Dissertations / Theses on the topic 'Syndrome néphrotique – Aspect génétique'
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Almeida, Gonçalves Sara de. "Identification of new genes involved in hereditary steroid-resistant nephrotic syndrome using next generation sequencing and in vivo functional characterization in drosophila melanogaster." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB030/document.
Abstract:
Pas de résuméNephrotic syndrome (NS) is a kidney disease characterized by disruption of the glomerular filtration barrier and the massive loss of proteins into the urine. Although in the majority of cases treatment with steroids leads to remission of the disease, in 15-20% of cases the disease is not responsive to this therapy and is classified as steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS). SRNS is a clinical condition with high morbidity leading to progressive renal failure as well as multiple metabolic and cardiovascular complications. Extensive research over the last 20 years has identified more than 40 SRNS causing genes that are crucial for function of the podocyte, a highly specialized kidney epithelial cell. However, the mutated gene is still unknown in about half of the familial cases. We have used exome sequencing to identify new genes mutated in SRNS. In order to prove the pathogenicity of the identified mutations we used the Drosophila model, assessing defects of fly viability and the structure and function of nephrocytes, podocyte like-cells. My thesis work consists of two projects. Firstly, we identified biallelic mutations in a new candidate gene, SGPL1, encoding the sphingosine 1- phosphate lyase, in individuals presenting SRNS with facultative adrenal insufficiency, ichthyosis, neurological defects and immunodeficiency. SGPL1 is the main catabolic enzyme of sphingolipids, irreversibly degrading sphingosine 1-phosphate into phosphoethanolamine and hexadecenal. In flies, these mutations were shown to decrease viability, induce nephrocyte defects and lead to the accumulation of sphingoid bases due to the loss of SGPL1 catabolic activity. Together, these results indicate that the identified SGPL1 mutations are pathogenic and cause a new syndromic form of SRNS. Moreover, in a second project, we defined the contribution of homozygous mutations found in two different genes, ADD3 and KAT2B, to a complex phenotype found in affected individuals from one consanguineous family. These individuals presented with neurological defects, cataracts, mild skeletal defects, cardiomyopathy and SRNS. ADD3 encodes adduciny, an F-actin capping protein that also links the actin cytoskeleton to the spectrin based membrane skeleton, while KAT2B encodes the lysine acetyltransferase 2B, mainly known for acetylation of histones and modulation of transcriptional programs. We found additional nonrelated patients carrying only biallelic ADD3 mutations that presented a partially overlapping syndrome but with no cardiac or renal manifestations. In the Drosophila model we found that both ADD3 and KAT2B mutations impaired fly viability and that the ADD3 mutation also impaired fly motor function. However, only the KAT2B mutation induced functional defects in Drosophila heart and nephrocytes. Altogether, these results suggest that ADD3 mutations are responsible for a neurological phenotype with facultative cataracts and skeletal defects while the KAT2B mutation induces heart and kidney defects. These results highlight the Drosophila as a good in vivo model to test the pathogenicity of the mutations found in SRNS candidate genes
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Grootenboer, Sabine. "Nouveau syndrome pléi͏̈otropique : stomatocytose +/-, oedèmes +/-, pseudohyperkaliémie." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA114811.
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Vigé, Alexandre. "Epigénomique nutritionnelle du syndrome métabolique." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05P602.
Abstract:
Les modifications épigénétiques - associant une méthylation de l’ADN et des modifications des histones - assurent par un remodelage adéquat de la chromatine la modulation de l’expression des gènes. Ces modifications sous-tendent la programmation, au cours du développement foetal et postnatal, aboutissant au façonnage des tissus et des organes. Outre l’héritage d’un “génotype d’épargne“, les individus avec les désordres métaboliques conduisant au syndrome métabolique, à l’obésité, au diabète de type 2 et aux maladies cardiovasculaires ont subi au cours de fenêtres critiques du développement une « programmation épigénétique » anormale en liaison avec les déséquilibres nutritionnels et les défauts métaboliques de la mère pendant la gestation et la lactation. Une programmation erronée peut avoir des effets sur la santé de l’enfant et surtout plus tard à l’âge adulte et pourrait même être transmise à la génération suivante. Les marques et processus épigénétiques et en particulier celles portées par les transposons et les gènes soumis à empreinte sont, du fait de leur labilité, hautement sensibles aux agents environnementaux et en particulier à l’alimentation et, en principe, réversibles. Elles jouent donc un rôle crucial au cours du développement et de l’évolution. Dans cette revue, nous décrivons brièvement les conséquences physiopathologiques, à l’âge adulte, des conditions nutritionnelles influençant les principales étapes de la programmation épigénétique au cours du développement foetoplacentaire et post-natal, les coadaptations évolutives des générations et les effets trans-générationnels, ainsi que les principaux objectifs actuelsde rechercheEpigenetic changes associated with DNA methylation and histone modifications leading to chromatin remodeling and regulation of gene expression underlie the developmental programming of obesity, type 2 diabetes, cardiovascular diseases and metabolic syndrome. This review focuses on converging data supporting the hypothesis that, in addition to "thrifty genotype" inheritance, individuals with obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome (MetS) with an increased risk of cardiovascular diseases have suffered improper "epigenetic programming" during their fetal/postnatal development due to maternal inadequate nutrition and metabolic disturbances and also during their lifetime, that could even be transmitted to the next generation(s). We highlight the susceptibility of epigenetic mechanisms controlling gene expression to environmental influences due to their inherent malleability, emphasizing the participation of transposable elements and the potential role of imprinted genes during critical time windows in epigenetic programming, from the very beginning of development, throughout life. Increasing our understanding on epigenetic patterns significance and their role in development, evolution and adaptation and on small molecules (nutrients, drugs) that reverse epigenetic (in)activation should provide us with the means to "unlock" silenced (enhanced) genes, and to "convert" the obsolete human thrifty genotype into a "squandering" phenotype
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Huang, Hai. "Biophysical Characterization of Three SCN5A Mutations Linked to Long QT Syndrome Type 3, Sudden Infant Death Syndrome, and Atrial Fibrillation." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27250/27250.pdf.
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Turcot, Valérie. "Génétique et épigénétique du syndrome métabolique." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29169/29169.pdf.
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Huang, Hai. "Biophysical Characterisation of Two Mutations Causing Long QT Syndrome and Brugada Syndrome." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23724/23724.pdf.
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Bossé, Yohan. "Genetic Susceptibility to the Metabolic Syndrome." Thesis, Université Laval, 2004. http://www.theses.ulaval.ca/2004/22151/22151.pdf.
Abstract:
Le syndrome métabolique est caractérisé par un regroupement de facteurs de risque présents chez un même individu et augmentant ainsi ses chances de développer le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. Il est donc important de comprendre l’étiologie génétique de ce trait. Dans cette thèse, une multitude d’approches génétiques ont été utilisées afin d’apporter un brin de connaissance sur l’architecture génétique du syndrome métabolique et de ses composantes individuelles. Trois gènes candidats ont été testés incluant le récepteur activé par les proliférateurs de péroxisomes (PPAR) α et PPARγ ainsi que la protéine de transfert des phospholipides (PLTP). Les gènes PPARα et PLTP ont tous deux été associés significativement avec plusieurs variables d’adiposité. Des effets significatifs d’interaction entre les gènes PPARα et PPARγ ont été obtenus pour les paramètres de glucose et d’insuline. Il a aussi été démontré que le polymorphisme PPARα L162V influence les changements de cholestérol-HDL2 suite à un traitement au gemfibrozil. Par la suite, des criblages génomiques ont été effectués sur les concentrations de lipides et de lipoprotéines plasmatiques. Plusieurs régions chromosomiques ont été identifiées incluant 1q43, 11q13 q24, 15q26.1, et 19q13.32 pour le cholestérol-LDL, 12q14.1 pour le cholestérol-HDL, 2p14, 11p13, et 11q24.1 pour les triglycérides, 18q21.32 pour l’apolipoprotéine (apo) B-LDL, et 3p25.2 pour l’apoAI. La contribution génétique à la variation du diamètre principal des particules LDL (DP-LDL) a aussi été étudiée. Les résultats démontrent une forte ressemblance familiale avec des coefficients d’héritabilité de plus de 50%, la présence d’un gène à effet majeur, et une forte évidence de liaison sur le chromosome 17q. Le gène de l’apoH, localisé à cet endroit, a par la suite été significativement associé au DP-LDL, suggérant que ce gène est responsable du signal de liaison observé sur le chromosome 17. Finalement, une variable quantitative du syndrome métabolique a été construite à l’aide d’une analyse factorielle. Un criblage génomique effectué sur cette variable a démontré une évidence de liaison sur le chromosome 15q, suggérant la présence d’un gène à cet endroit contribuant au regroupement des facteurs de risques caractérisant le syndrome métabolique. Plusieurs de ces résultats devront être répliqués, alors que d’autres méritent d’être suivis.The metabolic syndrome is a cluster of interrelated cardiovascular risk factors co-occurring in the same individual. People with this syndrome are at increased risk for developing diabetes mellitus and cardiovascular diseases. Accordingly, it is important to elucidate the genetic aetiology governing this trait in order to better comprehend its pathogenesis. In the present thesis, heritability and complex segregation analyses as well as candidate gene and genome-wide scan approaches have been applied to shed some lights on the genetic architecture of the metabolic syndrome and its individual components. A total of three candidate genes have been investigated including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α and PPARγ as well as phospholipid transfer protein (PLTP). It has been shown that polymorphisms in both PPARα and PLTP genes are significantly associated with several indices of adiposity. In addition, significant gene-gene interactions have been observed between PPARα and PPARγ on glucose/insulin parameters. It has also been shown that the HDL2-cholesterol response to gemfibrozil therapy is modulated by the PPARα L162V polymorphism. Genome-wide linkage scans have been performed on lipid and lipoprotein concentrations. Many chromosome regions harbouring lipoprotein/lipid genes have been identified including 1q43, 11q13 q24, 15q26.1, and 19q13.32 for LDL-cholesterol, 12q14.1 for HDL-cholesterol, 2p14, 11p13, and 11q24.1 for triglycerides, 18q21.32 for LDL-apolipoprotein (apo) B, and 3p25.2 for apoAI. The genetic contribution of the variation in LDL peak particle diameter (LDL-PPD) has been also investigated. Overall, the results indicate: 1) that LDL-PPD strongly aggregates within families with heritability estimate above 50%; 2) the existence of a major gene effect affecting the phenotype; and 3) the presence of a major quantitative trait locus located on chromosome 17q. The apo H gene, a positional candidate gene, was then significantly associated with LDL-PPD, suggesting that this gene is responsible for the linkage signal observed on 17q. Finally, factor analyses have been used to construct a quantitative metabolic syndrome variable and a genome-wide linkage scan has been conducted to identify the genomic regions underlying this trait. A major quantitative trait locus has been observed on chromosome 15q suggesting a gene within this region contributing to the clustering of the metabolic syndrome-related phenotypes. Many of these findings must go through independent replication, while others produced new leads that deserve follow-up.
