Dissertations / Theses: 'Xénobiotique'

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Lakehal, Fatima. "Métabolisme et toxicité des xénobiotiques dans l'épithélium biliaire." Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA05N021.

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Boubakri, Hasna. "Adaptation bactérienne à un composé xénobiotique, le lindane." Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10017.

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Abstract:

L'introduction des composés xénobiotiques confronte les bactéries à de nouveaux environnements. Leur dégradation implique le déroulement de stratégies adaptatives conduisant à la mise en place de nouvelles voies et de nouveaux gènes cataboliques. Cette stratégie peut résulter d'un remodelage interne des séquences d'ADN déjà présentes dans le génome des bactéries mais aussi de leur récupération par des transferts horizontaux auprès d'autres organismes bactériens. L'étude génétique d'une bactérie (Sphingobium) capable de dégrader le lindane a révèlé la remarquable plasticité de son génome (mouvements d'IS, réarrangements génomiques) dans la mise en place de la voie de dégradation. En parallèle, une approche bioinformatique et moléculaire nous aussi permis d'explorer les ressources génétiques présents dans le métagénome (ADN de l'environnement) afin de comprendre l'origine moléculaire d'un gène potentiellement nouveau (linA). Des fragments de gènes putatifs ont été identifiés et ont été intégrés dans une évolution in vitro (Shuffling) du gène

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Barret, Maialen. "Devenir des perturbateurs endocriniens HAPs/NP/PCBs au cours de la digestion anaérobie de boues contaminées : rôle de la biodisponibilité et du cométabolisme." Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20199.

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Abstract:

Cette étude porte sur les mécanismes qui déterminent la biodégradation des HAPs/NP/PCBs au cours de la digestion anaérobie de boues contaminées. Etant admis que les phénomènes de sorption conditionnent la biodisponibilité des HAPs/NP/PCBs envers les microorganismes épurateurs, les transferts de sorption/désorption ont tout d'abord été étudiés. Ils s'opèrent quasi-instantanément, en référence aux cinétiques de biodégradation, et sont réversibles, même après un long temps de contact. Ensuite, une méthodologie a été conçue afin de mesurer les constantes d'équilibre qui déterminent la répartition de HAPs/NP/PCBs entre les trois compartiments de la boue : libre, sorbé à la matière dissoute et colloïdale (DCM), et sorbé aux particules. L'influence des caractéristiques des HAPs/NP/PCBs et des caractéristiques physiques et chimiques des boues sur les constantes d'équilibre a été quantifiée. Les modèles générés ont rendu possible la prédiction de la distribution des HAPs/NP/PCBs entre les trois compartiments, dans 5 digesteurs continus alimentés en différentes boues. La confrontation de cette répartition aux vitesses de dégradation des HAPs a mis en évidence que les HAPs libres mais aussi ceux sorbés à la DCM sont biodisponibles. De plus, la double influence de la biodisponibilité et du cométabolisme sur la biodégradation des HAPs a été suggérée, de sorte qu'aucun de ces processus ne peut être admis comme l'unique limitation
This study deals with the mechanisms which drive the biodegradation of PAHs/NP/PCBs during the anaerobic digestion of contaminated sludge. As the bioavailability of micropollutants is widely assumed to be linked to sorption phenomena, they were firstly investigated. It was demonstrated that PAHs sorption/desorption transfers are instantaneous, in comparison to biodegradation kinetics. Moreover, these transfers are reversible, even after a long period of contact between PAHs and sludge. To study the equilibrium state resulting from these transfers, a methodology was designed, considering sludge as a three-compartment matrix. Indeed, micropollutants in sludge can be either free, sorbed-to-DCM (dissolved and colloidal matter) or sorbed-to-particles. The influence of micropollutants characteristics and of physical and chemical sludge characteristics on equilibrium constants was quantified. The subsequent models allowed to predict the distribution of micropollutants between the three compartments within 5 continuous anaerobic digestors, fed with different sludge. The confrontation of compartment distributions to biodegradation rates revealed that both free and sorbed-to-DCM PAHs are bioavailable. Moreover, a shared limitation by bioavailability and by cometabolism flux was stated, suggesting that micropollutants removal is not limited by only one phenomenon

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Tournel, Gilles. "Analyse du profil d'expression des gènes impliqués dans le métabolisme et le transport des xénobiotiques dans les tissus broncho-pulmonaires humains : identification d'un polymorphisme génétique du cytochrome P450CYP2F1." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S049.

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Abstract:

Afin d'analyser l'expression de protéines impliquées dans le métabolisme ou le transport des xénobiotiques dans les tissus broncho-pulmonaires sains et tumoraux, nous avons confronté deux approches méthodologiques d'analyse de l'expression des gènes à haut débit, l'un faisant appel à la technologie des biopuces à oligonucléotides (oligomicroarrays), l'autre basée sur le principe de la RT-PCR quantitative en temsp réel (TaqManTM Low Density Arrays). La comparaison des données obtenues par ces deux techniques a révélé des discordances importantes, posant certaines interrogations sur la qualité des données générées par les microarrays. A l'aide des TaqManTM Low Density Arrays, nous avons pu établir le profil d'expression précis d'une centaine de gènes d'EMX de phase I, de phase II et de transporteurs cellulaires dans les tissus broncho-pulmonaires humains sains (muqueuse bronchique et parenchyme pulmonaire) et tumoraux (de type adénocarcinome et de type épidermoïde). Ce travail a permis également de montrer l'existence de variations d'expression intertissulaire relativement importantes, à la fois entre les tissus sains et entre les tissus sains et les tissus tumoraux correspondants, apportant des informations essentielles sur la capacité métabolique de chacun des tissus broncho-pulmonaires et sur leur susceptibilité aux composés chimiques inhalés ainsi qu'aux pathologies liées à l'environnement. Comme certains EMX et transporteurs exprimés dans le poumon sont également impliqués dans le métabolisme de médicaments et en particulier d'agents anticancéreux ; la caractérisation de ces protéines dans les différents tissus tumoraux fournit des renseignements non négligeables pour expliquer les phénomènes de chimiorésistance rencontrés fréquemment dans le cadre du traitement des cancers du poumon. Bien que ces données ouvrent des perspectives intéressantes, des investigations supplémentaires, réalisées sur un plus grand nombre d'échantillons sont indispensables pour affirmer ou infirmer les tendances que nous avons observées sur les quelques patients testés. Des variations interindividuelles d'expression ont également été mises en évidence par les TaqManTM Low Density Arrays pour certains gènes exprimés dans le poumon humain, et en particulier pour celui du cytochrome P450 CYP2F1. L'analyse des séquences promotrice et codante de ce gène a confirmé l'existence d'un polymorphisme génétique fonctionnel relativement fréquent dans la population caucasienne. Ce polymorphisme génétique est soumis à d'importantes variations interethniques puisque sa fréquence est doublée dans les populations noires africaines. Comme le CYP2F1 est exprimé de façon quasi-exclusive dans le poumon et qu'il participe à la bioactivation de plusieurs composés carcinogènes pneumotoxiques, nous avons comparé la distribution des mutations affectant son gène entre des populations de patients atteints de cancer du poumon et de sujets contrôles. Les données statistiques obtenues n'apportent, à ce jour, aucun élément en faveur d'une influence du polymorphisme génétique CYP2F1 sur le risque de développer un cancer broncho-pulmonaire. Une étude épidémiologique à plus grande échelle semble nécessaire afin d'aboutir à dezs conclusions définitives statistiquement significatives.

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Lassurguère-Labbé, Julie. "Xénobiotiques, perturbateurs endocriniens et la fonction testiculaire." Rennes 1, 2003. http://www.theses.fr/2003REN1B060.

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Abstract:

A l'heure actuelle, un très grand intérêt est porté aux problèmes de dégradation de l'environnement et aux perturbations qu'ils occasionnent au niveau de la santé. En effet, de nombreux agents présents dans notre environnement sont connus pour être nocifs vis-à-vis de la fonction de reproduction mâle; parmi eux, les xénobiotiques font l'objet d'une attention particulière. Nous avons donc voulu dans un premier temps approfondir nos connaissances sur l'effet des xénobiotiques sur le testicule fœtal en utilisant un test de culture organotypique nous permettant de rechercher les cibles cellulaires, moléculaires et fonctionnelles du DES, de l'E2 et du BPA dans le testicule fœtal de rat. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés aux mécanismes de défense anti-xénobiotique testiculaire en utilisant les souris invalidées pour les gènes Mdr1a, Mdr1b, Mrp1 et en faisant l'inventaire des transporteurs ABC dans le testicule, par une approche de PCR dégénérée.

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Rat, Emmanuel. "Variabilité d'origine génétique de la biotransformation des xénobiotiques et des composés endogènes : application à la détoxication des cyanures et au métabolisme de l'acide rétinoïque." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S069.

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Abstract:

Afin de s'adapter à son environnement chimique, l'organisme a développé au cours de l'évolution des systèmes enzymatiques capables de transformer toute molécule étrangère ou xénobiotique (médicaments, composés toxiques, carcinogènes. . . ), le plus souvent de nature hydrophobe, en métabolites suffisamment hydrophiles pour être plus facilement excrétés par voie urinaire et/ou biliaire. Certaines de ces enzymes sont également impliquées dans des processus cataboliques ou de biosynthèse de composés endogènes (rétinoïdes, acides gras, stéroïdes, prostaglandines. . . ). Ces enzymes jouent ainsi un rôle fondamental à la fois dans la défense de l'organisme face à son environnement chimique et dans des processus physiologiques essentiels. On comprend dès lors que s'il existe, chez certains individus, des anomalies de séquence ou de structure des gènes codant pour ces enzymes, une partie de la population présentera une susceptibilité particulière à certaines molécules de l'environnement, voire des dysfonctionnements de certaines réactions biologiques indispensables. La mise en évidence de ces anomalies génétiques pourrait permettre, en particulier, d'améliorer la compréhension des mécanismes moléculaires responsables de la genèse et de l'évolution de pathologies complexes, à composante génétique et environnementale. Ce travail s'inscrit dans cette démarche. Il consisté à évaluer la nature et l'étendue de la variabilité de la séquence nucléotidique de gènes d'intérêt à l'aide d'une stratégie basée sur l'analyse du polymorphisme de conformation de fragments d'ADN simples brins obtenus par réaction de polymérisation en chaîne (PCR-SSCP). Cette méthode a été développée et appliquée aux gènes codant respectivement pour le cytochrome P450 26A1 (CYP26A1) et la Mercaptopyruvate Sulfurtransférase (MPST). Le CYP26A1 est une enzyme clé du catabolisme de l'acide rétinoïque, qui permet de réguler les taux intracellulaires de ce composé, important régulateur de la morphogenèse durant le développement embryonnaire et nécessaire pour le maintien de l'intégrité des tissus épithéliaux adultes. La mise en évidence d'un polymorphisme génétique responsable d'un déficit en CYP26A1 ferait de cette enzyme un excellent candidat dans la survenue de certaines anomalies du développement embryonnaire dont le spina bifida fait partie. Nous avons ainsi analysé les variations de séquence du gène CYP26A1 dans des échantillons d'ADN provenant de 40 volontaires sains et de 40 patients atteints de spina bifida. Sept polymorphismes ont été identifiés, dont, en particulier, une délétion d'un nucléotide responsable d'un décalage du cadre de lecture et de la création d'un codon stop prématuré. Cette mutation, probablement responsable de la synthèse d'une protéine tronquée dépourvue d'activité comme le démontre nos données expérimentales in vitro, a été identifiée chez un patient atteint de spina bifida. Bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour confirmer le lien entre le polymorphisme génétique du CYP26A1 et la survenue d'un spina bifida chez certains individus, ce travail représente la première description d'un polymorphisme génétique fonctionnel affectant la séquence codante du CYP26A1. La MPST est une enzyme clé de la détoxication des cyanures. Un défaut d'activité de cette enzyme pourrait être à l'origine de variations interindividuelles de susceptibilité aux cyanures et être impliquée dans la genèse ou l'évolution certaines affections pathologiques. Nous avons développé l'analyse du gène MPST par PCR-SSCP, puis l'avons appliqué à une population de 50 volontaires sains. Deux mutations introniques et une mutation non-sens ont été identifiées. La mutation non-sens conduit à la synthèse d'une protéine très sévèrement tronquée dépourvue d'activité enzymatique, comme le confirment nos données in vitro. Bien que les conséquences cliniques potentielles de ce déficit d'activité de la MPST restent encore à étudier, ce travail constitue la première description d'un polymorphisme fonctionnel affectant la MPST

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Delpuech, Jean-Marie. "Variabilités génétique et épigénétique de la drosophile sous pression biotique (parasitoïdes) et xénobiotique (insecticides)." Paris 7, 1991. http://www.theses.fr/1991PA077159.

