Dissertations / Theses on the topic 'Związki heterocykliczne'

Dissertation is devoted to the synthesis of 1,2,3-triazoles, N-substituted pyrroles and various arenes (such as: anthracene, phenanthrene, pyrene) derivatives, all containing up to four 2,2’-bithiophen-5-yl groups. The first group of compounds, ie. pyrrole derivatives were obtained by CuCl catalyzed addition reaction of commercially available primary amines (eg. aniline, methyl 4-aminobenzoate, N-ethyl-3-aminocarbazole) and 1,4-bis(2,2'-bithiophen-5-yl)-buta-1,3-diyne. Optimal conditions for developed synthesis and the isolation procedure for obtained products (ie. trisubstituted pyrroles) were determined. The impact of microwave radiation and catalyst fragmentation on the course and yield of the hydroamination reactions were examined too. Moreover, a developed methodology of synthesis and isolation (on a scale of few grams) of butadiyne derivative, became the subject of a patent for an invention titled "A process for preparing 1,4-bis(2,2’-bithiophen-5-yl)buta-1,3-diyne". Derivatives of 1,2,3-triazole were obtained by the cycloaddition reaction of the organic azides (eg. decyl, 2,4-difluorbenzyle, 2,2’-bithienyl) and terminal (5-ethynyl-2,2'-bithiophene) or internal alkynes (1,2-bis(2,2’-bithiophen-5-yl)acetylene) catalyzed with copper and ruthenium compounds respectively. The third group of compounds obtained under the doctoral dissertation were arenes (eg. benzene, fluorene, anthracene) and heteroarenes (eg. carbazole) derivatives containing up to four 2,2'-bithiophen-5-yl groups in the molecule, attached to the aromatic core by a triple bond. These derivatives were obtained by Sonogashira coupling reactions catalyzed with [Pd]/Cu in the presence of an amine. Also primary electrochemical (redox potentials, stability of the obtained polymers under the oxidation-reduction conditions) and spectroscopic (absorption, emission, quantum yield, etc.) properties of the selected compounds ware determined and the obtained results were compared with the values designated theoretically with methods of quantum mechanics.

Rozprawa doktorska stanowi cykl czterech monotematycznych publikacji.
Mając na uwadze stale rosnące znaczenie chemii fluoroalkilowanych związków heterocyklicznych we współczesnej syntezie organicznej, farmacji, medycynie, agrotechnice oraz chemii materiałów, zaplanowano i zrealizowano program badań opartych na wykorzystaniu łatwo dostępnych fluorowanych nitronów, N-tlenków nitryli oraz diazoalkanów w reakcjach [3+2]-cykloaddycji ([1,3]-dipolarnej cykloaddycji), których produktami powinny być odpowiednie, fluoroalkilowe związki heterocykliczne. W pierwszej kolejności zbadano reakcję nitronów, pochodnych fluoralu oraz aldehydu difluorooctowego z terminalnymi alkinami w obecności zasady i jonów miedzi Cu(I) (tzw. reakcja Kinugasy). Otrzymano w ten sposób serię nowych β-laktamów (azetydyn-2-onów) zawierających w swojej strukturze grupę fluorometylową zlokalizowaną w pozycji C(4) pierścienia heterocyklicznego. Otrzymane produkty mogą stanowić potencjalnie użyteczne bloki budulcowe do syntez bardziej skomplikowanych struktur organicznych. Jest to pierwszy opisany przypadek zastosowania fluorowanych nitronów w syntezie układów β-laktamowych opartej na reakcji Kinugasy. W rozszerzeniu badań nad reakcją Kinugasy wykorzystano po raz pierwszy etynylofosfonian dietylu w syntezie β-laktamów zawierających w swojej strukturze grupę fosfonową w pozycji C(3). Nitrony, pochodne aldehydu tri- oraz difluorooctowego nie dawały oczekiwanych produktów i z tego powodu postanowiono wykorzystać nitrony, pochodne arylowych oraz hetarylowych aldehydów. Uzyskane wyniki wskazują, że etynylofosfonian dietylu wykazuje niższą reaktywność niż propiolan etylu jednak może być z powodzeniem wykorzystany w syntezie istotnych z punktu widzenia chemii medycznej 3-fosfonylo-β-laktamów. W kolejnym etapie badań wykorzystano fluorowane N-tlenki nitryli, pochodne tri- oraz difluoroacetonitrylu w reakcjach [3+2]-cykloaddycji z wybranymi tioketonami, które