Inscrit au Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures
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Murati, Anne. "Les protéines tyrosine kinases dans les syndromes myéloprolifératifs." Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX20686.
Abstract:
Ces dernières années, des avancées majeures ont permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la leucémogenèse. Ceci est particulièrement vrai en ce qui concerne la caractérisation d'altérations ciblant des protéines tyrosine kinases dans les hémopathies. Ces progrès ont conduit au développement de petites molécules qui inhibent spécifiquement la kinase anormalement activée. La premier exemple de thérapie ciblée est celui de l'imatinib qui inhibe l'activité kinase de la protéine de fusion BCR-ABL issue de la translocation réciproque t(9;22)(q34;q11) retrouvée dans 90% des patients atteints de leucémie myéloïde chronique Ph1 positive (LMC). Dans les autres syndromes myéloprolifératifs qui sont Ph1 négatifs, les altérations moléculaires sont rares et le diagnostic basé sur des critères clinicobiologiques reste difficile en l'absence d'anomalie moléculaire. Toutefois, la caractérisation moléculaire de translocations réciproques dans les SMP Ph1 négatifs impliquant des tyrosine kinases ainsi que la découverte récente de la mutation de JAK2V617F dans une grande majorité des SMP Ph1 négatifs renforcent l'idée que ces kinases sont des cibles importantes dans cette pathologie. Nous nous sommes intéressés à la caractérisation moléculaire de deux translocations affectant la région chromosomique 8p dans le sous groupe de syndromes myéloprolifératifs dits " inclassables " par les critères clinico-biologiques définis par l'OMS. Ces translocations impliquent les gènes des tyrosine kinases FGFR1 et JAK2 en 8p11 et en 9p24, respectivement. Une troisième translocation associée à un SMP avec hyperéosinophilie a été caractérisée, mettant en jeu d'autres gènes que des tyrosine kinases. Il est important de caractériser les gènes impliqués dans ces translocations afin de comprendre le rôle de leur protéine de fusion dans les mécanismes de leucémogenèse associés au phénotype particulier de la maladie. La mise en évidence de ces gènes dans les translocations permet d'individualiser de nouvelles entités moléculaires au sein des syndromes myéloprolifératifs et nous conduit progressivement d'une classification semi-moléculaire vers une classification moléculaire centrée sur les protéines tyrosine kinases. Bien sûr, cette classification moléculaire prend toute son importance dans le concept de thérapie ciblée
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Dury, Alain. "Étude de la compartimentalisation de sous-populations de la Fragile X Mental Retardation Protein au sein de la cellule." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27704.
Abstract:
Le syndrome du X fragile, première cause de retard mental héréditaire, est une maladie monogénique liée au chromosome X. Le syndrome affecte environ un homme sur 4000 et une femme sur 6000 dans la population générale. Il est causé par l'inactivation du gène Fragile Mental Retardation 1 (FMR1) entraînant l'absence de la Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). Celle-ci est une protéine de liaison à l'ARN ayant pour rôle présumé de coordonner le devenir et la traduction d'un grand nombre d'ARN messagers (ARNm). L'absence de FMRP provoquerait une dérégulation subtile du transport des ARNm, conduisant à une altération de la synthèse protéique locale nécessaire à la connexité synaptique, entraînant ainsi le retard mental. Il est accepté que la FMRP possède des signaux de localisation nucléaire et d'exportation cytoplasmique (Nuclear Localisation Signal et Nuclear Export Signal ; NLS et NES) permettant à la protéine de pénétrer dans le noyau et supposément d'en ressortir. Cependant, les anticorps disponibles dans le passé ne permettent pas d'étudier la localisation et le rôle de FMRP dans le noyau. Grâce à de nouveaux anticorps monospécifiques développés dans le laboratoire, nous avons pu étudier la compartimentalisation de sous-populations de la protéine FMRP. Je développerai donc ici brièvement le devenir de la FMRP cytoplasmique (cFMRP) dans les neurones, et je caractériserai la FMRP nucléaire (nFMRP), que de nombreux laboratoires ont recherché durant de nombreuses années, et qui serait constituée par des isoformes particulières de la protéine FMRP qui se localiseraient dans les corps de Cajal, structures décrites il y a plus d'un siècle par Santiago Ramon y Cajal. Les données présentées ici soulèvent le doute sur le modèle de trafic nucléo-cytoplasmique de la FMRP, suggéré sur la base de rares travaux. La découverte de la nFMRP pourrait avoir d'importantes implications dans le domaine du Syndrome du chromosome X Fragile en ouvrant un champ nouveau d'étude sur le rôle nucléaire de la FMRP dans les cellules, et donc sur les conséquences de son absence chez les patients.Fragile X syndrome, a monogenic disease linked to the chromosome X, is the first cause of inherited mental retardation. The syndrome affects about one out of 4000 man, and one out of 6000 woman. Fragile X is caused by the inactivation of the Fragile X Mental retardation (FMR1) gene, leading to the absence of its product, the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). The absence of FMRP, an RNA binding protein, is believed to cause translation dysregulation and defects in mRNA transport essential for local protein synthesis and for synaptic development and maturation. It is accepted that FMRP possesses a nuclear localisation signal (NLS), and a nuclear export signal (NES), allowing the protein to enter the nucleus, and possibly to exit from it as well. However, available antibodies do not allow to study the nuclear localisation of FMRP. Thanks to a new generation of monospecific antibodies developed in our laboratory, we were able to study the cytoplasmic and the nuclear distribution of FMRP. I will therefore shortly develop the fate of cytoplasmic FMRP (cFMRP) in neurons, and I will characterise the nuclear FMRP (nFMRP) that has been sought after for many years. nFMRP consists in particular nuclear FMRP isoforms that localize to Cajal bodies, structures described more than a century ago by the famous neuroscientist Santiago Ramon y Cajal. Data presented here also raise doubts on the nucleocytoplasmic traficking model, which relies on very few evidence. The discovery of nFMRP could have great implication in the Fragile X domain, opening a whole new field of investigation on the role of FMRP in the cell nucleus, and therefore on the consequences of its absence in patients.
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Gillion-Boyer, Olivia. "Rôles de PLCE1 et INF2 dans la physiopathologie des podocytopathies héréditaires." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T044.
Abstract:
Au cours des dernières années, l’étude des formes héréditaires de podocytopathies a permis d’identifier de nombreux gènes codant des protéines podocytaires, et de préciser la structure et le fonctionnement de la barrière de filtration glomérulaire. Par une analyse mutationnelle conduite sur une cohorte de 139 patients avec un syndrome néphrotique, nous avons identifié 9 nouvelles mutations du gène PLCE1. De façon inattendue dans une maladie autosomique récessive, nous avons observé une pénétrance incomplète dans 3 familles suggérant une oligogénie ou le rôle de gènes modificateurs et/ou de facteurs environnementaux, bien que le criblage de 19 gènes candidats n’ait pas permis d’identifier de variant causal. Par ailleurs, nous avons confirmé le rôle prépondérant du gène INF2 dans les podocytopathies autosomiques dominantes. Nous avons montré que la majorité des mutations se situe dans le domaine N-terminal de la protéine qui joue un rôle dans son autoinhibition en se liant à son domaine C-terminal, mais qui interagit également avec IQGAP1, autre protéine du podocyte et du cytosquelette. Enfin, du fait de l’interaction connue entre INF2, MAL et Cdc42, actrices essentielles de la myélinisation périphérique, nous avons émis l’hypothèse qu’INF2 pourrait être impliqué dans l’association particulière d’une podocytopathie avec la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth. Nous avons criblé 16 familles et effectivement identifié une mutation chez 75% d’entre elles. Nous avons montré l’expression d’INF2 et de MAL dans le nerf périphérique, ainsi que leur colocalisation et interaction dans les cellules de Schwann, et observé une altération de l’interaction des mutants d’INF2 avec Cdc42During the last decade, the identification of several podocyte genes in hereditary forms of podocytopathies has allowed to refine the glomerular filtration barrier structure and function. We conducted a mutational analysis on a worldwide cohort of 139 patients with nephrotic syndrome and identified 9 novel mutations of the PLCE1 gene encoding the phospholipase Cε1. Surprisingly in an autosomal recessive disease, we observed an incomplete penetrance in 3 pedigrees suggestive of oligogenic inheritance or genetic and/or environnemental modifiers, although the screening of 19 candidate genes failed to identify a causative variant. We confirmed the major role of INF2 encoding a diaphanous-related formin in autosomal dominant podocytopathies. We showed that most INF2 mutations are located in the N-terminal domain of the protein which is involved in its autoinhibition through the binding to its C-terminus, and also interacts with another podocyte and cytoskeletal component IQGAP1. Since INF2 interacts with MAL (Myelin And Lymphocyte protein) and the Rho GTPase Cdc42, essential players of the peripheral myelination process, we hypothesized that INF2 mutations could be involved in the intriguing association of a podocytopathy with the Charcot Marie Tooth peripheral neuropathy. We screened a cohort of 16 families with this neurorenal phenotype and identified mutations in 75% of them. We showed that INF2 is expressed in Schwann cells, where it colocalizes and interacts with MAL, and that mutations in INF2 alter INF2 interaction with Cdc42. This suggests that INF2 mutations could disturb the INF2-MAL-Cdc42 pathway and its role in myelin formation and maintenance
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Barc, Julien. "Génétique des troubles de la repolarisation ventriculaire : nouveaux concepts." Nantes, 2009. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=f1bba90a-8592-47d3-8bee-6af0f6c6d4e6.
