tumors remains controversial. Thus, we evaluated the anti-tumor potential of ICG-001, a small molecule specifically targeting the interaction between the CREB Binding Protein (CBP) and the β- catenin, inhibiting the dependent transcription of this complex, in three human osteosarcoma cell lines, KHOS, MG63 and SJSA1. ICG-001 reduces cell proliferation but, surprisingly, promotes cell migration in vitro and the development of pulmonary metastases in a mouse xenograft model induced by para-tibial injection of KHOS cells. This pro-migratory effect could result in part from a transcriptional switch from a complex consisting of β-catenin and CBP to a complex including β-catenin and another cofactor, p300. Thus, this study adds a level of complexity to the role of the Wnt/β- catenin pathway in the metastatic development of osteosarcoma

Le cancer colorectal et le carcinome hépatocellulaire font partie des cancers les plus fréquents au monde. Les traitements disponibles à ce jour pour les formes avancées de ces cancers ne sont que palliatifs et ont une efficacité relativement faible. Les biothérapies ciblant les mécanismes moléculaires impliqués dans la croissance ou la différenciation des cellules tumorales permettent de proposer des traitements nouveaux ayant une forte spécificité et une faible toxicité, prolongeant ainsi les rémissions avec une meilleure qualité de vie. Nous nous sommes intéressés au collagène XVIII qui est un composant majeur des membranes basales. Un des variants de ce collagène possède un domaine Frizzled que nous avons nommé FZC18. Celui-ci contient un motif CRD (Cysteine-rich Domain) homologue à celui présent dans la portion extracellulaire des récepteurs Frizzled et à celui des SFRPs (Secreted Frizzled-related Proteins), deux acteurs majeurs de la voie de signalisation Wnt/β-caténine
Colorectal cancer and hepatocellular carcinoma are among the most common cancers in the world. Currently available treatments for advanced froms of these cancers are only palliative and have a relatively low efficacy. Biotherapy targeting the molecular mechanisms involved in growth or differentiation of tumor cells provide treatments with high specificity and low toxicity, prolonging remissions with a better quality of life. A major issue in the use of biomolecules is teir ability to enter in the tumor cells, which can be adressed by using biomolecules that target cell surface receptors. We focused on collagen XVIII, which is a major basement membrane component. One of the variants of this collagene has a FZC18 domain, which contains a CRD motif (Cysteine-rich Domain) homologous to the CRD of the extracellular Wnt-binding domain of the Frizzled receptors and the SFRPs (Secreted Frizzled-related Proteins). Both of them are major actors of the Wnt/β-catenin signaling pathway

L'arthrose est une maladie articulaire fréquente, affectant plus de 10 millions d'individus. Bien que caractérisée par la destruction progressive du cartilage, elle implique l'ensemble de l'articulation, y compris l'os sous-chondral, le cartilage et la membrane synoviale. Nous nous sommes intéressés à la voie Wnt qui régule le remodelage du cartilage et de l'os dans l'objectif de mieux comprendre la régulation locale des 2 tissus. Dans un modèle murin d'instabilité articulaire, nous avons caractérisé des approches différentes pour inhiber la voie Wnt et freiner la perte du cartilage. L'inhibition osseuse de la signalisation Wnt par DKK1 empêche la perte de cartilage et la formation d'ostéophytes. De plus, la suractivation de la voie Wnt/I3-caténine chez les souris déficientes en sclérostine a aggravé les lésions du cartilage. En outre, nous avons montré qu'HIFlα est un inhibiteur de la voie canonique de Wnt qui se lie à β-caténine et inhibe son interaction avec TCF4. La délétion conditionnelle d' HIF1α dans les chondrocytes a augmenté les lésions du cartilage et l'expression de MMP13 qui est dépendante de l'interaction TCF/13-catenine. Nos résultats apportent des preuves fortes sur le rôle pro-catabolique de la voie Wnt dans l'arthrose. Enfin, nos travaux décrivent le rôle des inhibiteurs de cette voie afin de développer de nouvelles stratégies pour prévenir la destruction du cartilage au cours de l' arthrose