reprezentują grupę dipolarofili typu C=S. Ustalono, że łatwo ulegają one szybkim reakcjom [3+2]-cykloaddycji z tioketonami arylowymi, hetarylowymi, cykloalifatycznymi oraz ferrocenylowymi prowadząc do otrzymania odpowiednich, fluoroalkilowanych pochodnych 1,4,2-oksatiazolu w sposób całkowicie regioselektywny. W ostatniej części sprawdzono reaktywność 1,1,1-trifluorodiazoetanu wobec tioketonów jako odczynników o charakterze ‘superdipolarofilowym’. Fluorowane pochodne diazoetanu mogą być w łatwy sposób generowane ‘in situ’ a przeprowadzone badania wykazały, że charakteryzują się one niższą reaktywnością niż sam diazoetan. W przypadku użycia sterycznie zatłoczonych pochodnych 3-tiokso-2,2,4,4-tetrametylocyklobutan-1-onów otrzymano trwałe pochodne 2,5-dihydro-1,3,4-tiadiazolu zawierające w swojej strukturze grupę trifluorometylową CF3. Otrzymano również fluorowane pochodne tiiranu oraz alkeny, które stanowią potencjalnie atrakcyjne bloki budulcowe do syntez bardziej złożonych fluorowanych związków organicznych. Stwierdzono, że reakcje 1,1,1-trifluorodiazoetanu z tioketonami heteroaromatycznymi prowadziły do otrzymania mieszanin alkenów oraz sterycznie zatłoczonych 4,4,5,5-tetrapodstawionych 1,3-ditiolanów. Taki wynik wskazuje na nieuzgodniony, dirodnikowy mechanizm powstawania 1,3-ditiolanów w badanych reakcjach [3+2]-cykloaddycji, kontrastujący z przyjętym powszechnie mechanizmem uzgodnionym.

Projektowanie nowych inhibitorów cholinoesteraz jest bardzo istotnym elementem poszukiwania leków w chorobie Alzheimera. Wśród obecnie stosowanych farmaceutyków w terapii tej choroby znajduje się m.in. takryna i donepezil, odwracalne inhibitory cholinoesteraz – acetylocholinoesterazy (AChE) oraz butyrylocholinowesterazy (BChE), których pochodne stały się elementami budulcowymi do otrzymania inhibitorów, objętych rozprawą doktorską. Etiologia choroby Alzheimera nie jest jeszcze poznana, natomiast wiadomym jest, iż jest to choroba wieloczynnikowa, w leczeniu której działanie na pojedynczy cel nie wystarczy. Obecnie trwają prace nad cząsteczką łączącą w swojej strukturze grupy farmakoforowe różnych leków, a związki te nazywane są MTLDs (multi-target- directed ligands), czyli lekami wielocelowymi. Leki wielocelowe działają kompleksowo dlatego, że uwzględniają złożoność molekularnego mechanizmu choroby i dają większe szanse na wyleczenie pacjenta oraz powstrzymanie procesu chorobowego. Dodatkowo dokładne poznanie struktury AChE pozwoliło na uzyskanie bardzo cennej wskazówki w projektowaniu inhibitorów tego enzymu – potencjalny kandydat ma możliwość związania się z AChE w dwóch miejscach aktywnych (miejscu katalitycznym oraz peryferyjnym). Leki hybrydowe, dzięki zastosowaniu odpowiedniej długości łańcucha alkilowego pomiędzy grupami farmakoforowymi, mogą wiązać się z enzymem w dwóch miejscach aktywnych enzymu. Wychodząc naprzeciw współczesnym oczekiwaniom, moim celem syntetycznym były molekuły łączące w swojej strukturze inhibitor cholinoesteraz (takryna, donepezil) oraz pochodną serotoniny (ważnego neuroprzekaźnika 5-HT; 5-hydroksytryptaminy), wykazującej działanie antydepresyjne, antyoksydacyjne, regulujące zaburzenia neuroprzekaźnictwa. Elementy budulcowe połączone zostały wiązaniem karbaminianowym, które trwalej łączy się z cholinoesterazą, niż naturalnie hydrolizowany w acetylocholinie ester. Otrzymane w ten sposób pochodne, wpisujące się w koncepcję leków wielocelowych, mogą pełnić wielorakie funkcje. Zsyntetyzowane heterodimery poddałam następnie badaniom biologicznym in vitro, w celu określenia ich aktywności pod kątem inhibicji cholinoesteraz metodą Ellmana. Metoda opiera się na kolorymetrycznym pomiarze produktu reakcji hydrolizy tioacetylocholiny (ASCh), bądź tiobutyrylocholiny (BSCh) z odczynnikiem Ellmana. W badanej próbce znajduje się ASCh/BSCh, AChE/BChE (pozyskana z krwi ludzkiej), inhibitor oraz odczynnik Ellmana. Stopień zabarwienia, zmierzony za pomocą spektroskopu UV-Vis, świadczy o stopniu zajścia hydrolizy, ta zaś o stopniu inhibicji. Wyniki badań biologicznych