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Abstract:

Nous avons pu montrer, au laboratoire, que les lignées isofemelles permettent de maintenir la variabilité génétique présente dans les populations naturelles, et ceci sur de nombreuses générations. A l'aide des lignées isofemelles, nous avons montré que D. Simulans est deux fois moins variable génétiquement que D. Melanogaster dans sa réponse au parasitoïde l. Boulardi. D. Melanogaster pourrait donc mieux s'adapter aux changements survenant chez son parasitoïde. D'autre part, il ressort qu'un même génome hôte (D. Melanogaster) ne peut s'adapter simultanément à 3 espèces de parasitoïdes (l. Boulardi, l. Heterotoma et p. Vindemmiae). Ce qui souligne l'importance, dans un cadre de lutte biologique, du nombre d'espèces auxiliaires à utiliser ainsi que de leur choix. L'étude des populations naturelles de drosophiles et de parasitoïdes montre qu'elles n'ont pas développé de résistance au chlorpyriphos-ethyl bien qu'elles possèdent la variabilité génétique nécessaire a cette acquisition. Le parasitoïde se révèle deux fois plus sensible à cet insecticide que son hôte. La sélection d'une souche de d. Melanogaster pour sa résistance a permis de mettre en évidence le rôle des oxydases à fonctions multiples et de l'acetylcholinestérase. L'acquisition de cette résistance semble s'accompagner d'effets sur le génome, notamment au niveau de l'élément transposable hobo. L'action sublétale de l'insecticide sur l'hôte est à l'origine d'une augmentation de son infestation par un ralentissement de son développement larvaire et d'une augmentation du taux de succès parasitaire. Une synergie existe entre parasitoïdes et insecticide sur la mortalité de l'hôte. L'action sublétale de l'insecticide sur le parasitoïde réduit sa longévité et augmente l'encapsulation de ses œufs. Lorsque la drosophile a développé une résistance importante a l'insecticide, elle est également devenue moins favorable au développement du parasitoïde. L'acquisition de la résistance à l'insecticide peut donc également s'accompagner d'une résistance au parasitoïde qui se traduit par une diminution du succès parasitaire.

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Klieber, Sylvie. "Optimisation du modèle des hépatocytes humains en culture primaire pour l'étude de la métabolisation des xénobiotiques." Montpellier 1, 2007. http://www.theses.fr/2007MON1T030.

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Abstract:

Les hépatocytes humains en culture primaire constituent à l'heure actuelle le modèle in vitro le plus physiologique pour la détermination des paramètres métaboliques chez l'homme. Ce modèle vise à étudier précocement le métabolisme, la toxicité et les éventuelles interactions médicamenteuses des nouvelles entités chimiques (NEC). L'optimisation du modèle a porté, d'une part, sur la détermination de la clairance métabolique intrinsèque par différentes approches notamment par l'évaluation de plusieurs lots d'hépatocytes cryopréservés, sur la culture à long terme (CLT) des hépatocytes ainsi que sur la caractérisation de la lignée cellulaire Fa2N-4. Les résultats obtenus ont permis de sélectionner des lots d'hépatocytes cryopréservés présentant un phénotype proche de celui d'un individu qualifié de "moyen". Les travaux sur la culture à long terme des hépatocytes ont permis de déterminer un cocktail d'inducteurs permettant de conserver les cellules dans un état hautement différencié et en bonne compétence métabolique. La lignée cellulaire n'a, en revanche, pas présenté de résultats suffisants quant à une éventuelle application à l'étude du métabolisme. D'autre part, l'optimisation du modèle pour la prédiction des interactions médicamenteuses liées à l'induction ou à l'inhibition d'une isoforme particulière de CYP a été étudiée. Les résultats obtenus par RT-PCR et par mesure de l'activité enzymatique de l'isoforme considérée ont démontré la nécessité de l'emploi des deux techniques pour une bonne prédiction des interactions liées à l'induction. En termes d'inhibition, le travail a porté sur la détermination de la puissance et de la spécificité des inhibiteurs utilisés pour évaluer l'implication des CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4 dans le métabolisme des NEC à l'aide de substrats et d'inhibiteurs de référence. Enfin, ces travaux ont permis de mettre en évidence une voie d'échappement métabolique du midazolam, lors de sa co-incubation et/ou co-administration avec un inhibiteur spécifique, le kétoconazole.

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Gobé, Valérie. "Matière organique complexe du sol ; structure et rôle dans les processus d'humification du carbone xénobiotique." Poitiers, 1998. http://www.theses.fr/1998POIT2316.

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Abstract:

Le but de ce travail est l'investigation structurale de la fraction lipides complexes presente dans les sols. La premiere partie de cette etude a concerne la matiere organique d'une tourbe acide qui tend a s'accumuler, et plus particulierement les lipides macromoleculaires, qui par opposition aux lipides simples ne sont pas directement analysables. Des methodes de degradation par pyrolyse et thermochimiolyse preparatives ont ete mises en oeuvre. Ces techniques rapides d'analyse evitent l'application successive de reactions de degradations chimiques selectives longues. Elles ont confirme le caractere aliphatique des lipides complexes. Elles ont mis en evidence un nombre important de composes constitutifs des macromolecules lipidiques, qui apparaissent formees de biopolymeres (herites de vegetaux ou de bacteries) et de chaines carbonees reticulees par des liaisons ether ou ester, composant ainsi une matrice complexe. Dans une deuxieme partie, la biodegradation de lipides traceurs (hydrocarbure, alcools et triglyceride) a ete suivie dans differents echantillons de sols, afin de mettre en evidence l'incorporation eventuelle de ces lipides ou molecules derivees, dans les lipides macromoleculaires. Parallelement, une etude de terrain a concerne le devenir de graisses presentes dans les effluents d'une industrie agro-alimentaire. La methode de thermochimiolyse analytique a fait apparaitre le transfert rapide, de lipides simples issus de l'effluent ou des molecules additionnees au sol, dans les lipides macromoleculaires. L'arret des epandages montre que cette incorporation est reversible. Ces travaux ont aussi montre que les echanges etaient plus lents entre les lipides simples et les acides humiques. Cette etude a permis de determiner les mecanismes de transformation et les modes d'incorporation, des differents composes xenobiotiques, dans les sols et confirme la necessite d'etudier les fractions complexes lorsqu'on souhaite etablir le bilan du carbone organique.

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Mahfoud, Radhia. "Rôle des microdomaines de sphingolipides et cholestérol dans les interactions hôte-pathogène et hôte-xénobiotique." Aix-Marseille 3, 2002. http://www.theses.fr/2002AIX30058.

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Abstract:

Le modèle de la mosai͏̈que fluide, développé par Singer et Nicolson, a considérablement évolué avec la mise en évidence des microdomaines membranaires (rafts) enrichis en sphingolipides et cholestérol. Ces rafts, jouent un rôle majeur dans la transduction du signal et la reconnaissance hôte-pathogène. Nous avons étudié le rôle des rafts dans la reconnaissance de deux agents pathogènes (prion et VIH-1) et d'un xénobiotique (Fumonisine B1). En utilisant la technique des monocouches lipidiques à l'interface eau-air, nous avons pu démontrer que la sphingomyéline stabilise la forme normale du prion dans les rafts. Nous avons mis au point un analogue soluble de glycolipide capable de mimer l'organisation des glycolipides dans les rafts et d'interagir avec le VIH. Enfin, nous avons analysé l'interaction de la Fumonisine B1, avec différents lipides des cellules épithéliales intestinales humaines HT-29-D4. Nous avons démontré que la mycotoxine reconnaît spécifiquement le cholestérol et proposé un mécanisme d'absorption de la mycotoxine
The Singer and Nicolson mosaic fluid model has been refined following the characterization of membrane microdomains (lipids rafts) enriched in cholesterol/sphingolipids. Lipid rafts are involved in signal transduction and host-pathogen interactions. We studied the role of lipid rafts in the binding of two pathogens (prion, HIV-1) and a xenobiotic (Fumonisin B1). Using the Langmuir film balance technology, we have demonstrated that rafts spingomylin stabilises the non-pathological conformation of the human prion protein. We have designed a synthetic soluble analog of glycolipid able to mimic the structural organisation of glycolipids in rafts, and to interact efficiently with HIV-1. Finally, we analysed the interaction of Fumonisine B, with different lipids of human intestinal epithelial cells HT-29-D4. We have demonstrated that the mycotoxin is a cholesterol-binding molecule and proposed a mechanism accounting for its intestinal absorption

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Ramel, Fanny. "Implication des sucres solubles dans les réponses aux stress xénobiotique et oxydatif chez Arabidopsis thaliana." Rennes 1, 2009. http://www.theses.fr/2009REN1S015.

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Abstract:

Les sucres solubles, principalement, saccharose, glucose et fructose, jouent un rôle central dans la structure, le métabolisme et le fonctionnement des plantes. Ils sont de plus impliqués dans de nombreux mécanismes de réponse aux stress, biotiques ou abiotiques, où ils agissent non seulement en tant que métabolites, mais aussi en tant que signaux capables d’activer des voies de signalisation aboutissant à des modifications d’expression génétique. Leur implication dans les réponses aux stress xénobiotique et oxydatif a été étudiée chez la plante-modèle Arabidopsis thaliana en interaction avec des molécules polluantes, en particulier l’atrazine, herbicide de la famille des triazines, qui a été prise comme polluant modèle générant un fort stress oxydatif. Les connaissances sur l’induction de tolérance à l’atrazine par le saccharose ont été systématisées par une approche transcriptomique couplée à des analyses biochimiques, génétiques, physiologiques et écophysiologiques. Il a été ainsi démontré que l’atrazine provoquait, par des modifications d’expression génétique, des perturbations importantes des systèmes de défense et de réparation. Ces effets négatifs étaient contrecarrés par le saccharose exogène, permettant un maintien ou une induction des systèmes de détoxication des espèces réactives de l’oxygène et de réparation des dommages oxydatifs. De plus, des facteurs de transcription nécessaires à l’activation de la tolérance par le saccharose ont été identifiés et partiellement caractérisés. Enfin, les effets d’induction de tolérance ont été démontrés dans un contexte écophysiologique de fluctuations endogènes des sucres solubles dans diverses accessions d’Arabidopsis, par une corrélation entre les teneurs en saccharose endogène et les variations de sensibilité à l’atrazine, révélant ainsi l’importance de l’état nutritionnel et de l’allocation du carbone dans les processus d’acclimatation aux stress abiotiques chez les plantes
Soluble sugars, i. E. Mainly sucrose, glucose and fructose, play a central role in the structure, metabolism and functioning of higher plants. They are also involved in responses to numerous biotic or abiotic stresses, where they act not only as metabolites, but also as signalling molecules that activate signal transduction pathways leading to important modifications of gene expression. Their involvement in the responses to xenobiotic and oxidative stress was studied in the model plant Arabidopsis thaliana in interaction with pollutant molecules, principally atrazine, an herbicide of the triazine family, which was used as a model pollutant causing severe oxidative stress. Sucrose-induced tolerance to atrazine stress was analysed by transcriptome profiling associated with further biochemical, genetic, physiological and ecophysiological studies. This resulted in the demonstration that atrazine induced modifications of gene expression leading to severe disturbances of defence and repair systems. These toxic effects were lifted by exogenous sucrose, which maintained or induced mechanisms of reactive oxygen species detoxication and of repairs of oxidative damage. Moreover, transcription factors that are necessary for the activation of sucrose-induced tolerance were identified and partially characterised. Finally, induction of tolerance was validated in the ecophysiological context of endogenous soluble sugar fluctuations in various accessions of Arabidopsis, through correlations between the levels of endogenous sucrose and variations of atrazine sensitivity, thus revealing the importance of nutritional status and carbon allocation in acclimation to abiotic stresses in plants

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Casoli, Philippe. "Sécrétion gastrique d'un xénobiotique : la caféine. Mise en évidence et étude du mécanisme par dosage C.L.H.P." Aix-Marseille 1, 1992. http://www.theses.fr/1992AIX11007.

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Abstract:

La cafeine, xenobiotique d'usage alimentaire tres repandu, a ete incriminee dans differentes affections digestives, c'est pourquoi nous avons entrepris l'etude de son devenir sanguin et gastrique chez le chien porteur d'une fistule. Pour ce faire nous avons mis au point une methode de dosage clhp de la cafeine et d'autres methylxanthines dans le plasma, le suc gastrique et le suc pancreatique. Les sept methylxanthines etudiees sont bien separees et les resultats analytiques se caracterisent par des courbes etalon passant par l'origine et lineaires jusqu'a 16 mg/l, par une justesse et une precision satisfaisantes et par un taux de recuperation moyen de 89,54%. Cette methode de dosage constitue donc un outil bien adapte aux recherches pharmaco-physiologiques auxquelles nous l'avons appliquee. En second lieu, l'administration bolus i. V. De cafeine au chien (5 et 10 mg/kg) nous a permis de constater la decroissance progressive de la cafeinemie et la nature lineaire du modele pharmacocinetique, puis d'estimer la demi-vie (345 min), la constante d'elimination (0,121 h##1), le volume de distribution (0,885 l/kg) et la clairance totale (0,107 l/kg/h) de la cafeine dans cette espece. Nous avons egalement determine la courbe dose-action reliant la cafeinemie a la dose administree. En ce qui concerne l'estomac, nous avons mis en evidence le passage de la cafeine dans le suc gastrique a une concentration voisine de la moitie de la cafeinemie. Les debits gastriques de cafeine, beaucoup trop faibles pour retentir sur la demi-vie, dependent a la fois du debit de suc et de la cafeine administree. L'etude detaillee de ces dependances montre la modulation de la premiere par la seconde, ce qui nous a conduit a admettre que la secretion gastrique de cafeine est due a un flux d'entrainement, expliquant 94,3% de la variance observee, et a calculer un coefficient de reflexion de la cafeine pour la muqueuse gastrique de 0,470,03

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François, Alan. "Dégradation d'un composé xénobiotique récalcitrant : métabolisme du méthyl tert-butyl éther (MTBE) par mycobacterium austroafricanum IFP 2012." Phd thesis, INAPG (AgroParisTech), 2002. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00005701.