Osteoarthritis (OA) is the most common joint disease, affecting millions of individuals wordwide. OA , a disease characterized by progressive cartilage destruction, involves the whole joint including the subchondral bone, cartilage and the synovium. Wnt signaling is a major regulator of bone and cartilage remodeling. Here we show that the activation of Wnt signaling in bone and cartilage, triggers cartilage destruction. We have characterized different approaches to inhibit Wnt signaling and prevent cartilage loss. The inhibition of Wnt signaling in bone by DKK1 prevents cartilage loss and osteophyte formation. In the other hand, the over-activation of Wnt signaling, through sclerostin deficiency, enhanced cartilage destruction through the regulation of canonical and non-canonical Wnt pathway. Furthermore, we showed that HIF 1 a is a canonical Wnt inhibitor that binds to β-catenin and inhibits its interaction with TCF4. This prevents the binding of TCF4 to the regulatory region of MMP13 gene. In DMM mice, conditional knock-out of HIF la in chondrocytes exacerbated cartilage lesions and MMP13 expression which is dependent of TCF/β-catenin interaction. Our results shed light on one of the main controversies in the role of Wnt signaling in OA and provide new Wnt inhibitory strategies to prevent cartilage destruction. Ever, Dkkl overexpression in the bone induced a decrease in VEGF expression, thereby decreasing cartilage catabolism. These data highlight the links between bone and cartilage in OA, and show that targeting bone can impact cartliage lesions

Les carcinomes de la corticosurrénale (CC) sont des tumeurs malignes rares dont le pronostic est globalement sombre et les thérapeutiques encore limitées, la chirurgie étant le seul traitement efficace. Il est donc important de comprendre les mécanismes impliqués dans le développement et l'agressivité des CC. L’activation constitutive de la voie de signalisation Wnt/b-caténine est fréquente dans les CC (40%) et est associée à un caractère agressif. L’objectif de mon projet de thèse était d’étudier l’implication de la voie Wnt/β-caténine dans la tumorigenèse corticosurrénalienne. La lignée cellulaire humaine H295R, issue d’un CC présente une activation de la voie Wnt/β-caténine qui a pour origine une mutation activatrice de la β-caténine. Nous avons montré que l'invalidation de la β-caténine dans les cellules H295R inhibe l'activité transcriptionnelle de la voie Wnt/β-caténine, diminue la prolifération, augmente l'apoptose et bloque la progression du cycle cellulaire. De plus, nous avons montré que la voie Wnt/b-caténine est essentielle au développement tumoral de xénogreffes de ces cellules chez la souris. L’activation de la voie Wnt/b-caténine participe à la tumorigenèse de nombreux organes en régulant l’expression de gènes impliqués par exemple dans la prolifération, la survie cellulaire ou l'adhésion. Afin de mieux comprendre comment la voie Wnt/β-caténine participe à la tumorigenèse corticosurrénalienne, nous avons cherché à identifier les gènes cibles de cette voie dans les CC. L’analyse des transcriptomes de deux cohortes indépendantes de CC et des cellules H295R avec ou sans invalidation de la β-caténine a permis d’identifier des gènes dont l'expression est corrélée à l'activation de la voie Wnt/b-caténine. Nous avons montré que parmi ces gènes, AFF3 est essentiel pour transmettre les effets de l'activation de la voie Wnt/b-caténine dans les carcinomes de la corticosurrénale. En effet, AFF3 est un gène cible direct de la voie Wnt/b-caténine et son invalidation dans les cellules corticosurrénaliennes H295R diminue la prolifération cellulaire et déclenche l'apoptose à l'image de l'invalidation de la b-caténine. AFF3 est une protéine nucléaire, localisée au niveau des speckles qui sont impliqués dans l'épissage des ARNm. De plus, AFF3 interagit avec le P-TEFb (CDK9/CyclineT1/2) au sein du Super elongation complex (SEC) nécessaire à l’élongation de la transcription des ARNm par l'ARN polymérase II. Nous avons ainsi montré dans les cellules corticosurrénaliennes H295R, que la surexpression d'AFF3 altère l’organisation des speckles et la localisation de CDK9 et Cycline T1. En conclusion, ce travail a permis d'identifier une nouvelle cible transcriptionnelle de la voie de signalisation Wnt/b-caténine, AFF3, qui code pour un médiateur important des effets de l'activation de cette voie dans la tumorigenèse corticosurrénalienne. AFF3 agirait notamment en altérant la structure des speckles et en interagissant avec le P-TEFb qui sont importants respectivement pour l'épissage des ARNm et la transcription. Ces résultats conduisent à une meilleure compréhension de la tumorigenèse corticosurrénalienne et permettent d'envisager le P-TEFb et le SEC comme de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des CC
Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare and highly aggressive endocrine neoplasm, with limited therapeutic option. Currently, surgical resection is considered the only effective treatment. It is therefore essential to understand the molecular mechanisms involved in ACC development in order to improve their clinical management. Activation of the Wnt/b-catenin signaling pathway is frequent (40%) in ACC and is associated with poor prognosis. The aim of my thesis was to study the involvement of the Wnt/b-catenin signaling pathway in adrenocortical tumorigenesis. The human cell line H295R, derived from an ACC, carries the S45P β-catenin mutation which leads to constitutive β-catenin/TCF transcriptional activity. In the ACC cell line H295R we show that β-catenin silencing resulted in a decreased transcriptional activity of the Wnt/b-catenin signaling, cell cycle alterations, a decreased cell proliferation and an increased apoptosis. Moreover we show that β-catenin silencing abolish xenograft development of H295R adrenocortical cells. Aberrant activation of the Wnt/b-catenin signaling promotes tumorigenesis of several organs by enhancing expression of genes involved in proliferation, cell survival or cell adhesion. To better understand the role of the Wnt/b-catenin signaling in adrenocortical tumorigenesis, we wanted to identify target genes of this pathway in ACC. Combined transcriptomic analysis on two independent cohorts of ACC and on H295R adrenocortical cells with or without β-catenin silencing allow us to identify alterations of gene expression due to aberrant Wnt/βcatenin pathway activation. Among these genes, we show that AFF3 is essential to mediate the effect of the activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway in adrenocortical cancer. Indeed, AFF3 is a direct target gene of the Wnt/b-catenin and its silencing in H295R adrenocortical cells induces a decreased cell proliferation and an increased apoptosis similar to that induced by b-catenin silencing. AFF3 is a nuclear protein located in nuclear speckles, which serve as a reservoir of factors participating in mRNA splicing. Moreover, AFF3 interacts with P-TEFb (CDK9/CyclinT1/2) in the Super elongation complex (SEC) required for transcriptional elongation of mRNA by RNA polymerase II. In H295R adrenocortical cells, we show that strong overproduction of AFF3 altered the structural organization of nuclear speckles and the localization of CDK9 and Cycline T1. In conclusion, this study has identified a new transcriptional target of the Wnt/β-catenin signaling pathway, AFF3, which encodes an important mediator of this pathway in adrenocortical tumorigenesis. AFF3 might especially act by affecting the structural organization of speckles and interacting with the P-TEFb, which are respectively involved in mRNA splicing and transcription. These results provide a better understanding of the biological process involved in ACC development and suggest that P-TEFb and SEC could be new therapeutic targets for the treatment of ACC

Runx2 est un facteur de transcription indispensable à la différenciation de l'ostéoblaste (Ob) et nécessaire au développement osseux. Chez la souris transgénique (TG), la surexpression de Runx2 spécifiquement dans l'Ob induit un phénotype ostéoporotique précoce et sévère avec apparition de fractures spontanées. Cette ostéoporose est la résultante d'une augmentation de la résorption couplée à un blocage de la différenciation ostéoblastique. Notre étude a eu pour but de déterminer si la voie Wnt/p-Caténine, très importante dans le développement du tissu osseux, était impliquée dans le mécanisme induisant l'ostéoporose chez la souris TG. En particulier nous avons cherché à mettre en évidence l'implication de Runx2 dans la régulation de la voie Wnt et son impact sur le phénotype osseux de la souris Runx2 et son contrôle. Nous avons mis en évidence que l'activité de la p-Caténine est régulée de façon dose-dépendante par l'expression de Runx2 in vitro et in vivo et que son activation peut restaurer l'activité de la P-Caténine et partiellement la différenciation de l'Ob Runx2. Nous avons aussi montré que la stimulation de la voie Wnt induit une restauration du phénotype trabéculaire osseux due à l'inhibition de la résorption osseuse suite à une augmentation de la synthèse d'ostéoprotégérine par l'Ob. En conclusion, alors qu'une restauration de la différenciation ostéoblastique était attendue, nous avons montré que la stimulation de la voie Wnt inhibe la différenciation ostéoclastique et donc la résorption osseuse induite par la surexpression de Runx2. Notre travail montre que la voie Wnt est un régulateur indirect de la résorption osseuse induite par Runx2 dans notre modèle