wyraża się za pomocą indeksu IC 50 (ang. half maximal inhibitory concentration), który określa stężenie inhibitora, powodujące 50%-ową inhibicję enzymu – AChE bądź BChE. Otrzymane związki okazały się być bardzo aktywnymi oraz selektywnymi inhibitorami, co oznacza, że są potencjalnymi farmaceutykami w terapii choroby Alzheimera. Pośród gamy otrzymanych i przebadanych biologicznie związków objętych pracą (14 nowych, nie znanych dotąd w literaturze heterodimerów) można wyróżnić zarówno selektywne inhibitory AChE jak i BChE. W większości są to jednak bardzo aktywne, selektywne inhibitory względem BChE, jest to bardzo istotne, gdyż najnowsze doniesienia naukowe sugerują, iż znacznie lepsze efekty terapeutyczne przynosi strategia ukierunkowana na hamowanie BChE, wysoka selektywność względem BChE jest zatem dużym atutem. Na podstawie szeregu badań udało się określić optymalną długość łańcucha węglowego, pełniącego funkcję linkera oraz wyłonić najbardziej aktywne heterodimery, Na uwagę zasługuje heretodimer nawet 400 razy bardziej aktywny niż takryna, którego wartość IC 50 wyrażana jest w dziesiątej części nM., związek 2600 razy bardziej aktywny niż donepezil oraz najbardziej aktywny względem BChE inhibitor, którego wartość IC 50 wynosi 0,24 nM, czyli 240 pM. Wynik ten należy zaliczyć do jednych z najlepszych, jakie zostały dotąd opisane w literaturze dla inhibitorów butyrylocholinoesterazy. Heterodimery które okazały się być bardzo aktywne, zostały zatem objęte ochroną patentową, numer zgłoszenia to PCT/PL2012/000038.
The aim of my research was to synthesize new hybrid cholinesterase inhibitors, which combine different heterocyclic fragments - tacrine or donepezil (today’s pharmaceutics in Alzheimer disease, cholinesterase inhibitors) and serotonin (5-hydroxytryptamine 5-THA, neurotransmitter) which should act in the hybrid molecule as a regulator of neurotransmission, antioxidant and antidepressant, linked by the carbamate bond (which proved essential for bioactivity). Wide range of synthesized compounds differ in the length of the carbon chain and in a kind and location of substituents. The last step was to evaluate in vitro the biological activity of the novel heterodimers toward cholinesterase inhibition using Ellman’s method. Design of new inhibitors of cholinesterases is a very important part of drug discovery for Alzheimer's disease (AD). The etiology of the disease is not yet fully understood, but it is known that AD has multifactorial origin and it’s not surprising that the current drug design paradigm of one-drug-one-target may not be a sufficient model to develop treatment regiments for AD. Medicinal research is constantly seeking for improvement of the efficiency of drugs. The newest strategy is to combine in one molecule pharmacophores of different drugs in the same structure to afford hybrid molecules. The MTLDs (multi-target-directed ligands), hybrid drugs incorporate two drug pharmacophores in one single molecule with the intention to exert dual drug action. After coupling, the molecule acquires better properties. For example, the inhibitor’s activity increases (synergic effect) and it can connect with different parts of the enzyme (peripheral and active binding sites). Thus obtained derivatives may serve multiple functions, not only inhibiting the progression of the disease, but also targeting other symptoms. Synthesized hybrids show that such coupling results in higher biological activity. Several compounds were proven highly active and selective inhibitors of cholinoesterases. Those compounds are covered by a pending patent and constitute an invention reported to the Patent Office of RP - Pat. Appl. No. PCT/PL2012/000038. The study of biological activity were measured in cooperation with Medical Centre of Postgraduate Education in Warsaw. Analysis is performed according to the Ellman method. This method of evaluation of the activity of cholinesterase inhibitors is based on the fact that AChE/BChE interacts with the inhibitor, thus preventing the acetyl/ butyrylcholine hydrolysis. The inhibitor diminishes the enzyme activity which is dependent on the inhibitor concentration. The enzyme unbound to the inhibitor is still able to hydrolyze acetyl/butyrylthiocholine (ASCh/BSCh). The amount of the hydrolyzed ASCh/BSCh is measured indirectly, by quantification of the product of its reaction with DTNB (5,5′-dithio-bis-2-nitrobenzoic acid). Ellman’s method relies therefore on the spectrophotometric quantification of the product of the reaction between acylthiocholine and DTNB. Samples of AChE and BChE were derived from human whole red blood cells and plasma, respectively, according to the known procedure. The enzyme activity at each concentration of the tested compound was expressed as a percent of the activity in the absence of the compound and plotted as a function of its log concentration. The inhibitory activity was calculated as IC50 value. IC50 value corresponds to the inhibitor concentration which causes a 50% decrease in the enzyme activity. The collected data are very promising and interesting, new compounds are more selective inhibitors of BChE, which is particularly important, since high selectivity toward BChE is a demanded value nowadays. Obtained hybrids are even 2600 times more active than donepezil and even 400 times more active than tacrine.

Celem działań podjętych w ramach realizacji pracy doktorskiej jest zbadanie chemii kompleksów N-heterocyklicznych karbenów (NHC) z metalami przejściowymi, z naciskiem na ich zastosowanie w katalizie. Specjalna uwaga poświęcona jest na wyjaśnienie obserwowanych ostrych różnic w reaktywności pomiędzy klasycznymi, symetrycznie podstawionymi NHC i nowo zaprojektowanymi i zsyntetyzowanymi niesymetrycznymi. 4 części prezentowanej pracy doktorskiej dotyczą studiów literaturowych i oryginalnych wyników badań w różnych obszarach chemii organicznej i metaloorganicznej. 1) Kompleksy NHC rutenu(II) jako (pre)katalizatory metatezy olefin W ramach tej części badań opracowano nowe kompleksy rutenu (II) zawierające niesymetrycznie podstawione NHC zawierające ugrupowania N-fenylopirolu i N-fenyloindolu, połączone z heterocyklem imidazol-2-ylidenowym poprzez łącznik metylenowy, oraz sprawdzono ich strukturę, stabilność i aktywność w modelowych reakcjach metatezy olefin. Wyniki wskazują, że pełna funkcjonalizacja pozycji aromatycznych w bogatym elektronowo heterocyklu pirolu znacznie poprawia stabilność i skuteczność katalityczną uzyskanego kompleksu typu Hoveydy-Grubbsa. 2) Kompleksy NHC palladu(II) jako (pre)katalizatory reakcji sprzęgania krzyżowego. Niesymetryczne NHC testowano jako ligandy w popularnych (pre)katalizatorach palladu z mieszanymi ligandami karben/pirydyna (PEPPSI). Trwałość termiczna kompleksów w warunkach obojętnych była porównywalna do kompleksu macierzystego z symetrycznym NHC, podczas gdy w katalizie wykazywały one wyraźny kontrast w reaktywności jako katalizatory w popularnych reakcjach sprzęgania krzyżowego: aminowania Buchwalda-Hartwiga i olefinacji Mizoroki-Hecka. W oparciu o profile reakcji w różnych warunkach, testy zatrucia rtęcią i porównanie z podobnymi systemami katalitycznymi, zaproponowano ujednolicony model reaktywności zakładający ułatwioną heterogenizację kompleksu metaloorganicznego z niesymetrycznym ligandem NHC. 3) Kompleksy NHC miedzi(I) jako (pre)katalizatory reakcji Ullmanna-Goldberga. Analog katalizowanych palladem reakcji sprzęgania krzyżowego, reakcja Ullmanna-Goldberga wykorzystująca kompleksy NHC tanich i obficie występujących soli miedzi(I), była celem badań tego rozdziału. W modelowym N-arylowaniu indolu kompleksy zawierające niesymetryczne NHC wykazywały znacznie wyższą aktywność niż te z symetrycznymi ligandami. Szczególnie skuteczny zawierał podstawnik pirydynowy, co czyni go potencjalnym ligandem dwukleszczowym (C,N). Zaobserwowano również pewien ograniczony efekt kooperacji przy użyciu kationowych i anionowych związków Cu(I) w katalizie sprzężenia Ullmanna-Goldberga, co jest zgodne z wcześniejszymi obserwacjami dokonanymi przez Buchwalda i Hartwiga. 