Abstract:
La mort subite (MS) cardiaque sans cardiopathie structurale touche 12 à 20 000 patients en Europe par an. Elle est la conséquence directe d'une arythmie ventriculaire primaire, le plus souvent chez les sujets jeunes. Parmi ces MS, plusieurs formes mendéliennes d’anomalie de la repolarisation ventriculaire telles que le Syndrome du QT Long congénital (SQTL), le Syndrome du QT Court (SQTC) ou encore le syndrome de Brugada (SBr) ont fait l'objet d'études moléculaires approfondies. L’identification des gènes majeurs du SQTL a permis d'expliquer la physiopathologie de ces troubles du rythme et une meilleure prise en charge. La base moléculaire d'un quart des formes du SQTL reste cependant inexpliquée. Une approche pangénomique par CGH array m'a permis d'identifier trois délétions dans les gènes KCNQ1 et KCNH2 parmi une centaine de patients sans mutation ponctuelle. Deux d'entre elles concernent le gène KCNH2, l'une est totale, la seconde est partielle et ségrége chez 6 patients sur 3 générations. Le SQTC est une cardiopathie rare et hétérogène puisque 5 gènes permettent d'expliquer les 8 cas décrits à ce jour. Une étude clinique et moléculaire de 15 nouvelles familles atteintes de SQTC a permis d’identifier des mutations dans les gènes CACNA1C et SLC22A5 suggérant un nouveau mécanisme moléculaire. A l'inverse du SQTL, un seul gène majeur (SCN5A) est associé au SBr. SCN5A ne constitue cependant pas un marqueur pertinent de la stratification du risque de MS. Nous avons évalué la réelle implication du gène SCN5A dans le SBr à partir de 5 grandes familles dont le phénotype ne ségrége pas avec le génotype. Un modèle oligogénique est proposé à partir de nouvelles bases moléculairesSudden cardiac death (SD) without structural heart disease affects about 12 to 20000 individuals each year in Europe. These sudden deaths concern mostly young population who died of a primary cardiac arrhythmia. Several studies have been lead on mendelian forms at high risk of SD such as long QT syndrome (LQTS), short QT syndrome (SQTS) and Brugada syndrome (BrS). The identification of genes in LQTS allowed us to explain arrhythmia pathophysiology and a better management for patients. However molecular diagnosis stay lacking within 25% of LQTS patients. A pangenomic approach by CGH array shows 3 deletions in KCNQ1 and KCNH2 genes, two of them concern KCNH2 gene, one take all of gene, the second is partial and was inherited in 6 patients on 3 generations. The SQTS is a rare and heterogeneous cardiopathy, 5 genes explain all of 8 cases reported today. A clinic and molecular study of new families affected by SQTS lead to identification of mutation in CACNA1C and SLC22A5 genes, suggesting a new molecular mechanism. Conversely of LQTS, a main gene (SCN5A) is associated with BrS. However SCN5A dot not constitute discerning marker for risk-stratification of SD. We evaluate the real implication of SCN5A gene in Brugada syndrome by 5 large families study in which the phenotype do not correlate with genotype. Our new molecular results suggest rather oligogenic model
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Aury-Landas, Juliette. "Déterminisme génétique du syndrome de Li-Fraumeni : impact des mutations du gène TP53 et contribution des variations du nombre de copies d'ADN." Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2012ROUES003.
Abstract:
Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) représente l’une des formes mendéliennes de cancer les plus graves, caractérisée par une forte hétérogénéité phénotypique tant au niveau du spectre tumoral que de l’âge de survenue des tumeurs et définie au niveau moléculaire par une altération constitutionnelle du gène suppresseur de tumeurs TP53, détectée dans 15 % des familles évocatrices du LFS. Les objectifs de cette thèse étaient doubles. D’une part, afin de comprendre les bases moléculaires de l'hétérogénéité phénotypique du LFS, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles des différentes classes de mutations de TP53, dans le contexte génétique des patients via le développement d’un essai fonctionnel ex vivo de la voie p53 basé sur la caractérisation du profil transcriptomique des lymphocytes immortalisés de patients porteurs d’une mutation hétérozygote de TP53 en réponse à un stress génotoxique. Dans les lymphocytes de 3 témoins, nous avons identifié 173 gènes dont l'expression est induite plus de 2 fois, dont 46 gènes cibles connus de p53. Dans les lymphocytes de 3 patients atteints du LFS, porteurs de mutations faux-sens canoniques (p. Arg175His, p. Arg248Trp, p. Arg273His), le nombre de gènes induits et le niveau d’induction des gènes cibles connus de p53 ont été fortement réduits par rapport aux 3 témoins et à 3 patients porteurs de mutations nulles. Ces résultats montrent que certaines mutations constitutionnelles faux-sens de TP53 associées à un effet transdominant-négatif modifient considérablement la réponse aux lésions de l’ADN, ce qui explique probablement pourquoi ces mutations sont retrouvées de façon majoritaire dans le LFS. D’autre part, nous avons étudié l'hétérogénéité génétique des patients évocateurs du LFS sans altération détectable de TP53 en recherchant de nouvelles bases moléculaires via le développement d’une puce à ADN pangénomique, hautement résolutive dans des régions génomiques d’intérêt, afin d’évaluer la contribution de variations rares du nombre de copies d’ADN (CNV) dans le déterminisme génétique du LFS. Nous avons détecté chez 15 patients, 20 nouveaux CNV touchant des régions codantes et absents chez 600 témoins. De façon remarquable, chez 4 de ces patients ayant développé une tumeur cérébrale, les CNV détectés touchent des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine (KDM1A, MTA3, TRRAP ou SIRT3). Nous avons focalisé nos analyses sur la duplication touchant SIRT3 et montré qu’elle entraîne une surexpression de SIRT3 chez les patients et que, in vitro, cette surexpression protège de l’apoptose, augmente la phase G2/M du cycle cellulaire et provoque un défaut d’induction de gènes induits en réponse à un stress génotoxique et une hyperméthylation de gènes impliqués dans le cancer. Ces résultats sont en faveur du rôle délétère d’altérations constitutionnelles touchant des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine dans les prédispositions génétiques au cancer et en particulier aux tumeurs cérébrales
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Besnard, Thomas. "Syndrome de Usher : outils innovants pour une exploration moléculaire exhaustive." Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON13512/document.
Abstract:
Le syndrome de Usher est une maladie génétique associant surdité congénitale et rétinopathie pigmentaire (RP), auxquelles peuvent s'ajouter des troubles vestibulaires. Les différences phénotypiques, distinguées en 3 types cliniques, s'accompagnent d'une hétérogénéité génétique impliquant au moins 10 gènes. Identifier et caractériser les causes moléculaires grâce aux outils d'analyses génétiques disponibles permet d'améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l'origine des symptômes du syndrome de Usher. Dans ce cadre, nous nous sommes inscrits dans une recherche d'exhaustivité des études moléculaires. Dans un premier temps, nous avons ainsi mis en place l'analyse et défini le spectre mutationnel des gènes minoritairement impliqués dans le type II (GPR98 et DFNB31). Nous avons également développé différents outils, notamment pour l'analyse de variants altérant le mécanisme d'épissage ou touchant les régions promotrices des gènes USH2.Ces travaux permettent d'obtenir un taux de détection des altérations conduisant au syndrome de Usher type 2 de 90 %. Ce taux est maintenant similaire à celui observé pour le type 1, qui constituait jusqu'ici la référence.Nous avons, dans un second temps, développé le séquençage nouvelle génération (NGS) appliqué à l'exome Usher. L'objectif de cette analyse était de tester la faisabilité et l'efficacité de cette approche, en vue de son éventuelle utilisation en diagnostic moléculaire. La définition des critères de qualité et la mise en place de la priorisation des variants ont été réalisées sur un groupe contrôle. L'étude a ensuite été étendue sur une cohorte de patients. Les résultats obtenus montrent qu'une utilisation en diagnostic est possible mais restera dépendante de l'amélioration de la technique du séquençage, de son analyse et des outils bioinformatiques pour interpréter le volume de données ainsi généréUsher syndrome is a genetic disorder combining sensorineural hearing loss (HL) and retinitis pigmentosa (RP). Some patients will also exhibit vestibular areflexia (VA). Clinical and genetic heterogeneity is recognized as the 3 clinical subgroups, defined mainly on the degree of HL and VA, can be caused by mutations in one of the 10 known genes. It is important to use all accessible genetic tools to identify and characterize molecular origin in order to improve the knowledge of the physiopathological mechanisms causing Usher Syndrome.In this context, we have developed an exhaustive approach. In a first step, we have implemented the analysis and established the mutational spectrum of the 2 minor USH2 genes (GPR98 and DFNB31). In addition, we have developed several tools, in particular to study variants susceptible to alter splicing or lying in the promoter regions of the USH2 genes.Thanks to this work, the USH2 mutation detection rate has now been raised to 90%, similar to that of USH1.We have then designed a targeted exome of the Usher genes to be sequenced using the GS Junior system (Roche 454). The aim of the study was to test the feasibility of this new technics for a possible transfer to diagnostic facilities. Quality criteria and variant priorization were set up on a control cohort (previously studied in one of the USH gene). The study has then been extended on a patient cohort. Our results indicate that NGS Usher-exome can be used in molecular diagnostics but improvement of the reliability of the sequencing technology, bioinformatics tools and dedicated databases is essential
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Dumanchin-Njock, Cécile. "Les Formes autosomiques dominantes de la maladie d'Alzheimer et des démences frontotemporales associées à un syndrome parkinsonien : analyse moléculaire et fonctionnelle des gènes PS1 et tau." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES063.