Runx2 is a transcription factor essentiel for osteoblast differentiation and necessary for bone development. Moreover, transgenic mice overexpressing Runx2 specifically in osteoblast exhibit an early and severe osteoporosis associated with spontaneous fractures. Osteoporosis in mice overexpressing Runx2 is the result of an increased resorption coupled to a blocking of osteoblast differentiation. Our study was designed to determine whether the Wnt/p-Catenin, that is very important in the development of bone tissue, was involved in the mechanism inducing osteoporosis in mice overexpressing Runx2. In particular, we sought to highlight the involvement of Runx2 in the regulation of the Wnt and the impact of this pathway on the bone phenotype in mice overexpressing Runx2 and in their control. We have shown that the activity of p-Catenin is regulated in a dosé-dependent manner by expression of Runx2 in vitro and in vivo, and that stimulation of the Wnt pathway can restore the activity of p-Catenin and partially the differentiation of osteoblasts overexpressing Runx2. We also showed in vivo that stimulation of the Wnt pathway induces a restoration of trabecular bone phenotype. This restoration is due to inhibition of bone resorption with an increase in the synthesis of osteoprotegerin by osteoblasts. In conclusion, while a restoration of osteoblast differentiation was expected, we showed that stimulation of the Wnt signaling inhibits in vivo and in vitro osteoclast differentiation and thus bone resorption induced by overexpression of Runx2. Our work shows that the Wnt pathway is an indirect regulator of bone resorption induced by Runx2 in our model

La régulation de la croissance et de la régénération des cellules bêta pancréatiques est soumise à l'action de facteurs extra et intra-cellulaires qui agissent de concert afin d'assurer la production d'insuline nécessaire au maintien de l'homéostasie glucidique. Le manque de cellules bêta fonctionnelles est un acteur majeur de la pathogenèse du DT2. Nous nous sommes intéressés à l'implication de la voie de signalisation Wnt/bêta-caténine dans la régulation de la masse bêta cellulaire. Ce travail a porté sur l'étude de 1) de l'implication de cette voie de signalisation dans la croissance normale des cellules bêta chez le rat Wistar nouveau-né 2) son rôle dans la régénération bêta cellulaire dans des modèles de diabète néonataux induit (rat nO-STZ) et spontané (rat GK) et 3) son rôle dans la régénération des cellules bêta pancréatiques chez l'adulte après pancréatectomie à 90%. Nous montrons que les effecteurs distaux de la voie Wnt (TCF7L2 et bêta-caténine) régulent la croissance normale des cellules bêta pendant la période néonatale. De plus, l'activation de cette voie de signalisation par des inhibiteurs de GSK3bêta peut participer à la stimulation in vitro la prolifération des cellules bêta et in vivo leur régénération chez le rat diabétique nO-STZ. Enfin, nous montrons que l'inhibition de la GSKSbêta stimule la régénération des cellules bêta pancréatiques dans un modèle de déficit bêta cellulaire chez l'adulte après pancréatectomie. Nos résultats impliquent pour la première fois la voie Wnt canonique dans la régulation des phénomènes de croissance compensatoire des cellules bêta et de ce fait offre une nouvelle cible d'intervention pour la médecine régénérative
The loss of functionnal beta cells is the root cause for the development of diabetes. The regulation of beta cells mass is critically reliant on a combination of extra- and intracellular signals that act to maintain normal beta cell mass under basal conditions and to promote adaptative growth of these cells when the need for insulin increases. In this work, we investigated the role of the canonical Wnt pathway 1) in the process of normal beta cell growth in Wistar neonates, and 2) in the process of beta cell regeneration in induced and spontaneous models of neonatal diabetes (nO-STZ and GK respectively), 3) in beta cell regeneration after 90% pancreatectomy in adult rat. Our findings demonstrate that the effectors of the Wnt signalling pathway (TCF7L2 and beta-catenin) regulate the normal beta cell growth in Wistar neonates. Moreover, the activation of the Wnt pathway by the inhibition of GSKSbeta participate to the stimulation of pancreatic beta cell regeneration in vivo in diabetic nO-STZ neonates. Finally, we showed that the inhibition of GSKSbeta stimulates beta cell regeneration in adult rat after pancreatectomy. Our results open new perspectives for the development of pharmacological maneuvers aimed at the in vivo induction of beta cell growth and could be pertinent to potential clinical applications in regenerative therapy of diabetes