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Abstract:

Afin d'obtenir le niveau requis d'indice d'octane et de limiter les rejets en monoxyde de carbone, les éthers carburants, principalement le méthyl tert-butyl éther (MTBE), sont incorporés dans les essences. A la suite de fuites, le MTBE est apparu comme un polluant majeur des nappes aquifères en raison de sa très faible biodégradabilité. L'objectif de ce travail a été d'étudier la dégradation du MTBE par Mycobacterium austroafricanum IFP 2012. La voie métabolique a été partiellement élucidée par l'identification de plusieurs intermédiaires (tert-butyl formiate (TBF), tert-butyl alcool (TBA), acide -hydroxyisobutyrique et acétone) et activités enzymatiques (MTBE/TBA mono-oxygénase non-hémique et inductible, TBF estérase, 2-propanol : NDMA oxydoréductase et une mono-oxygénase impliquée dans la dégradation de l'acétone). Le rôle du TBF et la nécessité de cobalt ont été proposés pour expliquer la faible biodégradation du MTBE ; le rôle de la liaison méthoxy semblant limité.

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François, Alan. "Dégradation d'un composé xénobiotique récalcitrant : métabolisme du méthyl tert-butyl éther (MTBE) par mycobacterium austroafricanum IFP 2012." Paris, Institut national d'agronomie de Paris Grignon, 2003. http://www.theses.fr/2002INAP0041.

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Abstract:

Afin d'obtenir le niveau requis d'indice d'octane et de limiter les rejets en monoxyde de carbone, les éthers carburants, principalement le méthyl tert-butyl éther (MTBE), sont incorporés dans les essences. A la suite de fuites, le MTBE est apparu comme un polluant majeur des nappes aquifères en raison de sa très faible biodégradabilité. L'objectif de ce travail a été d'étudier la dégradation du MTBE par Mycobacterium austroafricanum IFP 2012. La voie métabolique a été partiellement élucidée par l'identification de plusieurs intermédiaires (tert-butyl formiate (TBF), tert-butyl alcool (TBA), acide a-hydroxyisobutyrique et acétone) et activités enzymatiques (MTBE/TBA mono-oxygénase non-hémique et inductible, TBF estérase, 2-propanol : NDMA oxydoréductase et une mono-oxygénase impliquée dans la dégradation de l'acétone). Le rôle du TBF et la nécessité de cobalt ont été proposés pour expliquer la faible biodégradation du MTBE ; le rôle de la liaison méthoxy semblant limité
Methyl tert-butyl ether (MTBE) is introduced up to 15% (vol/vol) in gasoline in order to obtain a good octane number and to prevent carbon monoxide emissions. However, as a consequence of storage tanks leakage, MTBE became one of the major pollutants of aquifers because of its very low biodegradability. The present study aimed at investigating the biodegradation of MTBE by Mycobacterium austroafricanum IFP 2012. The MTBE metabolic pathway was partially elucidated owing to the identification of some intermediates (tert-butyl formate (TBF), tert-butyl alcohol (TBA), a-hydroxyisobutyrique acid and acetone) and some enzymatic activities (MTBE/TBA monooxygenase (non hemic and inducible), TBF esterase, 2-propanol : NDMA oxydoreductase and another monooxygenase involved in acetone degradation). The involvement of TBF and the requirement of cobalt could be explanations for the low natural attenuation of MTBE ; whereas the methoxy group does not seem to be implicated

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Desangle, Valérie. "Recherche d'un phénomène d'induction des cytochromes P450 par un xénobiotique : utilisation d'hépatocytes de rat adulte en culture primaire." Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P181.

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Marin, Matthieu. "Xénobiotique et détoxication cellulaire : couplage d'un mécanisme de détoxication cellulaire de type MDR/MXR à des courants chlorures osmorégulés." Le Havre, 2005. http://www.theses.fr/2005LEHA0055.

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Abstract:

Parmi les acteurs moléculaires de la détoxication, les P-glycoprotéines (P-gp) constituent une première barrière refoulant des composés variés hors de la cellule. Ces protéines ont été initialement identifiées dans des tumeurs néoplasiques (phénotype MDR, Multi Drug Resistance). Ce concept a par la suite été étendu à la notion de phénotype MXR (Multi Xenobiotic Resistance), ensemble de mécanismes de défense des organismes contre les xénobiotiques. Dans les années 90, des travaux ont suggéré l'existence d'un dialogue entre l'activité MXR et la régulation du volume cellulaire. Le but de ce travail est de mettre en évidence les interactions entre les canaux chlorures osmorégulés et les mécanismes de détoxication MDR/MXR. Notre stratégie consiste à comparer les mécanismes MXR er MDR en terme d'activité enzymatique, de régulation, de viabilité/survie cellulaire et de modulation des courants osmorégulés, dans des cellules MCF-7, exprimant ou non la P-gp et des cellules de moule bleue
Among the molecular actors of cellular detoxification, P-glycoproteins (P-gp) represent a first line of defense against various toxic compounds. These proteins were first identified in neoplastic tumors (MDR phenotype, Multi Drug Resistance). This concept was the enlarged to MXR phenotype (Multi Xenobiotic Resistance), a set of defense mechanisms against toxins in aquatic organisms. In 90's, studies proposed that MXR was coupled to volume regulation. The aim of the study was to highlight cross regulations between osmoregulated chloride channels and MXR-MDR mechanisms in terms of enzymatic activity, regulation, cell viability and modulation of osmoregulated chloride currents, in MCF-7 cell line, expressing or not P-gp, and in primary-cultured cells of the blue mussel

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Lagrange, Philippe. "Production de superoxyde en présence de xénobiotiques par des préparations de cerveau de rat et conséquences." Nancy 1, 1996. http://www.theses.fr/1996NAN10393.

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Bendridi, Nadia. "Interaction de la protéine de transport plasmatique humaine des hormones stéroïdiennes sexuelles (Sex Steroid Hormone-Binding Globulin) (SHBG) avec un xéno-oestrogène, le Bisphénol A." Lyon 1, 2001. http://www.theses.fr/2001LYO1T093.

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Denizot, Claire. "Validation de cultures de cellules endothéliales cérébrovasculaires comme modèle d'étude des conséquences oxydatives du métabolisme de xénobiotiques." Nancy 1, 1998. http://www.theses.fr/1998NAN10352.

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Ding, Yong Ping. "Etude de l'implication du système de détoxification des xénobiotiques dans la rectocolite hémorragique." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC172.

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Abstract:

La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie inflammatoire chronique intestinale majoritairement influencée par des facteurs environnementaux. Le tabac est le facteur protecteur le plus surprenant de la RCH. L'objectif principal de la thèse était d'évaluer les capacités de détoxification de la muqueuse colique non inflammatoire de patients RCH et l'influence du tabac sur le système de détoxification et le réseau de régulation génique associé. Nous avons observé une altération d'expression de gènes du système de détoxification chez les patients RCH. L'expression de la grande majorité de ces gènes s'est inversée par le tabac selon des études in vivo et ex vivo. Nous avons développé une approche mathématique basée sur des réseaux de régulation qui suggère l'implication de deux voies de signalisation dans le développement de la RCH et dans l'effet protecteur de tabac: AhR et LXR. Nous avons alors étudié l'effet du Benzo[a]pyrène (BaP), agoniste d'AhR et composant de la fumée de cigarette, sur la colite expérimentale et sur le stress du réticulum endoplasmique (SRE) dont l'altération a été démontrée comme cruciale dans la RCH. Nous montrons que l'interaction BaP/AhR inhibe le SRE induit et améliore la colite. D'un point de vue mécanistique, l'effet inhibiteur de la voie AhR sur le SRE semble être médié par la HSP90 qui interagit physiquement avec PERK et IRE1 pour les stabiliser. Ces résultats mettent en exergue l'importance du système de détoxification dans la pathogenèse de la RCH et renforcent le lien entre l'environnement et les altérations de la muqueuse colique des patients RCH en identifiant des voies de régulation du SRE médiées par les xénobiotiques et le tabac
Ulcerative colitis (UC) is a chronic inflammatory bowel disease mainly influenced by environmental factors. Tobacco is one important protective factor of UC whose mechanisms are still poorly understood yet. The main aim of this thesis was to evaluate the detoxifying capacity of the non-inflamed colonic mucosa in UC patients and the influence of tobacco on the detoxification system and the associated gene regulatory network. We observed significantly dysregulated expression (mostly down-regulation) of genes involved in the detoxification system in UC patients. The expression of the majority of dysregulated genes in UC patients was reversed under the influence of tobacco according to the in vivo and ex vivo studies. We have developed a mathematical approach based on the genetic regulatory networks which suggests the involvement of two signaling pathways in the development of UC and in the protective effect of tobacco: the AhR and LXR pathways. We then investigated the effect of benzo [a] pyrene (BaP), an AhR agonist and component of cigarette smoke, on experimental colitis and endoplasmic reticulum stress (ERS) whose alteration has been demonstrated as crucial in UC. We showed that the activation of AhR pathway may inhibit ERS and improve colitis. Even more, this inhibitory effect of AhR on ERS appeared to be mediated by HSP90 who could alter the activity of PERK and IRE1 by physical interaction. These results highlight the importance of the detoxification system in the pathogenesis of UC and strengthen the link between the environment and alterations of the colonie mucosa of UC patients by identifying pathways that regulate xenobiotics- and tobacco-. Mediated SRE

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Ragunathan, Nilusha. "Effet du cadmium sur la biotransformation d'amines aromatiques pré-cancérogènes par les arylamine N-acétyltransférases (NAT) : capproches moléculaires, cellulaires et in vivo." Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077090.

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Abstract:

Le Cd est un polluant carcinogène considérable. L'exposition au Cd est généralement associée à l'exposition d'autres composés organiques cancérogènes tel que les hydrocarbones polycycliques aromatiques ou les aminés aromatiques. Les Arylamine N-acetyltransférases sont des enzymes du métabolisme des xénobiotiques (EMX) impliquées dans la biotransformation des aminés aromatiques cancérigènes tels que le 4-aminobiphenyl (4-ABP) et le 2-aminofluorène (2-AF). Une modulation de l'activité NAT a longtemps été associé au risque des cancers en relation avec l'exposition à certaines aminés aromatiques. Nos travaux démontrent que des doses physiologiques de Cd sont susceptibles d'altérer l'acétylation des aminés aromatiques cancérigènes tel que le 2-AF ou le 4-ABP dans les cellules épithéliales pulmonaires Clara. De plus l'activité NAT est égalemment altérée dans les tissus murins exposés au Cd. Ces résultats ont été confirmés par des expériences de pharmacocinétique du 2-AF. Les analyses biochimiques et cinétiques ont montré que la NAT1 est une cible rapidement et irréversiblement inhibé par le Cd (IC5o~0. 075 |uM, kf=5. 104 M"1, s"1) via la formation d'un adduit Cd avec la cystéine catalytique de l'enzyme. Au final, ces données suggèrent que le Cd peut altérer le métabolisme des aminés aromatiques cancérigènes via une inhibition des NATs, avec d'éventuelles implications toxicologiques
Cadmium (Cd) is a carcinogenic heavy metal of great environmental concern. Exposure to both Cd and carcinogenic organic compounds such as polycyclic aromatic hydrocarbons or aromatic amines is a common environmental problem with toxicological consequences. Arylamine 7V-acetyltransferases (NAT) are xenobiotic-metabolizing enzymes (XME) that play a key role in the biotransformation of aromatic amine carcinogens such as 4-aminobiphenyl (4-ABP) and 2-aminofluorene (2-AF). Changes in human NAT activity have been long associated with susceptibility to different cancers in relation with exposure to certain aromatic amines. We found that Cd at biologically-relevant concentrations impairs the NAT-dependent acetylation of carcinogenic aromatic amines such as 2-AF or 4-ABP in lung epithelial Clara cells. Moreover, NAT activity was found to be strongly impaired in the tissues of mice exposed to Cd. Accordingly, mice exposed to Cd and 2-AF displayed altered in vivo pharmacokinetics with a significant decrease in acetylated-2-AF in plasma thus confirming the functional impairment of NAT enzymes by Cd. Further kinetic and molecular experiments using recombinant enzyme showed that NAT1 was rapidly and irreversibly inhibited by Cd (IC5o~0. 075 |uM, kpS. LO4 M"1, s"1) through the formation of a Cd adduct with the active-site cysteine residue of the enzyme. Overall, our data suggest that Cd can aller the metabolism of carcinogenic aromatic amines through the impairment of the NAT-dependent pathway which may have important toxicological consequences

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Sanfins, Elodie. "Etude de la Régulation de l'activité de l'arylamine N-acetyltransferase (NAT) par les nanoparticules de noir de carbone." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077110.