Abstract:
La maladie d'Alzheimer (MA) et les démences frontotemporales (FTD) représentent les 2 premières causes de démences neurodégénératives. La MA est caractérisée par deux lésions cérébrales, les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Les plaques séniles sont des lésions extra-cellulaires constituées de peptide A, issus d'un précurseur protéique l'APP. Les DNF sont des lésions intra-neuronales dues à la protéine tau hyperphosphorylée qui s'agrège en paires de filaments appariées en hélice. Trois gènes ont été identifiés dans les formes autosomiques dominantes de la MA (ADEOAD) APP, PS1 et PS2. L'élévation du A est certainement l'évènement clé à l'origine de la pathogénèse de la MA. Ce mémoire présente les résultats qui nous ont permis (1) de révéler une contribution majeure des mutations du gène PS1 dans les ADEOAD (2) d'identifier un nouveau partenaire des PSs, Rab11 impliqué dans le trafic vésiculaire (3) d'identifier une nouvelle mutation au codon 715 de l'APP, qui est responsable d'un métabolisme anormal de l'APP avec une élévation des formes tronquées a(x42). Face à la controverse concernant l'importance des mutations de PS1 dans les ADEOAD nous avons déterminé que les mutations des gènes PS1 et APP sont, respectivement, responsables de 56 % et 16 % dans les familles françaises. En effet, nous avons identifié 17 mutations de PS1 dans 19 familles et 2 de l'APP dans 5 familles. En parallèle, nous avons étudié les effets biologiques des mutations de PS1 et identifié Rab11 qui interagit avec les PSS sauvages et la PS1 mutante (L392V). Nous pouvons imaginer un rôle des PSS via Rab11 dans le métabolisme de l'APP. Le gène impliqué dans les formes autosomiques dominantes des FTD est le gène tau. Dans ces formes, la protéine tau forme des inclusions dans le cortex cérébral frontal différentes des DNF. L'analyse du gène tau de 21 familles françaises atteintes de ces formes, nous a permis d'identifier une mutation faux sens P301l dans 6 familles.
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Delépine, Chloé. "Les microtubules, cibles potentielles pour le traitement du syndrome de Rett." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC153.
Abstract:
Le syndrome de Rett (RTT) est une encéphalopathie neurodéveloppementale sévère d'origine génétique affectant presque exclusivement les filles avec une incidence de une naissance de filles sur 15 000. Dans plus de 95% des cas de forme classique, le syndrome de Rett est associé à une mutation dans le gène MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) codant pour une protéine modulatrice de l'expression des gènes. Dans ce travail, une altération de la stabilité du réseau de microtubules a été identifiée dans les astrocytes et les fibroblastes cutanés en tant que phénotype cellulaire associé à la déficience en Mecp2/MECP2. Cette perturbation de la dynamique des microtubules induit des dysfonctionnements cellulaires dans les astrocytes déficients en Mecp2/MECP2 comme une désorganisation du transport des vésicules dépendant des microtubules. Les perturbations de la dynamique des microtubules et du transport vésiculaire ont été corrigées in vitro dans les astrocytes murins et humains déficients en Mecp2/MECP2 par un traitement par une faible concentration d'épothilone D, molécule stabilisatrice des microtubules. De plus, un premier essai de traitement in vivo par l'épothilone D a été réalisé et suggère un effet bénéfique de cette molécule sur le comportement exploratoire des souris déficientes en Mecp2Rett syndrome (Ri I) is a severe neurodevelopmental encephalopathy affecting almost exclusively girls with an incidence of 1/15000 female birth. In more than 95% of the typical cases, Rett syndrome is associated with a mutation in the MECP2 gene (methyl-CpG binding protein 2) coding for a modulator of gene expression. Here we show that alteration of microtubule network stability in astrocytes and skin fibroblasts is a cellular phenotype associated with Mecp2/MECP2 deficiency. This alteration of microtubule dynamics triggers cellular dysfunctions in Mecp2-deficient astrocytes such as disorganization of microtubule dependent vesicular transport. Disturbances of microtubule dynamics and vesicular transport have been corrected in vitro in human and mouse astrocytes by a treatment with low level of epothilone D, a microtubule stabilizer. Moreover, a first try of in vivo epothilone D treatment was realized and indicated a beneficial effet of this molecule on Mecp2-deficient mite exploratory behavior
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Blauvac, Denis. "Ataxie cérébelleuse familiale à forme autosomique dominante : discussion à propos d'une famille." Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON11155.
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Dombrowski, Christian. "Génération et caractérisation d'anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine FMR1 et leur utilisation pour le diagnostic du syndrome X-fragile." Thesis, Université Laval, 2003. http://www.theses.ulaval.ca/2003/21058/21058.pdf.
Abstract:
Le syndrome X-fragile, la première cause de retard mental héréditaire, est causé dans la majorité des cas par l’expansion d’une séquence répétée située dans la région 5’ non-traduite du gène FMR1. Cette expansion entraîne l’inactivation du gène et l’absence des protéines FMR1 (6 isoformes) est directement responsable des phénotypes observés chez les patients. L’anticorps monoclonal 1C3, disponible depuis près d’une décennie, a permis l’étude de la protéine sous tous ses aspects ou presque. Cependant, il a été montré récemment que cet anticorps détecte aussi la protéine homologue FXR1. La contribution de cette réaction croisée au signal observé n’a pas été quantifiée mais représente probablement une proportion faible mais non négligeable selon la technique utilisée.
Nous avons utilisé deux techniques en parallèle pour obtenir de nouveaux anticorps. Tout d’abord, nous avons tenté la sélection de fragments d’anticorps par la technologie du “phage display”. Nous avons aussi entrepris la création de nouveaux hybridomes en injectant la protéine FMR1 purifiée à des souris Balb/C. Nous avons obtenu 23 lignées d’hybridomes parmi lesquelles 4 types d’anticorps différents ont été identifiés. La caractérisation de ces anticorps a débuté par l’identification de leur classe d’IgG et la chaîne lègère utilisée. Nous avons aussi vérifié leur spécificité et identifié l’épitope reconnu. L’anticorps produit par l’hybridome 14D3 est ressorti comme étant le plus intéressant compte tenu de sa spécificité et de la possibilité de le purifier. Nous avons évalué son efficacité en immunobuvardage, en immunofluorescence, en immunohistochimie, en ELISA et en immunoprécipitation. L’anticorps 14D3 s’est avéré un excellent anticorps pour toutes ces techniques à l’exception de l’immunoprécipitation. Certains de nos résultats diffèrent des travaux effectués avec l’anticorps 1C3. Cette différence est peut-être attribuable à la différence de spécificité des anticorps ou au fait que l’épitope reconnu par notre anticorps peut être absent de certaines isoformes. Nous avons aussi utilisé les anticorps 14D3 et 11F7 pour préparer un test de dosage par ELISA-sandwich. L’ELISA a été mis au point sur la protéine purifiée. Les tests effectués sont reproductibles et la précision de la courbe standard est excellente (R2 > 0.98).
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Meeus, Anne de. "Génétique des troubles de conduction cardiaque." Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON11044.
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Mênard, Jean-Christophe. "Le syndrome de Lynch : aspects génétiques du cancer colorectal : à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2M003.
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Aït, El Mkadem Samira. "Déterminisme génétique de la résistance à l'insuline : identification de défauts moléculaires dans le syndrome des ovaires polykistiques, l'obésité et le diabète sucré." Saint-Etienne, 2000. http://www.theses.fr/2000STET004T.
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Macari, Françoise. "Déterminisme génétique de la résistance à l'insuline : identification de défauts moléculaires dans les syndromes de type A, d'Alström et des ovaires polykystiques." Montpellier 1, 1999. http://www.theses.fr/1999MON13505.
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Angers, Martin. "Les facteurs de transcription impliqués dans la régulation de l'expression du gène du retard mental lié à l'X fragile-1 et du gène du récepteur B1 des bradykinines." Doctoral thesis, Université Laval, 2004. http://hdl.handle.net/20.500.11794/17873.
Abstract:
La connaissance des mécanismes de régulation des gènes est essentielle pour combattre certaines maladies et pour comprendre certains concepts biologiques importants. L'utilisation de nouvelles technologies qui permettent d'analyser les gènes en tenant compte de la complexité de l'environnement intracellulaire contribue efficacement à élucider ces mécanismes. Dans la première partie de notre travail, nous avons optimisé le fonctionnement d'une de ces technologies, la réaction de polymérisation en chaîne permise par un adaptateur (ligation-mediated polymerase chain reaction, LMPCR), et en avons facilité l'application, surtout pour les séquences difficiles à analyser. Nous avons par la suite utilisée cette technique pour caractériser le promoteur du gène du retard mental lié à l'X fragile-1 et celui du récepteur B1 des bradykinines à même le noyau de cellules vivantes. Pour ces deux gènes, nous avons identifié les éléments de séquences qui sont associés à la régulation de leur transcription et proposé des mécanismes de régulation de la transcription.