4) Synteza nowego, dwukleszczowego, chiralnego prekursora NHC - potencjalnego ligandu w kompleksach miedzi(I) i niklu(II). Zachęcony pozytywnymi wynikami uzyskanymi przy użyciu niesymetrycznego dwukleszczowego ligandu w katalizie kompleksami miedzi(I) zdecydowałem się zaplanować i przeprowadzić syntezę nowego, chiralnego, niesymetrycznego i dwukleszczowego prekursora NHC opartego na naturalnym α-aminokwasie: L-prolinie . Zaprojektowana synteza składa się z 4 etapów zawierających 7 transformacji elementarnych umożliwiających uzyskanie końcowej cząsteczki z dostępnej handlowo N-Boc-L-proliny z łączną wydajnością 50%. Zoptymalizowany proces pozwala na uniknięcie stosowania chromatografii kolumnowej i reagentów wrażliwych na powietrze, co czyni go tańszym i łatwiejszym do skalowania.
Presented PhD thesis aims at researching chemistry of N-heterocyclic carbene (NHC) complexes of transition metals, with emphasis on their applications in catalysis. Special attention is devoted to explain observed sharp differences in reactivity between complexes bearing classical, symmetricaly substituted NHCs and self designed, newly obtained unsymmetrical ones. Four substantive parts of presented PhD thesis concerns literature study and original research in different areas of organic and organometallic chemistry: 1) NHC complexes of ruthenium(II) as (pre)catalysts of olefin metathesis. Aim of this part of the research was to synthesize new complexes of ruthenium(II) bearing unsymmetricaly substituted NHCs bearing N-phenylpyrrole and N-phenylindole moieties, connected with imidazol-2-ylidene heterocycle via methylene linker, and to check their structure, stability and activity in model olefin metathesis reactions. Results indicate that full substitution of aromatic positions in electron-rich heterocycle of pyrrole greatly enhances stability and effectivness in catalysis of derived Hoveyda-Grubbs type complex. 2) NHC complexes of palladium(II) as (pre)catalysts of cross-coupling reactions. Unsymmetrical NHCs were tested as ligands in popular palladium precatalysts with mixed carbene/pyridine ligands (PEPPSI). Thermal stability of complexes under inert conditions was comparable to parent complex with symmetrical NHC, while in catalysis their showed sharp contrast in reactivity pattern as catalysts in popular cross-coupling reactions: Buchwald-Hartwig amination and Mizoroki-Heck olefination. Based on reaction profiles in various conditions, mercury poisoning tests and comparision with similar catalytic systems, an unified model of reactivity assuming facile heterogenization of organometallic complex with unsymmetrical NHC was proposed. 3) NHC complexes of copper(I) as (pre)catalysts of Ullmann-Goldberg reaction. As an analogue to palladium-catalyzed cross-coupling reactions, Ullmann-Goldberg reation employing NHC complexes of cheap and abundad copper(I) salts was investigated. In model N-arylation of indole complexes bearing unsymmetrical NHCs exhibited significantly higher activity than ones with symmetrical ligands. Especially effective one contained pyridine substituent, making it potential C,N-bidentate ligand. Also some limited cooperative effect using cationic and anionic Cu(I) species in catalysis of Ullmann-Goldberg coupling was observed, which is in agreement with previous observations made by Buchwald and Hartwig. 4) Synthesis of a new, bidentate, chiral NHC precursor – potential ligand in copper(I) and nickel(II) complexes. Encouraged by positive results obtained using unsymmetrical, bidentate ligand in copper(I) catalysis, I decided to plan and perform synthesis of a new, chiral, unsymmetrical and bidentate (C,N) NHC precursor based on natural α-aminoacid: L-proline. Designed synthesis consists of 4 steps containing 7 elemental transformations allowing to obtain final molecule from commercially available N-Boc-L-proline in 50% total yield. Optimized procedurę allows to avoid usage of column chromatography and air-sensitive reagents, which makes it cheaper and easier to scale-up.