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Abstract:

Les arylamine TV-acétyltransférases (NATs) sont des enzymes du métabolisme des xénobiotiques (polluants médicaments. . . ) qui jouent un rôle majeur dans la detoxication et/ou la bioactivation des aminés aromatiques composés parmi lesquels figurent de nombreux cancérogènes. Nous avons étudié l'effet des nanoparticules (NPs) de Noir de carbone sur la capacité de biotransformation d'aminés aromatiques cancérogènes par l'enzyme NATl humaine. Ces NPs sont décrites comme potentiellement toxiques et l'exposition à celles-ci peut se faire de manière concomitante à des aminés aromatiques par exemple dans le cadre d'activités professionnelles (industrie du caoutchouc). Les résultats obtenus indiquent que l'incubation de l'enzyme NATl avec les NPs entraine une inhibition dose-dépendante de l'acétylation des aminés aromatiques. Des analyses cinétiques et des expériences d'ultracentrifugation indiquent que l'enzyme s'adsorbe rapidement sur les NPs conduisant à son inhibition. De plus, des expériences de dichroïsme circulaire mettent en évidence que l'interaction entre les NPs et l'enzyme conduit à un changement de sa structure secondaire vraisemblablement responsable de son inhibition irréversible. Enfin, l'exposition aux NPs de cellules épithéliales pulmonaires en culture conduit à l'inhibition de l'enzyme endogène et à une altération de la capacite d'acétylation des aminés aromatiques par les cellules. L'ensemble de ces données suggèrent que l'exposition à certaines NPs est susceptible d'altérer le métabolisme de polluants aromatiques et de contribuer ainsi à en accroître le potentiel toxique
Arylamine N-acetyltranferases (NATs) are xenobiotic metabolizing enzymes that play a major role in the detoxication and/or the bioactivation of aromatic amines some of which are carcinogenic. We have studied the effects of carbon black nanoparticles (NPs) on the biotransformation of carcinogenic aromatic amines by the human NATl. These NPs are potentially toxic and they co-exist with AAs in professional environment such as the rubber industry. The results obtained in this study show that the incubation of recombinant human NATl with increasing concentrations of NPs lead to the dose dependant inhibition of the biotransformation activity of the enzyme. Kinetic analysis and ultracentrifugation assays point out that the enzyme is rapidly adsorbed on the NPs leading to its irreversible inhibition Furthermore, circular dichroïsm data highlighted that NP-NAT1 interaction induce changes in the secondary structure of the enzyme probably responsible for its irreversible inhibition. Finally, the exposition by NPs of pulmonary epithelial cells in culture leads to the inhibition of the endogenous enzyme and to the alteration of the cell dependant acetylation of aromatic amines. Overall the results suggest that the exposition by NPs may alter the metabolism of aromatic pollutants and may contribute to the increase in NP potential toxicity

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Pluvinage, Benjamin. "Caractérisation fonctionnelle et structurale d'arylamine N-acétyltransférases bactériennes." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077104.

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Abstract:

Les arylamines N-acétyltransférases (NATs) sont des enzymes du métabolisme des xénobiotiques impliquées dans la biotransformation de composés aromatiques. Le rôle précis des NATs bactériennes est mal connu bien que ces enzymes pourraient contribuer à l'antibio-résistance de certains microorganismes. Nous avons étudié deux modèles bactériens : Bacillus anthracis et Nocardia farcinica. B. Anthracis est le principal agent infectieux pouvant être utilisé lors d'attaques bioterroristes. Trois cadres ouverts de lecture codant pour trois NATs (BaNATA, BaNATB, BaNATC) ont été identifiés. B. Anthracis est la seule bactérie possédant trois enzymes NAT. BaNATB et BaNATC sont fonctionnellement actives. BaNATA semble dépourvue de toute activité. Nos résultats suggèrent que BaNATC pourrait contribuer à la résistance de B. Anthracis au sulfaméthoxazole (SMX). Les résultats préliminaires de la structure tridimensionnelle de BaNATC suggèrent la présence d'éléments décrits jusqu'à présent uniquement dans les structures des NATs humaines. A/, farcinica est à l'origine d'infections pulmonaires (nocardioses) chez l'Homme dont les symptômes ressemblent à ceux de la tuberculose. Nous avons décrit une nouvelle enzyme NAT (NfNAT) apparentée aux enzymes NATs des mycobactéries. NfNAT possède une activité acétyltransférase élevée vis-à-vis de plusieurs substrats dont l'isoniazide (INH). L'INH n'est pas utilisé pour traiter les nocardioses. Le SMX, faiblement acétylé par NfNAT, est utilisé comme traitement de choix. Les données reportées dans cette étude devraient aider à la compréhension du rôle des NATs dans les nocardia et mycobacteria, et également au design de molécules antagonistes des NATs
Arylamine N-acetyltransferases (NAT) are xenobiotic-metabolizing enzymes involved in the biotransformation of aromatic drugs and pollutants. The precise role of bacterial NAT is not well known. It has been suggest they may contribute to microbial résistance to certain antibiotics. We worked on two bacterial models: Bacillus anthracis and Nocardia farcinica. B. Anthracis is one of the main infectious agents susceptible to be used in bioterrorist attack. Three sequences coding for three paralogous NAT (BaNATA, BaNATB and BaNATC) have been identified. So far, B. Anthracis appears as the sole bacterium possessing three NAT enzymes. BaNATB and BaNATC were found to be functionally active towards several aromatic substrates. Conversely, BaNATA seems to be devoid of NAT activity. Our results suggest that BaNATC could contribute to the résistance of B. Anthracis to sulfaméthoxazole (SMX). Preliminary data on BaNATC structure suggest that this enzyme displays some structural features found only in human NAT structures. N. Farcinica causes pulmonary infections in humans that resemble tuberculosis. We showed that a new NAT from this bacterium is related to the mycobacterial NAT enzymes. In particular, NfNAT was found to display high A/-acetyltransferase activity towards substrates including isoniazid (INH). Interestingly, INH is not used to cure nocardiosis. The treatment of choice is the use of SMX which was found to be poorly acetylated. The data reported in this study will help to develop our understanding of the role of NAT enzymes in nocardia and mycobacteria and may help in the rational design of NAT antagonists for a range of clinical applications

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Kubiak, Xavier. "Etude fonctionnelle et structurale d'arylamine N-acetyltransferases atypiques chez Legionella pneumophila et Bacillus cereus." Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077080.

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Abstract:

Les arylamine N-acétyltransférases (NATs) sont des enzymes du métabolisme des xénobiotiques ayant un rôle essentiel dans la biotransformation de composés de type aminé aromatique (polluants, médicaments, pré-carcinogènes, etc. ). La structure tridimensionnelle des NATs caractérisées révèle des caractéristiques structurales communes, dont une triade catalytique Cys-His-Asp strictement conservée. Legionella pneumophila et Bacillus cereus sont deux bactéries pathogènes constituant un problème majeur de santé publique. L pneumophila est l'agent étiologique de la légionellose, une pneumopathie sévère, tandis que B. Cereus est responsables de très nombreuses intoxications alimentaires. Ces deux organismes sont ubiquitaires respectivement des milieux aquatiques et des sols, niches qui représentent des lieux d'exposition à des aminés aromatiques. Ces travaux de thèse révèlent l'existence chez L, pneumophila et B, cereus de NATs aux propriétés atypiques en comparaison des isoformes connues à ce jour. L'étude des séquences de NATs issues de trois souches cliniques de L pneumophila montre l'existence d'une hétérogénéité génétique inhabituelle qui affecte les propriétés catalytiques et structurales des trois variants enzymatiques. L'étude in vivo d'une souche delétée du gène nat révèle l'existence d'une voie de détoxication NAT-dépendante des aminés aromatiques chez L. Pneumophila. Chez B. Cereus, nous avons identifié une nouvelle isoforme NAT dont la triade catalytique contient un glutamate au lieu de Paspartate canonique. Nos résultats montrent contre toute attente que cette isoforme est active et correctement repliée. La résolution de la structure 3D de cette nouvelle isoforme révèle une grande similarité de topologie et d'orientation de la triade avec celles de NATs classiques. L'ensemble de ces données suggère l'existence d'une diversité fonctionnelle et structurale bien plus importante que prévue au sein de cette famille d'enzyme
Arylamine N-acetyltransferases (NATs) are xenobiotic metabolizing enzymes involved in the biotransformation of a wide range of aromatic amine chemicals (pollutants, drugs, pre-carcinogens). The 3D structure of NATs has been recently solved and all NATs characterized to date share the same structural features, including a strictly conserved Cys-His-Asp catalytic triad. Legionella pneumophila and Bacillus cereus are two bacterial pathogens that constitute a public health issue both in France and in the world. L. Pneumophila is the etiologic agent of legionellosis, a severe pneumonia, while B, cereus is responsible for a high number of foodborne intoxications. These two organisms are ubiquitous of aquatic environments and soils, respectively, which provide a risk of exposure to aromatic amine compounds. Our work is focused on L. Pneumophila and B. Cereus NAT isoforms that exhibit atypical features compared to isoforms characterized so far. The study of NATs sequences from three clinical strains of L. Pneumophila reveals several amino acid variations between strains. This unusual sequence heterogeneity leads to variations in catalytic and structural properties in the three variants. The characterization of a nat knock-out strain reveals that L pneumophila possesses in vivo a NAT-dependent detoxification pathway of aromatic amines chemicals. We also demonstrate the existence of a new NAT isoform in B. Cereus that lacks the canonical catalytic triad. Indeed, (BACCR)NAT3 has a glutamate instead of an aspartate at the catalytic position. Against ail expectations this isoform is active and correctly folded. Interestingly, the 3D structure of the enzyme has been solved and shows a classic NAT fold and catalytic triad geometry compared to classical NAT enzymes. Taken together, these results suggest a greater functional and structural diversity than expected in this enzyme family

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Marmugi, Alice. "Perturbations métaboliques hépatiques : implication des xénosenseurs CAR (Constitutive Androstane Receptor) et PXR (Pregnane X Receptor) et d'un perturbateur endocrinien, le Bisphénol A." Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1991/.

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Abstract:

L'exposition à des contaminants environnementaux est suspectée de perturber les fonctions endocrino-métaboliques des organismes et contribuer au développement de pathologies métaboliques comme le diabète et la stéatose hépatique non alcoolique. Nos études réalisées in vivo, nous ont permis de mettre en évidence un impact du Bisphénol A (BPA), un contaminant largement exploité dans l'industrie des emballages alimentaires plastiques, sur le métabolisme énergétique hépatique. Ces effets, qui pourraient contribuer à l'émergence de la stéatose hépatique, ont été observés en deçà de la dose de référence en toxicologie réglementaire. Nos résultats renforcent l'idée que le BPA est un perturbateur métabolique, et cela à faibles doses. Les récepteurs nucléaires représentent des cibles potentielles des perturbateurs métaboliques. Les récepteurs nucléaires CAR (Constitutive Androstane Receptor) et PXR (Pregnane X Receptor), initialement identifiés comme des xénorécepteurs, sont également impliqués dans la régulation du métabolisme énergétique. Nous avons identifié une nouvelle cible de ces xénosenseurs : le gène codant pour l'adiponutrine. Nous avons montré, in vivo et in vitro, que les récepteurs CAR et PXR régulent l'expression du gène Adiponutrine. Cette protéine présente un rôle central dans la régulation du métabolisme lipidique hépatique. Chez l'Homme, un variant de ce gène (SNP I148M) a été identifié comme un nouveau marqueur de la stéatose hépatique. Les xénosenseurs CAR et PXR étant activés par de nombreux médicaments et polluants, nos résultats mettent en exergue le risque de développement de stéatoses hépatiques suite à leur activation. Ces résultats renforcent l'idée d'un risque de développement de pathologies métaboliques suite à l'exposition à différents contaminants environnementaux, qu'il s'agisse de perturbateurs endocriniens de type métaboliques ou d'activateurs des xénosenseurs CAR et PXR
The exposure to environmental contaminants is suspected to disrupt endocrine and metabolic functions of our organism and contribute to metabolic disorders such as diabetes and non-alcoholic hepatic steatosis. In this work, in vivo studies have highlighted effects on hepatic energy metabolism of chronic exposure to the xenoestrogen Bisphenol A (BPA) which is widely used in plastic food packaging industry. It promotes the storage of triglycerides and cholesterol ester in the liver, in association with the induction of genes involved in lipid, carbohydrates and cholesterol synthesis. These effects, which could contribute to promote hepatic steatosis were observed below the reference dose in regulatory toxicology. These results strengthen the idea that BPA act as a metabolic disruptor, particularly at low doses. Nuclear receptors are targets through which metabolic disruptors may influence gene expression. The receptors CAR (Constitutive Receptor Androstane) and PXR (Pregnane X Receptor), initially identified as key regulators of the detoxification process, are also involved in the regulation of energy metabolism. We identified the gene coding for adiponutrin as a new target of these xenosensors. We have shown with transgenic animal models and in vitro that the CAR and PXR receptors regulate the Adiponutrin gene expression. This protein has a central role in hepatic lipid metabolism through its dual transacylase and lipase activity. In human, a variant of this gene (SNP I148M) has been identified as a new marker of hepatic steatosis. Since the xenosensors CAR and PXR are known to be activated by many drugs and environmental pollutants, our results highlight the risk of a development of hepatic steatosis after their activation. Taken together, these results highlight the risk of metabolic disruptions after exposure to various environmental contaminants such as endocrine disruptors and CAR activators

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Lacombe, Olivier. "L'absorption intestinale des xénobiotiques : caractérisation chez le rat." Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30045.