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Nshimyumukiza, Léon. "Cell-free DNA-based noninvasive prenatal screening for Down syndrome in the Quebec healthcare system : health economic aspects." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27889.
Abstract:
Introduction: Au Québec, environ 110 000 femmes enceintes sont éligibles au dépistage prénatal volontaire de la trisomie 21(T21). Différentes stratégies de dépistage sélectionnent environ 4% des femmes à haut risque pour le test invasif (amniocentèse) en vue d'un diagnostic définitif. Les nouveaux tests génomiques prénataux non invasifs (TGPNI) utilisant l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel pourraient réduire ces procédures invasives. Leur introduction dans les programmes nationaux de dépistage requiert cependant que des données sur leur coût-efficacité et leur impact budgétaire soient produites. Objectifs : L’objectif principal de cette thèse était d'évaluer les aspects économiques attendus de l'introduction du TGNI dans le programme québécois de dépistage de la trisomie 21. La première étude a consisté en une revue systématique de la littérature des évaluations économiques sur les TGPNI. La deuxième étude a porté sur l'évaluation économique de 7 stratégies de dépistages incluant le TGPNI comparées ainsi que des 6 stratégies de dépistage traditionnelles recommandées par la Société canadienne d’obstétrique et de gynécologie(SOGC). La troisième étude a porté sur l'évaluation de l'impact budgétaire attendu de l’implantation du dépistage par TGPNI dans le programme québécois de dépistage de la trisomie 21. Méthodologie: Une revue systématique de la littérature a été réalisée pour la première étude. Pour la deuxième étude, ainsi que la troisième, des modèles de décision semi-markoviens ont été élaborés pour simuler l’évaluation économique et l'impact budgétaire du dépistage par TGPNI pour une cohorte virtuelle de femmes enceintes similaire à celle des femmes enceintes du Québec en termes d'âge et de nombre de grossesses par âge. La perspective du système de santé québécois a été considérée. Pour l’évaluation économique, 13 stratégies de dépistage ont été comparées : 6 traditionnelles recommandées par la Société canadienne d’obstétrique et de gynécologie, 6 incluant le TGPNI comme test de dépistage de deuxième intention et 1 considérant le TGPNI en première intention. Quant à l’analyse d’impact budgétaire, elle a porté sur l’option considérée comme la plus coût-efficace par la deuxième étude, c’est-à-dire le TGPNI en deuxième intention offert aux femmes à haut risque (Sérum intégré +TGPNI). Cette option a été comparée à la stratégie actuellement offerte par le programme de dépistage au Québec (Sérum intégré). La principale issue pour l'analyse coût-efficacité était le coût additionnel par trisomie 21 additionnelle détectée. Celle de l'analyse d'impact budgétaire était la différence de coûts entre la stratégie incluant le TGPNI et la stratégie de dépistage actuelle. Résultats: La première étude qui a inclus 16 études a révélé que par rapport aux stratégies de dépistage actuelles, la stratégie offrant le TGPNI à toutes les femmes n'était pas coût-efficace. C'est l'option du TGPNI offert aux femmes enceintes à risque élevé qui s'avère l'option la plus coût-efficace dans la majorité des études incluses. La deuxième étude a montré que, sur un total de 13 stratégies comparées, la stratégie « Dépistage par sérum intégré suivie par le TGPNI » est celle qui coûte le moins cher et la stratégie « TGPNI universel » est celle qui coûte le plus bien qu'étant la plus efficace. Ainsi, la stratégie « Dépistage par sérum intégré suivie par le TGPNI » est considérée comme plus la coût-efficace. D'autres stratégies, bien que relativement plus efficace pour détecter le nombre de cas T21, entraînent une augmentation des coûts marginaux par cas additionnel détecté allant de 61 623 $ à 1 553 615 $. Les résultats étaient sensibles au coût du TGPNI et aux seuils considérés pour déterminer les femmes enceintes à risque élevé. La troisième étude a montré que le TGPNI offert aux femmes à haut risque identifiées par le programme de dépistage actuel serait abordable pour le système de santé québécois. Comparativement au programme de dépistage actuel, son implantation se ferait à coût neutre considérant une modeste économie annuelle de 80 432 $ (IC à 95%: 79 874 $ - 81 462 $). Les résultats étaient sensibles aux coûts du TGPNI et au taux d'acceptation des tests diagnostiques invasifs. Conclusion: Le TGPNI comme test de seconde intension, c'est-à-dire offert aux femmes à haut risque selon les critères du programme de dépistage actuel, est coût-efficace et abordable pour le système de santé québécois. Avant d'envisager son introduction, les décideurs devraient cependant considérer d'autres aspects, notamment les aspects éthiques.Introduction: In the Province of Quebec, about 110,000 pregnant women are eligible to voluntary prenatal screening for trisomy 21(T21). Conventional screening strategies select about 4% of women for invasive fetal chromosome testing. Noninvasive prenatal testing using maternal blood cell-free DNA (NIPT) is a new highly accurate screening strategy that could reduce these invasive procedures but evidence about its health economic aspects (cost-effectiveness and affordability) is still lacking. Objectives: The objective of this thesis is to evaluate the expected health economic aspects of introducing NIPT into the Quebec trisomy 21 screening program. The first study systematically reviewed the literature of full economic evaluation studies on NIPT. The second study evaluated the expected cost-effectiveness of screening strategies incorporating NIPT, as well as conventional screening strategies. The third study evaluated the expected budget impact of implementing NIPT into the Quebec trisomy 21 screening program. Methodology: A systematic review of literature was performed for the first study. For the second and third studies, semi-Markov decision-analytic models were built to simulate the cost-effectiveness and the budget impact of NIPT for a virtual cohort of pregnant women similar to that of Quebec in terms of age and pregnancy rate by age. The main outcome for the cost-effectiveness analysis was the incremental cost per additional trisomy 21 detected. The main outcome for the budget impact analysis was the difference in the overall costs between the two alternatives: the current screening strategy vs. the most cost-effective strategy incorporating NIPT). Results: The first study included 16 studies. Results show that compared to current screening practice a universal NIPT screening program is not cost-effective. A program that offers NIPT to high risk pregnant women was found to be the most cost-effective option in the majority of studies included. The second study showed that NIPT as a second-tier test for high-risk women is cost-effective compared to screening algorithms not including NIPT. Out of 13 strategies compared, the integrated serum screening strategy followed by NIPT was the most cost-effective strategy. Other strategies can improve the number of T21 cases identified, but with increasing incremental costs per case (from $ 61,623 to $1,553,615). Results were sensitive to NIPT cost and cut-offs considered to determine high risk pregnant women. The third study found that NIPT as a second-tier test offered to high-risk women identified by the current screening program is affordable for the Quebec health care system. Compared to the current screening program, this strategy could be implemented at a neutral cost considering a modest yearly saving of $80,432 (95% CI: $79,874-$81,462). Results were sensitive to the NIPT costs and the uptake-rate of invasive diagnostic tests. Conclusion: NIPT as a second-tier test offered to high-risk women identified by the current screening program is cost-effective and affordable for the Quebec health care system. Decision makers should consider its introduction after considerations of others aspects such as ethical issues.
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Gérard, Aude. "Profils psychologiques de personnes porteuses d'une maladie génétique et présentant des déficits cognitifs." Aix-Marseille 1, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX10017.
Abstract:
Le but est de connaître les conséquences de mutations génétiques sur les performances cognitives. Quatre maladies génétiques ont été étudiées : mutations du gène OPHN 1, syndrome 22q11, Trisomie 21 et syndrome de Williams-Beuren. Les outils de mesures communs à l'ensemble des participants sont : les échelles de Wechsler et des mesures de latéralité. Les résultats principaux sont les suivants : 1) les garçons porteurs de mutations OPHN1 présentent une variabilité dans les niveaux intellectuels. La latéralité manuelle des participants n'est pas encore stabilisée. 2) les patients porteurs du syndrome 22q11 ont une grande variabilité dans les niveaux intellectuels. Les patients dont les QI sont les plus bas présentent souvent une hyperprolinémie. 3) les enfants porteurs de Trisomie 21 ont rencontré beaucoup de difficultés dans la réalisation des tâches cognitives. 4) il existe des patterns de latéralité différents entre les porteurs de Trisomie 21 et les porteurs du syndrôme de Williams.
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Guillaudat, Edith. "Encéphalopathie familiale, progressive avec calcifications intra-craniennes. Syndrome de Fahr ?" Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2MO75.
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Akintayo, Ayodélé. "Caractérisation de mutations ponctuelles dans les domaines KH de la protéine FMRP." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27110/27110.pdf.
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Proslier, Dominique. "L'atteinte rénale dans le syndrone branchio-oto-rénal." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11145.
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Bégin, Stéphanie. "Étude de variations génétiques et épigénétiques de gènes candidats des complications métaboliques de l'obésité." Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26948.