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Abstract:

Nos travaux ont porté sur le modèle des sacs d'intestin éversé et sur les activités CYP450 dans l'intestin grêle du rat. Les sacs éversés sont complémentaires aux Caco-2 pour l'étude des mécanismes de l'absorption intestinale. Une corrélation (r² = 0. 91) a été établie entre la Fabs in vivo et la Papp des molécules absorbées par diffusion passive. La majorité des marqueurs testés ont une Papp 2 à 3 fois inférieure dans le duodénum et l'iléon que dans le jéjunum, à l'exception de la digoxine dont la perméabilité décroissante le long de l'intestin grêle est corrèlée à l'activité croissante de la P-gp. Cinq activités CYP450 ont été caractérisées sur microsomes intestinaux (préparation optimisée). La comparaison des activités CYP450 sur microsomes et sur les sacs éversés a soulevé l'importance des processus de l'absorption transcellulaire. Les activités CYP450 hépatiques sont supérieures aux activités intestinales. Plus de 80% des activités sont concentrés dans la partie haute du jéjunum
The intestinal absorption and metabolism of drugs has been studied in the rat. Using the everted gut sac, a complimentary method to the Caco-2 system, a correlation (r2=0. 91) between the fraction absorbed (Fabs) in vivo and the apparent permeability (Papp) of molecules absorbed by passive diffusion was observed. The Papp of most compounds was 2-3 times lower in the duodenum and ileum than in the jejunum, with the exception of digoxin, which showed a decreased absorption down the intestine, consistent with an increasing activity of P-glycoprotein (P-gp). Five CYP450 activities were characterised using an optimised preparation of intestinal microsomes, and a comparison of the metabolic activities between the microsomes and everted sacs highlighted the importance of the transcellular absorption. The specific activities of hepatic CYP450 enzymes were higher than those of the small intestine. More than 80% of the intestinal activity was located in the upper half of the jejunum

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Le, Daré Brendan. "Xénobiotiques hépatotoxiques : études de métabolisme et mécanismes d’action." Thesis, Rennes 1, 2021. http://www.theses.fr/2021REN1B005.

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Abstract:

La toxicité hépatique des xénobiotiques constitue un sujet extrêmement riche, au vu des multiples mécanismes et acteurs impliqués. Ce travail de toxicologie translationnelle a pour but d’améliorer la compréhension des mécanismes hépatotoxiques de l’éthanol et des amanitines, puissantes toxines de champignons, afin d’apporter de nouveaux éléments permettant d’optimiser les prises en charge thérapeutiques des patients intoxiqués. Dans un premier temps, nous apportons des éléments supplémentaires de compréhension sur les mécanismes de réponse des macrophages à l’éthanol. Ces interactions xénobiotiques – cellules, montrées à travers l’exemple de l’induction des récepteurs P2X7, semblent participer à la sévérité des atteintes hépatiques alcooliques, et témoignent de la plasticité des macrophages en situation pathologique. Ces résultats suggèrent notamment l’intérêt du développement des antagonistes des récepteurs P2X7 dans le traitement des alcoolopathies. Dans un deuxième temps, nous appliquons l’outil de réseau moléculaire, permettant la visualisation de données complexes acquises par LC-MS/MS, à l’étude du métabolisme de xénobiotiques. L’exemple du métabolisme de l’acébutolol dans le cadre d’une intoxication médicamenteuse volontaire d’une part, et l’étude du métabolisme de la quétiapine de manière in vitro d’autre part, ont apporté des preuves consistantes sur l’intérêt du réseau moléculaire dans ce contexte. Dans un troisième et dernier temps, l’application du réseau moléculaire nous a permis d’écarter l’hypothèse d’un métabolisme des amanitines in vivo et in vitro. Par ailleurs, nos résultats montrent que le modèle cellulaire de cellules hépatiques HepaRG différenciés constitue un modèle pertinent dans l’étude des amanitines, et objectivent l’implication de la production des ROS mitochondriaux dans la toxicité de ces substances
Xenobiotic-induced hepatotoxicity is an extremely rich subject, given the multiple mechanisms and actors involved. This translational work aims to improve ethanol and amanitins (powerful fungal toxins) hepatotoxic mechanisms understanding, in order to provide new elements to optimize the therapeutic management of intoxicated patients. In a first step, we provide additional elements of understanding on macrophages response mechanisms to ethanol. These xenobiotic-cell interactions, shown through the P2X7 receptor induction example, seem to contribute in alcoholic liver damage severity, and testify to the macrophages plasticity in pathological situations. These results suggest in particular the interest of P2X7 receptor antagonist’s development in the treatment of alcoholism. In a second step, we are applied molecular networking, which allows the visualization of complex data acquired by LC-MS/MS, to xenobiotic metabolism study. The acebutolol metabolism example, in the context of voluntary drug intoxication on the one hand, and the in vitro quetiapine metabolism study on the other hand, have provided consistent evidence concerning molecular network interest in this context. In a third and final step, the molecular network application allowed us to rule out the hypothesis of an in vivo and in vitro amanitins metabolism. Moreover, our results show that the hepatocyte-like cellular model of differentiated HepaRG is a relevant model in amanitins study, and show the mitochondrial ROS production implication in these substances toxicity

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Waziers, Isabelle de. "Le Métabolisme intestinal des xénobiotiques et la cancérogénèse colorectale." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1993PA05P602.

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Laugero, Chantal. "Biotransformation de composés xénobiotiques par le basidiomycète Phanerochaete chrysosporium." Aix-Marseille 1, 1996. http://www.theses.fr/1996AIX11031.

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Abstract:

La contamination des eaux et des sols par des pollutions d'origine agricole ou industrielle est actuellement un probleme majeur ayant des consequences sur la sante humaine ainsi que la faune et la flore. Les travaux realises dans le cadre de cette these concernent la biotransformation de composes polluants par le basidiomycete de la pourriture blanche phanerochaete chrysosporium en milieu liquide. Ce champignon, connu pour son aptitude a degrader la lignine du bois, offre des potentialites tres interessantes pour la detoxication de molecules xenobiotiques. Le premier volet de cette etude s'interesse a la degradation de polluants generes par l'agriculture. Deux molecules particulierement recalcitrantes ont ete choisies: un herbicide d'usage courant l'atrazine (compose aromatique heterocyclique monochlore) et un insecticide le lindane (compose alicyclique hexachlore). L'etude de la degradation de l'atrazine par le champignon p. Chrysosporium a permis de mettre en evidence une mineralisation importante ainsi que l'apparition d'intermediaires metaboliques hydroxyles ou dealkyles. De meme des metabolites dehalogenes ont ete identifies lors de la degradation du lindane par p. Chrysosporium en conditions ligninolytiques et non ligninolytiques. Le role du systeme enzymatique ligninolytique n'a pu etre demontre, mais des essais en presence d'inducteurs et d'inhibiteurs des cytochromes p-450 suggerent l'implication de ces systemes dans la detoxication de la molecule de lindane par le champignon. Le second volet de cette these concerne les pollutions generees par l'industrie et plus particulierement la fabrication de pates et papiers. En effet l'industrie papetiere genere une large gamme de composes polluants tels les chlorophenols ou les acides resiniques. Parmi ceux-ci nous nous sommes interesses a la transformation du pentachlorophenol (compose aromatique monocyclique) et de l'acide dehydroabietique (compose tricyclique) par p. Chrysosporium. La degradation du pentachlorophenol et sa transformation en pentachloroanisol (principal metabolite) a ete etudiee dans deux differentes conditions de culture mettant en uvre soit des cellules immobilisees soit des cellules libres. La formation de pentachloroanisol est specifique des cultures en cellules libres, les cellules immobilisees favorisant la mineralisation. La transformation de l'acide dehydroabietique par p. Chrysosporium a ete mise en evidence par un test de toxicite mettant en uvre des bacteries methanogenes particulierement sensibles aux acides resiniques. Le traitement par p. Chrysosporium s'est avere efficace pour diminuer la toxicite de l'acide dehydroabietique vis a vis de ces bacteries. Le troisieme et dernier volet de la these concerne la maitrise de la culture de p. Chrysosporium en bioreacteur. Un fermenteur mettant en uvre des cellules immobilisees a permis une surproduction des enzymes ligninolytiques et plus particulierement des manganeses peroxydases. Le type de bioreacteur choisi represente un compromis entre le reacteur a biofilms et l'air-lift et les resultats encourageants obtenus montrent que ce type de bioreacteur peut etre envisage pour l'application des cultures de p. Chrysosporium a la depollution d'effluents

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Sipahutar, Herbert. "Les aromatases humaine et équine : Etudes d'impacts des xénobiotiques." Caen, 2001. http://www.theses.fr/2001CAEN2059.

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Abstract:

L' @aromatase, le complexe enzymatique formé du cytochrome P450 aromatase (P450arom) et de la NADPH-cytochrome P450 réductase (réductase), est la seule enzyme responsable de la bioconversion irréversible des androgènes en estrogènes. La persistance de xénobiotiques dans l'environnement a été impliquée ou suspectée chez plusieurs espèces dans la perturbation de l'équilibre des hormones sexuelles, notamment par une interférence avec les récepteurs stéroi͏̈diens. Cette perturbation, à son tour, conduit à des anomalies physiologiques de développement et surtout de la reproduction. Nous avons voulu, dans ce travail, d'une part tester de nouveaux effets moléculaires possibles des xénobiotiques sur la stéroi͏̈dogenèse, en prenant comme cible l'aromatase en extraits tissulaires ou purifiée, et d'autre part, mieux connaître les sites de production gonadique de cette enzyme, dans un modèle de mammifère en produisant beaucoup, le Cheval. Nous avons donc d'abord immunolocalisé le P450arom dans les cellules de Leydig et dans les cellules de Sertoli, à des stades différents de la spermatogenèse. Cela suggère fortement la participation des estrogènes dans le contrôle cryptocrine de la méiose et de la différenciation des spermatozoi͏̈des. Deuxièmement, nous avons étudié l'inhibition de l'aromatase placentaire humaine en microsomes, et de l'aromatase équine purifiée, par plusieurs xénobiotiques et en particulier le Roundup et le glyphosate utilisés avec les plantes génétiquement modifiées. La plupart de nos produits ont un effet inhibiteur clair de l'activité aromatase in vitro [etc]

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Ngoubo, Ngangue-Courcot Elisabeth. "Implication des microARN dans le développement des maladies pulmonaires à composante environnementale : exemple de le fibrose pulmonaire idiopathique." Thesis, Lille 2, 2012. http://www.theses.fr/2012LIL2S051/document.

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Abstract:

Les microARN sont des petits ARN non codants d’une vingtaine de nucléotides qui ont pour fonction de réguler l’expression des gènes en se fixant sur l’extrémité 3’UTR d’ARNm cibles, permettant ainsi leur dégradation ou l’arrêt de leur traduction en protéines. A ce jour, de nombreuses études ont montré l’implication des microARN dans divers processus physiologiques ou pathologiques ; leur rôle dans la réponse de l’organisme aux substances toxiques environnementales commence à être évoqué.La FPI appartient au groupe des pneumopthies interstitielles diffuses idiopathique dont elle est la forme la plus fréquente. Elle se caractérise par la présence de foyers de prolifération de fibroblastes/myofibroblastes responsables d’une production excessive de matrice extracellulaire, une destruction progressive et irréversible de l’architecture pulmonaire entrainant la perte de la fonction respiratoire. L’agression répétée de l’épithélium respiratoire par des composés chimiques environnementaux (ou xénobiotiques) est fortement suspectée dans le déclenchement de la FPI.Le premier objectif de mes travaux de recherche a été d’identifier des microARN susceptibles d’intervenir dans la pathogenèse de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et de préciser la (les) fonction(s) de ces microARN d’intérêt. Pour atteindre cet objectif, nous avons étudié deux microARN, le miR-199a-5p et le miR-214-3p qui présentaient la particularité d’être significativement surexprimés dans les poumons de souris souffrant de fibrose pulmonaire. L’analyse systématique des profils d’expression des gènes de fibroblastes surexprimant le miR-199a-5p et le miR-214-3p nous a permis d’identifier un grand nombre de gènes qui étaient significativement modulés par ces deux microARN. Nous avons pu établir l’implication respective du miR-199a-5p et du miR-214-3p dans la régulation de la voie profibrotique TGFβ et dans l’apoptose des fibroblastes pulmonaires médiée par le Fas-ligand. L’ensemble de nos résultats nous permet de suggérer l’utilisation de molécules ciblées contre ces 2 microARN dans le traitement de la FPI.Le second objectif de mes travaux de recherche a été d’identifier le modèle cellulaire in vitro le plus proche du tissu pulmonaire afin d’étudier l’impact des composés toxiques environnementaux sur la pathogenèse des maladies respiratoires et, en particulier, de la FPI. Pour cela, nous avons comparé les profils d’expression génique de l’ensemble des protéines impliquées dans le métabolisme et l’éliminations des xénobiotiques, de 10 lignées cellulaires et de 4 cultures primaires de cellules épithéliales bronchiques humaines, à ceux précédemment observés par notre équipe dans les tissus broncho-pulmonaires humains. L’exposition du modèle cellulaire le plus pertinent à des polluants atmosphériques permettra d’identifier les microARN associés à la toxicité pulmonaire de ces composés chimiques et de vérifier si ces microARN régulent des voies de signalisations communes à celles impliquées dans la pathogenèse de la FPI
MicroRNAs are small non-coding RNAs with about 20 nucleotides that regulate gene expression by binding to the 3' UTR end of target mRNAs, thus allowing their degradation or stopping their translation into proteins. To date, many studies have shown the involvement of microRNAs in various physiological or pathological processes; their role in the body's response to environmental toxic substances is beginning to be mentioned. It is characterized by the presence of fibroblast/myofibroblast proliferation foci responsible for excessive extracellular matrix production, progressive and irreversible destruction of lung architecture leading to loss of respiratory function. The repeated aggression of the respiratory epithelium by environmental (or xenobiotic) chemicals is strongly suspected in the initiation of IVF. The first objective of my research was to identify microRNAs that may be involved in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis (IVF) and to specify the function(s) of these microRNAs of interest. To achieve this objective, we studied two microRNAs, miR-199a-5p and miR-214-3p, which had the particularity of being significantly overexpressed in the lungs of mice with pulmonary fibrosis. Systematic analysis of the expression profiles of fibroblast genes overexpressing miR-199a-5p and miR-214-3p allowed us to identify a large number of genes that were significantly modulated by these two microRNAs. We were able to establish the respective involvement of miR-199a-5p and miR-214-3p in the regulation of the profibrotic pathway TGFβ and in Fas-ligand mediated apoptosis of pulmonary fibroblasts. The second objective of my research was to identify the in vitro cellular model closest to lung tissue in order to study the impact of environmental toxic compounds on the pathogenesis of respiratory diseases and, in particular, of IVF. To do this, we compared the gene expression profiles of all proteins involved in the metabolism and elimination of xenobiotics, 10 cell lines and 4 primary cultures of human bronchial epithelial cells, with those previously observed by our team in human bronchopulmonary tissues. Exposure of the most relevant cellular model to air pollutants will identify the microRNAs associated with the pulmonary toxicity of these chemical compounds and verify whether these microRNAs regulate signaling pathways common to those involved in the pathogenesis of IVF

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Chraibi-Ben, Moubarik Soumaya. "Contribution à l'étude de l'influence de chaines ramifiées courtes sur le métabolisme des xenobiotiques." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUEM007.

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Abstract:

L'étude de l'influence de chaînes ramifiées courtes sur le métabolisme des xénobiotiques est développée en deux parties. Dans la première, le rôle protecteur d'un reste isopropyle vis-à-vis du métabolisme est démontré sur la 5-isopropyl-5-méthylpyrimidinetrione et la 5-éthyl-5-isopropylpyrimidinetrione, pour lesquels aucun métabolite n'est retrouvé dans les urines. La seconde partie traite du rôle de l'encombrement stérique dans la régiosélectivité d'une oxydation métabolique. La présence d'un reste isobutyle encombrant oriente l'oxydation métabolique en (3 sur la chaîne éthyle de la 5-isobutyl-5éthylpyrimidinetrione, en raison d'une alcoolyse ultérieure qui justifie l'inversion de régiosélectivité par rapport aux prévisions
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Daverat, Florence. "Influence des xénobiotiques sur les structures et les fonctions mitochondriales." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P056.

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Kubler, Laurent. "Etude des cytochromes P450 chez Caenorhabditis elegans : implication dans la réponse à un stress chimique." Nice, 2001. http://www.theses.fr/2001NICE5620.

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Abstract:

Les cytochromes P450 (P450) sont des hémoprotéines impliquées dans le métabolisme de substances endogènes et exogènes. Le séquençage du génome de C. Elegans a révélé la présence de 74 gènes potentiels de P450. L'expression de gènes de P450 a été analysée en présence d'un stress chimique. Différents xénobiotiques, en particulier des hydrocarbures aromatiques polycycliques, induisent l'expression de gènes de la sous-famille Cyp35a. L'expression du gène Cyp35a5 est inductible par la bnaphtoflavone (bNF). Cyp35a5 est exprimé constitutivement dans les cellules embryonnaires E, à l'origine des cellules intestinales. En présence de bNF, Cyp35a5 est exprimé dans les cellules E, la cellule excrétrice et l'hypoderme latéral (seam cells). La perte de fonction du produit du gène Cyp35a5, obtenue par RNAi, provoque un arrêt de développement de l'embryon. Chez les embryons affectés, dès la fécondation, plusieurs divisions successives des noyaux sont observables mais sans division cellulaire. Un agrégat de 8 à 10 noyaux apparaît dans les embryons avant que ceux-ci ne dégénèrent. Il semble que l'apport exogène d'ecdysone et de 20-hydroxyecdysone compense partiellement l'effet de la perte de fonction de Cyp35a5. Des activités enzymatiques dépendantes des P450 ont été mises en évidence. Celles-ci sont dirigées contre des substrats modèles d'origine endogène (testostérone) et exogène (benzo[a]pyrène, B[a]P). L'hydroxylation de la testostérone et de l'androstènedione, respectivement en 4-hydroxytestostérone et 4-hydroxyandrostènedione, est catalysée par une voie dépendante des P450. Ces hydroxylations peuvent être à l'origine de la formation des 4-alkylstéroi͏̈des spécifiquement mis en évidence chez les nématodes. L'hydroxylation du B[a]P a lieu dans le procorpus et le métacorpus du pharynx et dans l'intestin. Les variations de l'activité B[a]P-hydroxylase en présence de différents xénobiotiques suggèrent qu'au moins deux isoformes de P450 soient capables de métaboliser le B[a]P
Cytochromes P450s (P450) are hemoproteins involved in the metabolism of both endogenous and exogenous chemicals. The C. Elegans genome sequence revealed 74 putative P450 coding sequences. The expression of some P450s has been analyzed in response to a chemical stress. Various xenobiotics, particularly polycyclic aromatic hydrocarbons, induce sub-family Cyp35a expression. Cyp35a5 expression is inducible by βnaphtoflavone (βNF). Cyp35a5 is constitutively expressed in embryonic E cells, forming the intestine. In presence of βF, Cyp35a5 is expressed in E cells, the excretory cell and the seam cells. RNAi mediated Cyp35a5 loss of function results in an early embryonic lethal phenotype. In the affected embryos, after the fecundation, successive nucleus divisions are observable without cellular division? Eight to ten nucleuses are present in a common cytoplasm before the degeneration of the embryo. Some results suggest that exogenous complementation with ecdysone and 20-hydroxyecdysone compensates partially the Cyp35a5 null mutant effects. P450-dependant enzymatic activities have been evidenced. The activities are both directed on endogenous (testosterone) and exogenous substrates. P450 are involved in testosterone and androstenedione hydroxylation. These hydroxylations could participate to the formation of 4-alkylsteroids specifically encountered in nematodes. B[a]P fluorescent metabolites are detected in the procorpus and the metacorpus of the pharynx and in the intestine. Variations of the B[a]P hydroxylase activities have been described in presence of other xennobiotics suggesting that at least two P450 isoforms are involved in B[a]P metabolism

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Bourasset, Fanchon. "Implication des transporteurs d'influx et d'efflux dans la neuropharmacocinétique des xénobiotiques." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P641.

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Abstract:

La barrière hémato-encéphalique (BHE) sépare le sang du système nerveux central (SNC). Les objectifs étaient de décrire le rôle des transporteurs dans la distribution cérébrale des xénobiotiques. Les résultats montrent que le S18986 (logP=1,2) se distribue dans le SNC par diffusion. Le morphine-6-glucuronide (M6G, logP=-2,4) pénètre dans le SNC grâce à 2 transporteurs d'influx au niveau de la BHE. Le M6G est alors piégé dans le liquide extracellulaire cérébral (LECC) par un autre transporteur situé sur l'épendyme. La morphine (logP=-0,2) est effluée au niveau de la BHE par 2 transporteurs et se distribue dans l'espace intracellulaire grâce à l'intervention d'un transporteur présent sur les membranes des cellules cérébrales. Le TXD258 (logP=3,9) est efflué par la P-glycoprotéine au niveau de la BHE. La neuropharmacocinétique des xénobiotiques dépend donc à la fois de leurs caractéristiques physico-chimiques et de leur prise en charge éventuelle par des transporteurs membranaires
The blood-brain barrier (BBB) formed by tight junctions between brain capillary endothelial cells restricts the movement of compounds from the circulating blood into the brain. The goal of this study was to evaluate the role of membrane transporters in the brain distribution of drugs. We show that S18986 (logP=1,2) crosses the BBB by diffusion. Morphine-6-glucuronide (M6G, logP=-2,4) penetrates the brain thanks to two transporters at the BBB and is then trapped into brain extracellular fluid (ECF) by another transporter located in the ependymal cells. Morphine (logP=-0,2) is partially effluxed from brain to blood by at least two transporters at the BBB and is distributed into brain cells by a probenecid-sensitive transporter located at the membrane brain cells. TXD258 (logP=3,9) is effluxed by P-glycoprotein at the BBB level. Thus, the neuropharmacokinetics of xenobiotic depends on both their physico-chemical properties and their possible transport by carrier-mediated systems

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Buitron, Mendez German. "Biodégradation de composés xénobiotiques par un procédé discontinu de type SBR." Toulouse, INSA, 1993. http://www.theses.fr/1993ISAT0030.

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Abstract:

Ce travail presente les resultats du fonctionnement d'un reacteur batch sequentiel assiste par ordinateur afin de biodegrader, aerobiquement, les eaux industrielles chargees en composes phenoles. Le systeme a ete controle au moyen de la vitesse de production de dioxyde de carbone liee a la mineralisation des substrats phenoles utilises comme la seule source de carbone et d'energie. Le systeme a permis d'accroitre et de maintenir stable, a un niveau maximal, l'activite microbienne lors des cycles successifs de degradation. Les microorganismes acclimates par ce procede presentent une forte affinite et une faible inhibition vis-a-vis des substrats phenoles etudies. Leur metabolisme est oriente vers les reactions d'oxydation du substrat en gaz carbonique

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Souhaili-El, Amri Hajar. "Albendazole : métabolisme et régulation des enzymes hépatiques du métabolisme des xénobiotiques." Nancy 1, 1988. http://www.theses.fr/1988NAN10122.

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Choucha-Snouber, Leïla. "Développement d'un bioréacteur microfluidique hépato-rénal pour le criblage des xénobiotiques." Compiègne, 2012. http://www.theses.fr/2012COMP2005.

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Abstract:

L'objectif de ma thèse a été de développer un bioréacteur microfluidique hépato-rénal pour tester la toxicité des xénobiotlques sur le rein. Pour cela les cellules MDCK (cellules de rein de chien) ont été choisies comme modèle. L’étude approfondie des mécanismes d’aptabilité des cellules au microenvironnement et aux flux en continue, a montré que les cellules prolifèrent en 3-D et présentent un état inflammatoire. L'analyse du transcriptome a permis de mettre en évidence des gênes des fonctions spécifiques du rein et du métabolisme de phase l et II, ces résultats ont été confirmés par un profil protéomique. Ainsi le microconfinement et le flux participent dans le maintien des fonctions de la cellule rénale et dans la réponse adaptative à l’état inflammatoire. La même approche expérimentale nous a permis de déterminer les principales voies de signalisations cellulaires modulées par l'ifosfamide, un anticancéreux néphrotoxique métabolisé par le foie. De ce fait ces résultats nous ont permis d'utiliser les cellules MDCK dans un modèle de co-culture avec le modèle hépatique préétablis par l’équipe. La co-culture des deux types cellulaire nous a permis de détecter la biotransformation de l’ifosfamide par les cellules hépatiques HepaRG et l'effet toxique de ses métabolites sur les cellules MDCK. L'analyse par chromatographie couplée à la spectrométrie de masse a permis de confirmer que l’effet observé est dû au chloroacétaldéhyde le métabolite néphrotoxique. Les travaux de cette thèse confortent l’utilité de notre outil comme moyen pour évaluer la toxicité et/ou l'efficacité d'un médicament, découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et déterminer de nouveaux biomarqueurs
The aim of my thesis was to develop a liver-Kidney microfluidic bioreactor to test the toxicity of xenobiootics on the kidney. For that MDCKcells (kidney dog cells) were selected as the model. The study of the mechanisms of cell adaptability to the microenvironment and continuous flow showed that the cells proliferatein 3-D and have an inflammatory statute. The transcriptome analysis has allowed us to identify genes of the specific kidney functions and the phase I and II of metabolism. These results are supported by a proteomic profile. Thus the microconfinment and the flow are involved in maintaining functions of the renal cells, and adaptive response to the inflammatory condition. By the same experimental approach we have identified the main signaling pathways modulated by ifosfamide, an anticancer nephrotoxic drug metabolized by the liver. Thereby, our results allowed using the MDCK cells within a compound co-culture model with the liver model predetermined by the team. The co-culture of the two cell types allowed us to detect the metabolism of ifosfamide by the HepaRG (live cells) and the toxic effect of its metabolites on MDCK cells. Analysis of culture medium compounds by chromatography mass spectrometry show that the effect observed is due to chloroacetaldehyde, the nephrotoxic metabolite. Works of this thesis confirms the usefulness of our device as a means to evaluate the toxicity and/or the effectiveness of a drug, discover new therapeutic targets and identifying new biomarkers

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Ribera, Daniel. "Métabolisme oxydatif chez la moule : péroxydation lipidique et biotransformation des xénobiotiques." Bordeaux 1, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR10553.

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Abstract:

La majeure partie des contaminants des ecosystemes marins est liposolubles. Les xenobiotiques sont donc aisement ingeres et accumules par les organismes vivants. Leur degradation par les animaux est due soit a des systemes enzymatiques (cytochrome p-450), soit a des mecanismes peroxydatifs (non enzymatiques). Chez la moule, la voie radicalaire est predominante. Nos travaux ont montre qu'elle est controlee par les systemes impliques dans les mecanismes de peroxydation lipidique. Nous avons mis en evidence (1) l'existence des piegeurs de radicaux libres (vitamines a, e et c et glutathion), et (2) leur role dans la protection cellulaire contre les mecanismes peroxydatifs. De plus nous avons etabli que les activites de metabolisation d'un hydrocarbure modele (le benzo(a)pyrene) sont fonction des niveaux de contamination par les hydrocarbures aromatiques polycycliques et peuvent etre utilises comme indicateurs de cette pollution dans l'environnement marin

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Saunier, Elise. "Impact des xénobiotiques sur la progression tumorale des cellules cancéreuses humaines." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCB148.