Abstract:
L’obésité est de nos jours un problème croissant à travers le monde. La morbidité qui y est associée est surtout reliée au développement des différentes composantes du syndrome métabolique (SMet), une constellation de facteurs de risque regroupant l’hypertension, la dyslipidémie (concentration faible de cholestérol des lipoprotéines à haute densité (C-HDL) et élevée de triglycérides (TG)), l’hyperglycémie et l’obésité. Cependant, certains sujets obèses demeurent métaboliquement sains. Les facteurs génétiques joueraient donc un rôle important dans le développement de l’obésité et de ses complications. Les facteurs épigénétiques semblent également y avoir des effets. L’analyse de tissu adipeux viscéral (TAV) a donc été réalisée pour mener à la découverte de plusieurs gènes différentiellement exprimés et méthylés entre les obèses atteints et non atteints par le SMet. Les deux gènes candidats NMT1 et DGKZ font partie de ce groupe et leurs associations avec les composantes du SMet ont été testées. Leurs niveaux de méthylation et d’expression génique ont aussi été analysés.Obesity is now a major problem worldwide. Its associated morbidity is mostly related to the components of metabolic syndrome (MetS), a constellation of risk factors including hypertension, dyslipidemia (low HDL-C concentration and high concentration of TG), hyperglycemia and obesity. However, some obese subjects remain metabolically healthy. Genetic has thus been established as playing a major role in the development of obesity and its complications. Epigenetic factors may also be involved. The analysis of visceral adipose tissue (VAT) was thus done and led to the discovery of several differentially expressed and methylated genes between groups of obese affected and unaffected with MetS. The two candidate genes NMT1 and DGKZ were part of these and their associations with components of MetS were tested, as well as their methylation and expression levels.
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Kaddoum, Lara. "La protéine MeCP2 : étude de son implication dans la réponse aux dommages à l'ADN et développement de nouveaux outils pour sa détection." Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/1683/.
Abstract:
Le syndrome de Rett est une maladie neurodéveloppementale progressive causée par des mutations du gène mecp2. Elle touche essentiellement les filles avec une fréquence d'environ 1/10000 naissances. Différentes fonctions ont été attribuées à MeCP2 : modulateur transcriptionnel, épissage alternatif de certains ARN, maintien de l'état de méthylation des gènes et modification de la structure tridimensionnelle de la chromatine. Initialement, mes travaux de thèse ont consisté à explorer l'hypothèse que MeCP2 aurait la capacité de passer d'une cellule à l'autre. Les résultats obtenus suggèrent que le transfert intercellulaire de MeCP2 ne se produise pas in vivo mais serait dû à une diffusion intercellulaire de la protéine suite à l'étape de fixation cellulaire à l'acétone durant l'expérimentation. Cependant, ces travaux ont permis de mettre au point une nouvelle méthode pour la détection des protéines dans les cellules de mammifères basée sur le système de split-GFP. Dans le cadre de mon projet de thèse, j'ai également produit et caractérisé des anticorps dirigés spécifiquement contre chacune des 2 isoformes de MeCP2. Ces anticorps originaux vont permettre d'étudier les niveaux d'expression et le rôle de chaque isoforme dans l'organisme. Cela va pouvoir améliorer notre compréhension de la pathologie du syndrome de Rett. Plus récemment, mes travaux se sont focalisés sur la relation entre MeCP2 et les mécanismes de réparation de l'ADN, et nous ont permis de mettre en évidence la capacité de MeCP2 de s'accumuler sur l'ADN endommagé. Les futurs projets de l'équipe viseront à élucider les mécanismes impliqués dans cette nouvelle fonction de MeCP2Rett syndrome is a severe and progressive X-linked neurodevelopmental disorder that affects 1/10000 female birth. RTT is caused by mutations in the mecp2 gene, encoding the Methyl CpG binding Protein 2. MeCP2 binds to methylated DNA and has several roles in: transcription activation or repression, chromatin remodeling, alternative splicing of mRNA. . . Initially, my thesis project was to explore the hypothesis that MeCP2 may be able to transfer between cells. My results suggest that this phenomenon appears after cell fixation with acetone and doesn't occur in vivo. This work, however, allowed us to develop a new staining method to detect and localize proteins in mammalian cells using the split-GFP system. Within the frame of this project, I have also produced antibodies specific for each of the two MeCP2 isoforms. These novel antibodies should prove to be interesting tools to understand the role of each isoform in the pathology of Rett syndrome. More recently, my work was focalized on the relationship between MeCP2 and DNA damage. I was able to show that MeCP2 accumulates on DNA damage. Future work will be aimed at understanding the mechanisms involved in this newly uncovered function of MeCP2, and will hopefully improve our understanding of Rett syndrome pathogenesis
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Moncoucy, Florence. "Le syndrome de Rett : à propos de trois cas." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2M113.
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Nicolas, Elsa. "Identification du gène responsable du syndrome CAMOS, une forme autosomique récessive d'ataxie cérébelleuse congénitale non progressive." Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20707.
Abstract:
CAMOS (Cerebellar Ataxia with Mental retardation, Optic atrophy and Skin abnormalities) est une ataxie cérébelleuse non-progressive à transmission autosomique récessive associée à un retard mental, une atrophie optique et des anomalies ultrastructurales de la peau. Une étude de liaison génétique réalisée sur une famille libanaise consanguine a permis de localiser le gène causatif en 15q24-q26. Par une approche de gènes candidats, nous avons identifié une mutation faux-sens c. 3136G>A (p. Gly1046Arg) dans ZNF592, gène codant une protéine à doigt de zinc. L'étude transcriptionnelle a exclu la présence d'anomalies d'épissage. Des analyses d'expression ont montré que ZNF592 a une expression ubiquitaire avec une forte expression dans le muscle. La localisation de la mutation dans un domaine C2H2 fonctionnel, l'analyse in silico prédisant le remplacement de deux domaines C2H2 par un domaine FYVE et la création d'un pont d'hydrogène dans le domaine muté sont en forte faveur de l'effet pathogénique de la mutation. L'identification de ZNF592 aidera à la compréhension de la physiopathologie de cette maladie.
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Bertrand, Clotilde. "Aspects cliniques et génétiques des cutis laxa congénitales : à propos du syndrome de Costello et du syndrome de De Barsy." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23081.
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Guenat, David. "Etude de la prédisposition génétique au cancer dans le syndrome de Williams-Beuren." Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3008.
Abstract:
Le syndrome de Williams-Beuren (SWB} est une maladie génétique rare causée par une microdélétion de la région 7q11.23. A la suite de l'observation clinique d'une jeune fille atteinte du SWB ayant développé un lymphome de Burkitt à l'âge de 7 ans, nous nous sommes intéressé au lien génétique entre SWB et cancer. L'étude d'une série de cas de cancers survenus chez des enfants atteints de SWB a montré que les lymphomes non-hodgkiniens de type B étaient surreprésentés dans cette population puisque 73% des cancers chez les enfants atteints du SWB étaient des LNH-B. La région critique du SWB a été explorée par CGH-array et séquencage haut-débit dans les échantillons sains et tumoraux de 2 patients atteints de SWB. Aucune perte d'hétérozygotie de la région 7q11.23 n'a été trouvé. En outre, une délétion somatique de la région 7q11.23 a été identifiée dans un lymphome de Burkitt sporadique (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). Nous avons ensuite exploré les mécanismes de réponses aux dommages à l'ADN dans des lignées de fibroblastes primaires dérivées de patients atteints du SWB ainsi que dans des lignées 293T traitées avec des siRNA ciblant RFC2, BAZ1B et GTF2/, 3 gènes localisés en 7q11.23 et codant des protéines de réparation de l'ADN. Les cellules dérivées de patients SWB ont montré un défaut de signalisation dans les voies ATM/ATR-dépendantes en réponse aux dommages à l'ADN (Guenat D et al., DNA repair, article soumis). L'haploinsuffisance de la région 7q11.23 associée au SWB pourrait donc jouer un rôle dans la lymphomagenèse B par l'altération de voies de réponse aux dommages à l'ADN ATM/ATR-dépendantes. Cependant, ces résultats mériteraient d'être confirmés dans des modèles murins reproduisant le génotype complet du SWB. Enfin, des données épidémiologiques exhaustives sur l'incidence des pathologies tumorales chez les individus atteints du SWB sont indispensables pour affirmer qu'une prédisposition au cancer existe chez ces patientsWilliams-Beuren syndrome (WBS) is a genetic disorder caused by a microdeletion at 7q11.23. The case of a young girl with WBS who developed a Burkitt lymphoma at the age of 7 leads us to explore the genetic link between WBS and cancer. The study of a series of cancers occurred in WBS patients during childhood have shown that B-cell non hodgkin lymphoma are over-represented in this population since 73% cancer cases in WBS were B-NHL. The critical region of WBS was explored by array-CGH and high-throughput sequencing in normal and tumor samples from WBS patients. No loss of heterozygosity at 7q11.23 was found. ln addition, a somatic deletion at 7q11.23 was observed in a sporadic case of Burkitt lymphoma (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). DNA damage response mechanisms were then explored in primary fibroblast cell lines derived from WBS patients as well as in 293T cell line treated with siRNA targeting RFC2, GTF2/ and BAZ1 B, 3 genes mapping at 7q11.23 that encode proteins involved in DNA damage response. WBS patients cell lines have shown a defect in ATM/ ATR-dependent DNA damage response pathways (Guenat D et al., DNA Repair, article submitted). Haploinsufficiency of the 7q11.23 region associated with WBS might play a role in B-cell lymphomagenesis through the alteration of ATM/ATR-dependent DNA damage response pathways. However, these results deserve to be confirmed in mouse models that reproduce the complete genotype of human WBS. Finally, strong epidemiological data would be required to confirm the predisposition to cancer in WBS patients
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Affentranger, Sandra. "Les néoplasies endocriniennes multiples de type I : étude d'une famille et revue de la littérature." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON11015.
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Cécille, Agnès. "Etude moléculaire des exons 8 et 9 du gène WT1 dans le syndrome de Denys-Drash et les scléroses mésangiales isolées." Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P074.