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Abstract:

L’impact de l’environnement dans le développement de certaines pathologies est avéré bien qu’il soit difficile à évaluer. L’Homme est chroniquement exposé à des cocktails de xénobiotiques -des molécules étrangères à l’organisme- dont la nature, la concentration et les interactions sont variables avec des effets néfastes ou bénéfiques pour la santé humaine. Parmi ceux-ci, les polluants environnementaux jouent un rôle non négligeable dans l’apparition de certains cancers. Au contraire, des molécules naturelles comme le resvératrol, possède des propriétés anti-cancéreuses. Au cours de la cancérogenèse, les cellules tumorales acquièrent un phénotype métabolique réversible caractérisé par une glycolyse et une production de lactate élevées en présence ou non d’oxygène (effet Warburg). La flexibilité du métabolisme permet aux cellules cancéreuses d’assurer des niveaux d’énergie et de métabolites et de co-facteurs suffisants pour maintenir leur phénotype tumoral dans un microenvironnement qui fluctue. Dans cette étude, les effets de différents xénobiotiques seuls ou en mélange ont été évalués sur la progression du phénotype tumoral dans des cellules tumorales humaines. Dans une 1ère partie, les effets de 2 polluants organiques persistants agissant via des voies de signalisation différentes, la tétrachlorodibenzo-para-dioxine (TCDD) et l’a-endosulfan, un pesticide organochloré, ont été étudiés, seuls ou en mélange, sur le phénotype tumoral des cellules tumorales coliques humaines (Caco2). Nous avons montré que la TCDD (25 nM) et l’a-endosulfan (10µM) diminuent les capacités oxydatives des cellules tumorales. Cet effet est plus marqué lorsque les cellules sont exposées au mélange des 2 polluants, suggérant un effet synergique. Ces altérations sont associées à une diminution drastique de la respiration mitochondriale, corrélée à une forte réduction de l’activité du complexe I de la chaine respiratoire des mitochondries. Ces observations sont en partie liées à une diminution de l’expression de NDUFS3, l’une des sous unité du complexe I. Parallèlement, nous avons mis en évidence que l’exposition aux polluants entraine l’engagement des cellules tumorales vers une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Ces données suggèrent que les polluants favorisent la progression tumorale en altérant le métabolisme énergétique des cellules tumorales coliques humaines et en favorisant la mise en place d’une EMT. Le lien entre ces 2 processus ainsi que les voies de signalisation impliquées restent à élucider. Dans une 2ème partie, nous avons évalué les effets du resvératrol (RSV), un composé naturel présent entre autre dans le vin, sur sur la progression du phénotype tumoral. Ce polyphénol a été largement décrit pour ses effets bénéfiques sur le cancer et pour ses capacités à modifier le métabolisme, notamment en mimant la restriction calorique. Nous avons montré que le RSV, à une concentration proche des doses sériques mesurées chez l’Homme (10 µM), diminue la prolifération cellulaire sans affecter la viabilité. Le RSV réoriente le métabolisme énergétique des cellules tumorales en augmentant leurs capacités oxydatives et en diminuant leurs capacités glycolytiques et l’activité de la voie des pentoses phosphates. Nous avons identifié le complexe pyruvate déshydrogénase comme une cible du RSV, mis en évidence que le calcium est impliqué dans cette régulation et que les effets métaboliques induits par le RSV sont relayés en partie par la voie CamKKß/AMPK. L’ensemble de ces résultats démontre que l’environnement, via les xénobiotiques, peut moduler le phénotype tumoral, et que le métabolisme tumoral, en raison de son extrême flexibilité, est une cible majeure de ces modulations
The impact of the environment in the development of several human diseases is well established but difficult to evaluate. Humans are chronically exposed to xenobiotics mixture - foreign chemicals substances which are not normally present within the organism – with different nature, concentration and interactions leading to deleterious or beneficial effects on human health. Among these xenobiotics, environmental pollutants play a significant role in the development of some cancers. On the contrary, a natural molecule like resveratrol has anti-cancer properties. During carcinogenesis, tumor cells acquire a reversible metabolic phenotype characterized by a high glycolysis and a massive lactate production with or without oxygen (Warburg effect). The flexibility of the metabolism allows cancer cells to provide sufficient levels of energy, metabolites and cofactors to maintain their tumor phenotype in a fluctuating microenvironment. In this study, the effects of several xenobiotics alone or in a mixture were assessed on human cancer cell progression. In the first part, the effects of 2 persistent organic pollutants acting by different signaling pathways, tetrachlorodibenzo-para-dioxin (TCDD) and a-endosulfan, an organochlorine pesticide, were studied alone or in a mixture, on human colonic cancer cells (Caco2) progression. We have shown that TCDD (25 nM) and a-endosulfan (10µM) decrease the oxidative capacity of tumor cells. This effect is more pronounced when cells are exposed to the mixture, suggesting a synergistic effect. These alterations are associated with a drastic decrease in mitochondrial respiration, correlated with a strong reduction in the activity of the mitochondrial respiratory chain complex I. These observations are in part linked to a decrease of NDUFS3 gene expression, one of the subunit of the complex I. We have also found that the dysregulation of tumor cell metabolism was associated with an epithelial-mesenchymal transition (EMT). Our data show that pollutants strengthen the Warburg effect associated with an EMT, which suggests that the pollutants affect the progression of the tumor phenotype. The signaling pathways involved in these observations are under investigation. In the second part, we assessed the effects of resveratrol (RSV), a natural compound present among other in wine, on cancer cell progression. This polyphenol has been widely described for its benefits on cancer and its ability to mimic caloric restriction. We have shown that the RSV, with a close concentration of serum doses measured in humans (10 µM), decreases cell proliferation without modulate cell viability. RSV redirects the energy metabolism of tumor cells by increasing their oxidative capacity, decreasing their glycolytic capacity and reducing the activity of the pentose phosphate pathway. We have identified the complex pyruvate dehydrogenase as a target of the RSV and highlighted that the calcium is involved in the regulation of PDH activity. We have also shown that the RSV induces its metabolic effects in part through CamKKß/AMPK signaling pathway. These results demonstrate that the xenobiotics can modulate tumor phenotype, and tumor metabolism, because of its extreme flexibility, is a major target of these modulations

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Alberto, Diana. "Molecular mechanisms of plant-xenobiotic interactions : involvement of stress, development and hormone signaling regulations." Thesis, Rennes 1, 2017. http://www.theses.fr/2017REN1B055.

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Les herbicides sont des polluants suscitant de grandes inquiétudes en raison de leur ubiquité environnementale résultant de leur usage intensif dans l’agriculture moderne et de leur persistance dans les sols et les eaux. Les herbicides peuvent être dégradés par des microorganismes, des plantes ou d’autres processus naturels, produisant alors une vaste gamme de métabolites dont l’impact sur les écosystèmes reste méconnu. Dans un contexte d’évaluation des risques environnementaux, l’étude de la réponse des plantes à des mélanges complexes de xénobiotiques est importante pour estimer les effets des contaminations, notamment dans le cas de pollution résiduelle. Afin d’étudier l’impact de cette diversité de polluants, les mécanismes de réponse et les cibles impliquées, la plante modèle Arabidopsis thaliana a été confrontée à des doses variables de molécules de la famille des triazines constituant une série chimique cohérente : atrazine, herbicide encore largement utilisé au niveau mondial, déséthylatrazine, métabolite chloré de l’atrazine, et hydroxyatrazine, métabolite de déchloration de l’atrazine. Ce travail montre que l’exposition de courte durée à des doses variables d’atrazine, de déséthylatrazine et d’hydroxyatrazine, au niveau racinaire, affecte de manière spécifique et dose-dépendante la croissance précoce et le développement de la plante. La caractérisation d’effets directs et multiples sur la respiration et la croissance racinaire a permis de révéler des mécanismes d’action non-canoniques, distincts de l’action classiquement décrite des triazines sur le photosystème II. Afin d’identifier ces mécanismes, activés en absence de dommages cellulaires, une analyse transcriptomique au niveau du génome entier a été effectuée. Les trois triazines induisent des changements coordonnés et spécifiques dans l’expression des gènes. L’analyse fonctionnelle des gènes différentiellement exprimés et de leur promoteur révèle que les voies de signalisation liées à la fois aux hormones végétales, à la perception de faibles niveaux d’énergie, aux stress environnementaux ainsi qu’aux interactions biotiques sont impliquées dans la réponse aux faibles doses de triazines. Les triazines affectent, en particulier, l’expression de gènes connus pour être régulés par les cytokinines. De manière intéressante, cette famille d’hormones végétales montre des caractéristiques chimiques similaires à celles des triazines. Des études développementales utilisant différentes modalités d’exposition aux triazines et aux cytokinines ont alors été effectuées sur des génotypes sauvages et sur des mutants de la voie de signalisation des cytokinines. L’identification d’interactions spécifiques entre les triazines et les composants de la signalisation des cytokinines a alors mis en évidence des mécanismes potentiels de compétition et/ou d’antagonisme. La caractérisation de ces perturbations au niveau de la transduction du signal pourra permettre à terme d’évaluer l’efficacité des herbicides sur les cultures ainsi que l’impact des contaminations xénobiotiques sur les communautés végétales naturelles. Enfin, l’identification des interactions entre stress xénobiotique, biotique et abiotique approfondira les connaissances sur les effets croisés de la pollution chimique et des stress liés au changement climatique
Herbicides are pollutants of high concern due to their environmental ubiquity resulting from extensive use in modern agriculture and persistence in soil and water. Degradation events on active molecules mediated by microorganisms, by plants and by natural processes give rise to a plethora of herbicide metabolites of unknown impact on ecosystems. Study of plant behavior toward such complex mixtures of xenobiotic structures is important to evaluate the effects of contaminations, especially in the context of residual pollution. In order to understand the mechanisms underlying the action of this diversity of compounds, the model plant Arabidopsis thaliana was confronted to variable doses of the widely-used triazine herbicide atrazine, and of two of its metabolites, desethylatrazine and hydroxyatrazine. Short exposure to varying concentrations of atrazine, desethylatrazine and hydroxyatrazine was found to affect early growth and development in various dose-dependent and distinct manners. These differential effects pointed out to the multiple involvement of non-canonical mechanisms, directly affecting respiration and root development. In order to identify these mechanisms, which are activated in the absence of major adverse physiological effects, a genome-wide transcriptomic analysis was carried out. All of the triazines under study induced coordinated and specific changes in gene expression. Functional analysis of differentially expressed genes and of their promoters revealed that signaling pathways related to plant hormones, low energy sensing, environmental stresses and biotic interactions were involved in low-dose triazine responses. In particular, triazines affected the expression of genes known to be regulated by cytokinins. Interestingly, this family of plant hormones shares similar chemical features with triazine compounds. Developmental studies on plants bearing mutations in cytokinin sensing and signaling pathways were then carried out under variable triazine exposures. The identification of specific interactions between triazine compounds and cytokinin-signaling components highlighted potential mechanisms of competition and/or antagonism. The characterization of such signal transduction modifications and perturbations will be useful to assess herbicide efficiency in crop systems and xenobiotic contamination impact on natural plant communities. Finally, the identification of crosstalk processes between xenobiotic, abiotic and biotic stress signaling gives novel insights into the interplay between chemical pollution and climate change stressors

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Ellero, Sandrine. "Conséquences Moléculaires de l'Exposition du Tissu Adipeux Humain à des Xénobiotiques Environnementaux." Phd thesis, AgroParisTech, 2010. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00610847.

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Abstract:

Le tissu adipeux est un organe important pour la régulation de l'homéostasie énergétique de l'organisme. Constitué majoritairement de lipides, ce tissu représente de plus un lieu de stockage pour de nombreux composés environnementaux lipophiles. Les conséquences de cette accumulation, et plus généralement de l'exposition du tissu adipeux à des polluants environnementaux ont été encore peu étudiées. Pourtant, en modulant les fonctions physiologiques ou le développement de ce tissu, ces polluants pourraient jouer un rôle dans le développement de pathologies telles que l'obésité ou le diabète. Le but de cette thèse était d'améliorer notre compréhension des conséquences de l'exposition du tissu adipeux humain à des xénobiotiques environnementaux. Dans un premier temps, nous avons regardé les capacités de métabolisation des xénobiotiques in situ dans le tissu adipeux humain en caractérisant l'expression des 23 isoformes de cytochromes P450 impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques. Nous avons montré que seuls les CYP1B1 et CYP2U1 étaient exprimés dans le tissu adipeux humain et que la voie d'induction AhR était fonctionnelle, alors que les voies d'induction CAR et PXR ne semblaient pas l'être. Dans un deuxième temps, nous avons effectué une étude non ciblée par transcriptomique et métabonomique par 1H-RMN des perturbations induites par le traitement de cultures primaires de préadipocytes humains différenciés in vitro avec 2 polluants en particulier : la 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD) et le mono-2-ethyl hexyl-phthalate (MEHP). L'intégration de ces données a permis la génération d'un nombre important d'hypothèses quant aux mécanismes de toxicité induits par ces composés. Le MEHP en particulier semble posséder un effet pro-différenciateur sur les préadipocytes humains et induire la glycéronéogenèse dans les adipocyte matures, deux mécanismes par lesquels ce polluant pourrait avoir un effet pro-obésifiant chez l'Homme.

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Nasraoui, Ahmed. "Effets de l'oxygène normobare sur les enzymes hépatiques du métabolisme des xénobiotiques." Paris 7, 1986. http://www.theses.fr/1986PA077225.

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Legendre, Arièle. "Rôle des enzymes du métabolisme des xénobiotiques dans les processus chimiosensoriels : contribution de deux modèles de perception phéromonale." Dijon, 2009. http://www.theses.fr/2009DIJOS063.

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Abstract:

Les individus peuvent détecter les stimuli présents dans l’environnement (nourriture, partenaire sexuel,. . . ) par l’intermédiaire de processus de chimioperception. Pour être efficaces, ces processus doivent être très sensibles, discriminants et éviter la saturation des récepteurs. Dans l’espace périrécepteur, les enzymes du métabolisme des xénobiotiques (EMX), impliquées dans la détoxication en catalysant la biotransformation des xénobiotiques, pourraient avoir un rôle crucial dans la modification ou l’arrêt du signal sensoriel. Pour étudier l’implication des EMX dans les processus chimiosensoriels et particulièrement dans la perception phéromonale, deux approches complémentaires ont été utilisées. La première consistait à étudier le métabolisme olfactif de la phéromone mammaire chez le lapin et l’autre, à étudier la fonction de différentes EMX chez un modèle génétique : la drosophile. Les résultats majeurs sont : (i) Chez le lapin, il existe in vitro un métabolisme de la phéromone mammaire dépendant du glutathion et une expression de certaines EMX qui varient en fonction de l’âge et du tissu. Ex vivo, le métabolisme global de la muqueuse olfactive de lapereau vis à vis de la phéromone peut être modulé par un modulateur d’activité des glutathion-transférases ou par une pré-exposition à la phéromone. (ii) Chez la drosophile, nous avons utilisé différents outils génétiques afin de moduler l’expression des EMX, y compris dans les organes sensoriels. Nous avons pu démontrer l’impact de ces gènes d’EMX dans la discrimination. Les travaux de cette thèse ont permis de mettre en évidence de manière physiologique une implication des EMX dans le métabolisme ou la perception phéromonale
Individuals can detect stimuli in their environment (food, sexual partner. . . ) by chemoperception process. To be efficient, these process need to be sensitive, discriminant and able to avoid saturation of the receptors. In the perireceptor environment, the xenobiotic metabolizing enzymes (XME), involved in detoxification by catalyzing the biotransformation of xenobiotics, could have a key role in the modification or the termination of the sensory signal. To study the involvement of XME in chemosensory process, and especially in the phéromonal perception, two complementary approaches have been used. The first one consisted in studying the olfactory metabolism of the mammary pheromone in the rabbit; the second consisted in studying the functional involvement of different XME genes in the genetic model drosophila. The most important results are : (i) In the rabbit, there is an in vitro glutathione-dependent metabolism of the mammary pheromone which varies according to age and the type of tissue. These variations are also found for some XME genes. Ex vivo, the global metabolism of the olfactory mucosa toward the mammary pheromone is affected by a modulator of glutathione-transferases activity or by a pre-exposition to the mammary pheromone. (ii) In the drosophila, we used transgenic tools to modulate expression of different XME (cytochromes P450, UDP-glycosyltransferase), in particular in sensory appendages. We demonstrated the involvement of XME in the discrimination of sex pheromones. As a whole, this work provides original physiological data supporting the involvement of XME in the metabolism or perception of pheromones

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Hoarau, Charles Pascal. "Etude des isoformes de GST chez deux mollusques marins Ruditapes decussatus et Mytilus galloprovincialis : Application à la surveillance de l'environnement." Aix-Marseille 2, 2002. http://www.theses.fr/2002AIX22040.

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Smyej, Mohamed. "Contribution à l'optimisation de l'autoradiographie macroscopique dans les études de distribution de xénobiotiques." Toulouse, INPT, 1993. http://www.theses.fr/1993INPT025A.

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Abstract:

Dans une premiere partie bibliographique, l'auteur effectue une revue des divers mecanismes mis en uvre par l'organisme pour metaboliser un xenobiotique: absorption, distribution, metabolisation et elimination. Il fait ensuite une presentation de l'interet des methodes radioactives dans les etudes metaboliques. La seconde partie est consacree au travail personnel. Dans un premier chapitre sont rassembles les resultats relatifs a la definition de divers parametres methodologiques par l'autoradiographie macroscopique: duree de congelation des animaux, etude de la reproductibilite de l'epaisseur des coupes, mise en uvre d'un protocole de coloration des coupes, etc. Le second chapitre decrit un exemple d'etude de distribution par autoradiographie d'un xenobiotique marque au carbone 14 le (p-methoxyphenyl-4 thiazolyl) oxamate d'ethyle ainsi que celle de deux de ses metabolites. Pour le produit parental, l'etude a de meme ete conduite apres administrations reiterees. L'auteur montre que la molecule se distribue a l'ensemble de l'organisme et s'elimine tres lentement. Pour l'administration reiteree, il demontre que la molecule et/ou ses metabolites se concentrent dans la thyroide, le foie et le rein a la jonction cortico-medullaire. Dans le troisieme chapitre, l'auteur envisage les consequences toxicologiques d'un tel profil de distribution et demontre, sur une etude pilote, que l'on ne retrouve qu'une tres legere et transitoire atteinte de la jonction cortico-medullaire. Dans le quatrieme chapitre, est aborde le probleme de la quantification des autoradiogrammes et l'auteur discute le protocole qu'il a retenu par rapport a d'autres approches. Le travail se termine par un cinquieme chapitre dans lequel sont rassembles des resultats concernant l'utilisation d'une nouvelle technique de detection reposant sur le principe de luminescence photostimulee

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Cassand, Pierrette. "Contribution à l'étude des bases moléculaires de la mutagénèse induite par les xénobiotiques." Bordeaux 1, 1987. http://www.theses.fr/1987BOR10606.

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Benilova, Iryna. "Approche "biocapteur" pour sonder la bioaffinité et les interactions biocatalytiques de petits xénobiotiques." Ecully, Ecole centrale de Lyon, 2007. http://bibli.ec-lyon.fr/exl-doc/ibenilova.pdf.

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Abstract:

De nos jours, la bioélectronique devient une discipline à haut potential biomédical et pharmacologique. Les résultats de recherches présentés dans ce manuscrit sont ciblés sur l'application de biocapteurs électrochimiques et optiques sans marquage pour suivi des interactions bioafines et biocatalytiques de certains petits xénobiotiques (odorants et glycoalcaoïdes) avec des biomacromolécules immobilisées telles que le récepteur olfactif humain RO 17-40 couplé à la protéine G et les cholinestérases de sérum humain et équin. Les butyryl cholinestérases immobilisées sur la surface de transistors à l'effet de champ sensibles au pH suivent une cinétique de Michaelis pour l'hydrolyse de leurs substrats. Les glycoalcaloïdes l'α-solanine, l'α-chaconine et la tomatine inhibent l'enzyme équine de manière réversible et compétitive tandis que pour cholinestérase humaine, l'inhibition réversible mixte a été démontrée. L'α-chaconine est l'inhibiteur le plus fort de deux enzymes. Les interactions affines des glycoalcaloïdes avec la butyryl cholinestérase équine ont été étudiées en utilisant la spectroscopie d'impédance électrochimique. La détection directe des inhibiteurs faibles et compétitifs (l'α-solanine) peut être beaucoup plus sensible en absence des substrats enzymatiques. Le récepteur olfactif RO 17-40 a été employé avec succès dans deux plateformes de biocapteurs : impédimétrique et à base de résonance plasmonique de surface en tant qu'unité complexe capable de la bioreconnaissance des odorants. La possibilité du suivi direct des évènements moléculaires déclenchés par un récepteur stimulé par son agoniste est un premier pas vers le "nez bioélectronique"
Nowadays, bioelectronics becomes a discipline with prominent biomedical and pharmacological potential. Investigations reported in this manuscript are focused on the use of label-free electrochemical and optical biosensors for the study of bioaffinity and biocatalytic interactions of some small xenobiotics (odorants and steroid glycoalkaloids) with immobilized macromolecules, namely, G protein-coupled human olfactory receptor OR 17-40 and cholinesterases from human and equine serum. The butyryl cholinesterases immobilized on pH-sensitive field-effect transistors follow Michaelis kinetics of hydrolysis of their substrates. Glycoalkaloids α-solanine, α-chaconine and tomatine inhibit the equine enzyme reversibly and competitively while for the human cholinesterase a mixed mode of reversible inhibition is suggested. α-Chaconine is the most potent inhibitor of both enzymes. The affinity interactions of glycoalkaloids and equine butyryl cholinesterase have been probed with electrochemical impedance spectroscopy. The absence of enzymatic substrate can significantly improve label-free detection of weak and competitive inhibitors (α-solanine). Olfactory receptor OR 17-40 has been successfully employed as odorant-recognition part of impedimetric and surface plasmon resonance-based platforms. Possibility of direct monitoring molecular events trigeered by agonist-stimulated receptor is the first step towards the "biolectronic nose"

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Deydier, Stephan Laurence. "Impacts de xénobiotiques (herbicide et adjuvants) sur les peuplements phytoplanctoniques en mésocosmes lentiques." Rennes 1, 2002. http://www.theses.fr/2002REN10105.

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Abstract:

Nous avons abordé les effets potentiels d'une contamination par des polluants chimiques en mésocosme. Notre étude a porté sur les effets de différentes molécules sur le compartiment phytoplanctonique et l'écosystème, i. E les descripteurs écologiques du métabolisme des écosystèmes et les estimateurs de biomasses, de diversité et abondance relative des peuplements phytoplanctoniques. Il s'agissait de déterminer quels peuvent être les effets combinés d'une contamination avec plusieurs xénobiotiques, leur ampleur et leur nature. Par ailleurs, nous avons recherché les descripteurs les plus pertinents comme indicateurs de perturbations engendrées par les xénobiotiques. Les molécules étudiées étaient les nonylphénols polyéthoxylés et le fomésafène. Cette herbicide a été testé seul ou en combinaison avec son adjuvant l'Agral(r)90 un mélange de nonylphénols polyéthoxylés. Les expérimentations ont été effectuées à deux niveaux de complexité biologique: les effets à long-terme d'une exposition chronique aux différents xénobiotiques en mésocosmes et des tests de toxicité aigue͏̈, à court-terme et en laboratoire sur les peuplements phytoplanctoniques : les batchs. La première expérimentation, a porté sur l'étude de la toxicité du 4-nonylphénol et NP12EO, la deuxième sur les effets du fomésafène et du mélange fomésafène/Agral(r)90. Ces expérimentations ont permis de déterminer qu'aux concentrations mesurées entre 20 et 60 æg/L pendant la phase de contamination, le fomésafène a eu un effet de type perturbation intermédiaire avec un accroissement de la diversité algale, des taxons présents et de la co-dominance entraînant l'apparition et le maintien d'un assemblage algal de type estival. Cet effet cesse après la disparition du fomésafène du milieu. Pour les NPEO, aucune toxicité pour les deux expérimentations en mésocosmes n'a été démontrée en combinaison avec l'éthanol pour le NP12EO, ni avec le fomésafène pour l'Agral90. Par contre, un effet combiné additif ou synergique a été observé dans les batchs pour le mélange fomésafène/Agral90. D'après nos analyses, les données taxonomiques de diversité et abondances rapportées aux biovolumes sont d'excellents indicateurs de perturbations des peuplements microalgaux, au niveau des classes algales. Les descripteurs physico-chimiques : pH et oxygène dissous sont confirmés dans leur rôle d'indicateurs de perturbation générale de l'écosystème.

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Nativelle-Serpentini, Céline. "Structure & fonctions de l'aromatase humaine : modulation de son activité (mutagenèse, inhibiteurs, xénobiotiques)." Caen, 2001. http://www.theses.fr/2001CAEN2058.

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Abstract:

L'aromatase est une enzyme clef de la stéroi͏̈dogenèse, responsable de la conversion terminale des androgènes en estrogènes. Son activité est portée par une protéine memebre de la famille des cytochromes P-450. Elle joue un rôle important dans de nombreuses fonctions de la physiologie du développement et de la reproduction. Elle est aussi impliquée dans diverses pathologies estrogéno-dépendantes, notamment dans le cancer du sein, d'où l'intérêt de mieux comprendre sa structure et sa régulation. Aussi, l'étude de sa structure et la modélisation de son activité, par mutagenèse dirigée de son ADNc chez l'Homme et transfection dans des cellules humaines (E293), par inhibition pharmacologique ou par des xénobiotiques, ont fait l'objet de ce travail. Les données concernant la structure tridimensionnelle de l'aromatase humaine reposent sur une comparaison avec les cytochromes bactériens. Cependant, la séquence de ceux-ci ne présentent que 17% d'identité avec celle de l'aromatase humaine. Aussi, une amélioration du modèle moléculaire de l'aromatase humaine peut être obtenu en comparant sa séquence avec celles d'espèces différentes. Au laboratoire, le modèle équin est utilisé comme modèle comparatif. Des expériences de mutagenèse dirigées de l'ADNc humain couplées à des études de modélisation moléculaire ont permis de mieux comprendre le mécanisme d'aromatisation, et de déterminer des résidus impliqués dans le processus. Ainsi, E-302 serait impliqué dans le mécanisme d'aromatisation des nor-androgènes, tandis que D-309 jouerait un rôle majeur lors de l'aromatisation des androgènes [etc]

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Dissertations / Theses on the topic 'Xénobiotique'

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