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Aumailley, Lucie. "Étude de modèles murins du syndrome de Werner : Impact de la vitamine C sur l'état de santé de souris synthétisant une protéine Wrn mutante, mal-localisée, impliquée dans le syndrome de Werner." Doctoral thesis, Université Laval, 2019. http://hdl.handle.net/20.500.11794/33973.
Abstract:
Chez un individu vieillissant, le développement graduel d’un grand nombre de petites failles moléculaires couplé à des défauts de réparation conduisent à l’apparition possible d’un large panel de pathologies dites associées au vieillissement. Les syndromes progéroïdes segmentaires, comme le syndrome de Werner, phénocopient en partie les observations faites lors du vieillissement classique des individus. A ce jour, 83 mutations différentes affectant le gène WRN ont pour conséquence l’émergence précoce de cataractes, d’un blanchiment et d’une perte des cheveux, de l’ostéoporose, du diabète de type II ou de l’athérosclérose chez les sujets dont les deux allèles du gène WRN sont mutés. Bien que la protéine WRN joue un rôle important dans le métabolisme du génome nucléaire, les liens qui unissent la perte d’une protéine WRN fonctionnelle avec le développement de pathologies associées au vieillissement n’ont pas été clairement définis. L’orthologue de la protéine WRN chez la souris a autorisé la genèse de deux modèles murins du syndrome de Werner. Ayant pourtant perdues toute synthèse de la protéine Wrn, les souris Wrn-/- ne présentent pas d’affection sévère ni de réduction de leur espérance de vie. A l’inverse, les souris WrnΔhel/Δhel produisent une protéine délétée d’une partie du domaine hélicase, la protéine WrnΔhel. Ces souris souffrent de nombreuses pathologies communes aux patients atteints du syndrome de Werner occasionnant la réduction de leur espérance de vie. Le projet de recherche associé à cette thèse doctorale avait pour but de caractériser les différents stresses et dysfonctionnements qui séparent ces deux modèles murins et qui expliqueraient la dichotomie entre leurs états de santé. La découverte de la perte totale de fonctions enzymatiques de la protéine WrnΔhel et surtout de sa mauvaise localisation subcellulaire constitue un résultat clé du projet. Ainsi, en plus de perdre une protéine Wrn nucléaire, les souris WrnΔhel/Δhel gagnent une protéine WrnΔhel mutante potentiellement toxique au bon fonctionnement de compartiments cytoplasmiques comme les peroxysomes et le réticulum endoplasmique, contrairement aux souris Wrn-/-. Dès l’âge de quatre/cinq mois, cette protéine WrnΔhel mal localisée engendre des changements du protéome et un stress oxydatif dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes qui répondent au travers de certains acteurs de la voie de réponse aux protéines mal repliées (Unfolded Protein Response, UPR). De manière intéressante, une étude précédente avait montré que, malgré leur capacité à produire leur propre ascorbate grâce à la gulonolactone oxydase (Gulo), un apport additionnel de 0,4% d’ascorbate (p/v) à l’eau mise à disposition des souris WrnΔhel/Δhel à partir du sevrage empêchait l’apparition de pathologies et allongeait leur espérance de vie. Cette thèse doctorale a décelé que même si cet apport exogène d’ascorbate ne modifie pas la quantité de protéine WrnΔhel toujours mal localisée, la disponibilité plus importante de cet anti-oxydant et de ce co-facteur réussit à combler l’ensemble des besoins subcellulaires afin de lutter efficacement contre le stress oxydatif et d’aider à l’obtention d’un protéome fonctionnel. Puisque les patients atteints du syndrome de Werner ne synthétisent pas de novo de l’ascorbate et que cette synthèse endogène chez les souris WrnΔhel/Δhel complique l’évaluation de l’impact de l’ascorbate sur leur santé, ce projet de recherche avait également pour objectif la genèse d’un nouveau modèle murin qui dépend entièrement d’une source exogène de vitamine C à cause d’une invalidation du gène Gulo. Le gain d’une protéine WrnΔhel mal localisée et l’incapacité à produire de l’ascorbate impactent drastiquement l’espérance de vie, le profil métabolique et immunitaire des souris WrnΔhel/Δhel/Gulo-/- traitées avec 0,01% de vitamine C. Ces souris sont également stériles, montrent un hypogonadisme testiculaire et souffrent d’ostéopénie marquée à l’image des patients du syndrome de Werner. Les besoins accrus en vitamine C de ces souris mènent à l’apparition d’une hypovitaminose C plus sévère que chez des souris Gulo-/- soumises au même traitement. Cette carence se reflète au niveau subcellulaire par la présence d’un stress oxydatif hépatique marqué ainsi que par l’activation exacerbée des acteurs de l’UPR. Un apport de 0,4% de vitamine C chez les souris WrnΔhel/Δhel/Gulo-/- réussit à étendre leur espérance de vie et à contrecarrer des stresses subcellulaires mais conduit de manière intrigante à l’âge de quatre/cinq mois à un profil métabolique semblable à celui de souris de type sauvage de 20 mois. De manière générale, les résultats obtenus à l’issue de ce projet doctoral ont mis en lumière l’impact de la vitamine C sur l’état de santé de modèles murins du syndrome de Werner.For an aging individual, the gradual buildup of a huge number of molecular tiny faults combined with repair defects lead to the possible appearance of various age-related pathologies. Segmental progeroid syndromes like the Werner syndrome partly phenocopy the observations collected from classical aging process of individuals. To date, 83 different mutations affecting the WRN gene are known and result in premature onset of cataracts, graying and hair loss, osteoporosis, type II diabetes and atherosclerosis. Even if the WRN protein plays a major role in the metabolism nuclear genome, the links which relate the loss of a functional WRN protein to the development of ageassociated diseases are not clearly defined. The existence of a mice orthologue of the WRN protein has made possible the genesis of two Werner syndrome mice models. Even without any synthesis of the Wrn protein, Wrn-/- mice do not display any severe pathologies or a shorter lifespan. In contrast, WrnΔhel/Δhel mice produced a Wrn protein lacking part of the helicase domain, the WrnΔhel protein. These mice exhibit many phenotypic features of the Werner syndrome which result in the reduction of their lifespan. The research project associated to this doctoral thesis aimed to characterise different stresses and dysfunctions which differentiate these two mice models and which may explain the dichotomy between their health status. The discovery of the complete loss of enzymatic functions of the WrnΔhel protein, but also its subcellular mislocalization, is a key outcome of the project. Thus, unlike Wrn-/- mice, beside losing a nuclear Wrn protein, WrnΔhel/Δhel mice gain a mutated WrnΔhel protein that is potentially toxic for the proper function of cytoplasmic compartments such as peroxisomes and the endoplasmic reticulum. At the age of four/five months, the mislocalized WrnΔhel protein leads to proteome changes and oxidative stress into the endoplasmic reticulum of hepatocytes which response through some key actors of the Unfolded Protein Response (UPR). Interestingly, one previous study has shown that, despite their ability to produce their own ascorbate thanks to the gulonolactone oxidase (Gulo), an additional ascorbate supplementation (0.4% (w/v) added to drinking water of WrnΔhel/Δhel mice since weaning, prevents the emergence of pathologies and extends the lifespan of mice. This doctoral thesis has given evidence that, even if this exogenous ascorbate supplementation did not change the quantity and mislocalization of the WrnΔhel protein, the higher availability of this anti-oxidant and this co-factor succeeds to fill all subcellular requirements in order to fight efficiently against oxidative stress and to contribute to the acquisition of a functional proteome. Since patients from Werner syndrome do not synthesize de novo ascorbate and because this endogenous synthesis in WrnΔhel/Δhel mice makes the assessment of ascorbate on the health of mice difficult to precisely decipher, another objective from this research project was to generate a new mice model which relies entirely on exogenous vitamin C source because of the knockout of the mouse Gulo gene. The gain of a mislocalized WrnΔhel protein and the inability to produce ascorbate drastically impact on the lifespan, metabolic and immune profile of WrnΔhel/Δhel/Gulo-/- mice treated with 0.01% vitamin C. Moreover, these mice are sterile, display testicular hypogonadism and suffer from profound osteopenia like patients with the Werner syndrome. The increased vitamin C requirements of these mice lead to an hypovitaminosis C which is even more severe than Gulo-/- mice under the same ascorbate treatment. This deficiency is reflected at subcellular level in the outbreak of a pronounced hepatic oxidative stress and the exacerbated activation of actors of the UPR. The 0.4% vitamin C supplementation delivered to WrnΔhel/Δhel/Gulo-/- mice succeeded to extend their lifespan and to counteract subcellular stresses but intriguingly established, at the age of four/five months, a metabolic profile reminiscent to the one observed in 20 months old WT mice. Overall, the results from this doctoral project unravel the impact of vitamin C on health status of mice models for the Werner syndrome.
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Edouard, Thomas. "Impact sur la signalisation cellulaire des mutations de la tyrosine phosphatase Shp2 associées aux syndromes de Noonan et LEOPARD." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/849/.
Abstract:
"Le syndrome de Noonan (SN) est une maladie génétique autosomique dominante relativement fréquente (environ 1/2000), caractérisée par l'association d'une dysmorphie faciale, d'un retard statural et d'une cardiopathie. Le syndrome LEOPARD (SL) est une maladie génétique plus rare, phénotypiquement très proche du SN, s'en distinguant essentiellement par l'existence d'une surdité et d'anomalies cutanées. Ces deux syndromes appartiennent à la famille des syndromes " Neuro-Cardio-Facio-Cutanés ", un groupe de maladies du développement en rapport avec des mutations germinales de gènes codant pour des molécules impliquées dans la voie Ras/Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK). Au moins 50% des patients SN et plus de 80% des patients SL ont des mutations germinales du gène PTPN11, codant pour la tyrosine phosphatase Shp2. Les études biochimiques ont montré que les mutations de PTPN11 ont des effets opposés sur l'activité de la phosphatase, gain de fonction dans le SN et perte de fonction dans le SL. Comment des mutations aux effets opposés peuvent être à l'origine de phénotypes similaires est à ce jour incompris. Ce travail nous a permis d'observer, qu'en réponse à l'EGF, la voie PI3K/Akt est hyperactivée dans les cellules de patients SL comparées à celles des patients SN ou des contrôles. Cet effet dominant positif des mutants SL de Shp2 est du à une diminution de la déphosphorylation des sites de liaison de PI3K sur Gab1, augmentant ainsi l'association PI3K/Gab1 et l'activation de la voie PI3K/Akt. Nous avons également observés dans les cellules de patients SL que cette hyperactivation de PI3K/Akt entraîne une augmentation de l'inactivation de GSK3-beta et par conséquent une régulation positive des marqueurs d'hypertrophie cardiaque. Ces données suggèrent que l'hyperactivation de PI3K/Akt pourrait participer à l'hypertrophie cardiaque souvent observée dans le SL. "Noonan syndrome (NS) is a relatively frequent (about 1/2000 births) autosomal dominant disease primarily characterized by facial dysmorphism, heart defects and short stature. LEOPARD syndrome (LS) is a rarer but related disorder that associates, roughly, NS symptoms with deafness and cutaneous abnormalities. Both NS and LS belong to the family of "neuro-cardio-facial-cutaneous" (NCFC) syndromes, a group of developmental disorders, which display different combinations of the above-mentioned symptoms with mental retardation and tumor predisposition. At least 80% of LS and 50% of NS patients carry germline missense mutations in PTPN11, the gene encoding Shp2. Shp2 is a widely expressed protein tyrosine phosphatase (PTP) that contains Src homology 2 (SH2) domains and promotes Ras-MAPK activation through different molecular mechanisms. Biochemical studies have shown that NS mutations are located at contact points between the catalytic and the SH2 domains and therefore disrupt Shp2 autoinhibitory conformation, stimulating Shp2 catalytic activity (gain-of-function mutations). Conversely, LS mutations are confined within the catalytic domain and repress Shp2 activity. Although genetic studies provided essential advances, how PTPN11 mutations cause the diseases' symptoms remains an open question. We assessed whether LS mutations could influence PI3K activation. To this aim we generated primary and immortalized fibroblast cell lines from LS patient and healthy controls and showed that, in response to EGF stimulation, PI3K/Akt was upregulated in LS cells. This deregulation was due to impaired dephosphorylation of Gab1 PI3K-binding sites by LS mutants. Furthermore, LS mutant promoted PI3K-dependent upregulation of hypertrophy genes in cardiomyocytes, suggesting that this deregulation is involved in LS pathophysiology
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Chatel, Stéphanie. "Anomalies de la repolarisation cardiaque et troubles de la conduction chez l'enfant : identification de nouveaux gènes." Nantes, 2010. http://www.theses.fr/2010NANT32VS.
Abstract:
La mort subite cardiaque sur cœur sain touche près de 20 000 patients par an en Europe. Elle touche le plus souvent le sujet jeune et fait suite à une arythmie ventriculaire primaire. Parmi ces morts subites, il existe plusieurs formes héréditaires tels que le syndrome de repolarisation précoce, le syndrome de Brugada, le syndrome du QT long ou encore le bloc auriculo-ventriculaire congénital. Ces pathologies héréditaires font l'objet d'études moléculaires approfondies. Mon travail a consisté à identifier l'origine génétique de ces différentes pathologies. Mes recherches ont permis d'identifier le premier gène (KCNJ8) impliqué dans le syndrome de repolarisation précoce et de mettre en évidence une hétérogénéité génétique dans ce syndrome. Mes travaux ont également démontré le rôle d'un nouveau gène, TRPM4, dans le syndrome de Brugada et dans le bloc auriculoventriculaire congénital (BAV), soulevant le caractère chevauchant de ces pathologies. Enfin, suite à une étude d'association, mon travail a permis de détecter des variants rares dans les gènes associés à la durée de l'intervalle QT dans une population de patients atteints du syndrome du QT longSudden cardiac death on structurally normal heart affects nearly 20 000 individuals each year in Europe. These sudden deaths concern mostly young people who died from a primary cardiac arrhythmia. Among these sudden deaths, several are hereditary as early repolarization syndrome, Brugada syndrome, long QT syndrome and congenital auriculoventricular block. Molecular studies are lead on these cardiac diseases. My work was to identify molecular basis of theses syndromes. My research identified the first gene (KCNJ8) involved in the early repolarization syndrome and highlight genetic heterogeneity of this syndrome. My work has also demonstrated the role of a new gene, TRPM4, in Brugada syndrome and congenital auriculoventricular block (AVB), raising the overlapping nature of these pathologies. Finally, after a genome wide association study, my work has enabled the detection of rare variants in genes associated with the QT interval duration in a population of patients with long QT syndrome
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Laroche, Mélissa. "Lien entre la prééclampsie et les facteurs de risque cardiovasculaire : étude de gènes impliqués dans le processus inflammatoire et associés au syndrome métabolique." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26217/26217.pdf.
Abstract:
La prééclampsie (PE), une complication de la grossesse caractérisée par la présence d’hypertension et de protéinurie, est associée à une mortalité et une morbidité maternelle et néonatale significatives à travers le monde. Les études récentes suggèrent que les femmes ayant souffert de PE ont également un risque accru de maladies cardiovasculaires (MCV) à long terme et que le lien entre ces deux entités pourrait possiblement être expliqué via le syndrome métabolique (SM). Comme l’inflammation semble être un élément majeur impliqué tant au niveau de la PE qu’au niveau du SM et des MCV, nos travaux de recherche visaient à investiguer l’association potentielle entre des variations génétiques de gènes candidats impliqués dans le processus inflammatoire et le risque de PE chez 307 femmes ayant souffert de PE et 603 témoins appariés. À cet égard, nous avons donc analysé des polymorphismes connus des gènes de l’interleukine-1α (IL-1α; 4845G>T), de l’interleukine-6 (IL-6; -174C>G), de l’interleukine-10 (IL-10; -1082A>G, -2849G>A), de TNF-α (TNF-α; -308G>A, -857C>T) et des récepteurs de TNF-α (TNFRІ 36A>G, TNFRІІ 676T>G). Nos résultats suggèrent la présence d’un « effet-dose » de la combinaison de gènes impliqués dans le processus inflammatoire sur le risque de PE.Preeclampsia (PE), a pregnancy complication characterized by increased blood pressure and proteinuria, is associated with significant maternal and neonatal mortality and morbidity worldwide. Recent studies suggest that women who suffered from PE are at increased risk of long term cardiovascular diseases (CVD) and that the link between these two entities could be explained by the metabolic syndrome (MS). As inflammation appears to be a major element involved as much in PE than in MS and CVD, our research aimed to investigate the potential association between genetic variations in candidate genes involved in the inflammatory process and PE risk in a study sample that included 307 women who suffered from PE and 603 matched controls. In this regard, we analysed known polymorphisms of interleukin-1α (IL-1α; 4845G>T), interleukin-6 (IL-6; -174C>G), interleukin-10 (IL-10; -1082A>G, -2849G>A), TNF-α (TNF-α; -308G>A, -857C>T) and TNF-α receptors (TNFRІ 36A>G, TNFRІІ 676T>G) genes. Our results suggest the presence of a dose-effect of the combination of genes involved in the inflammatory process on the risk of PE.
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Espiard, Stéphanie. "Génétique de l'hyperplasie macronodulaire des surrénales : identification et caractérisation du gène ARMC5." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB076/document.
Abstract:
L’hyperplasie bilatérale macronodulaire des surrénales (HBMS) conduit au développement de nodules corticosurrénaliens bilatéraux entraînant un syndrome de Cushing diagnostiqué souvent au cours de la cinquième décennie. L’étiologie de cette maladie n’était que partiellement connue mais le caractère bilatéral de l’atteinte surrénalienne et l’observation de cas familiaux suggéraient, au début de ce travail, une origine génétique. L’analyse de l’ADN tumoral et leucocytaire d’une série de 33 patients opérés a permis de mettre en évidence chez 25% des patients une perte d’hétérozygotie neutre en nombres de copies (LOH) de tout le bras court du chromosome 16 (16p) au niveau du tissu surrénalien. Un séquençage complet du génome de 5 patients (ADN germinal et tumoral) a permis de mettre en évidence une mutation du gène ARMC5 localisé en 16p pour 4 patients. Le séquençage direct des parties codantes d’ARMC5 à partir de l’ADN somatique et germinal de l’ensemble des patients opérés de la cohorte a montré qu’au total, 55% des patients avaient une mutation d’ARMC5. L’inactivation du gène se fait selon la théorie de Knudson (un événement germinal inactivant le premier allèle associé à un autre événement somatique inactivant le second allèle) ce qui laisse supposer qu’ARMC5 est un gène suppresseur de tumeur. L’analyse de la cohorte d’HBMS de nos collaborateurs américains au National Institute Health (laboratoire de CA. Stratakis, Bethesda, USA) a permis de confirmer que les mutations d’ARMC5 étaient un événement fréquent. Des variants de ce gène sont aussi associés à l’hypertension à rénine basse chez les patients noirs-américains. Afin de déterminer des corrélations génotype-phénotype, notre cohorte initiale a été élargie pour constituer une série consécutive de 98 cas index de patients présentant des formes légères à sévères de la maladie, opérées ou non. Vingt-quatre patients (25%) présentaient une altération d’ARMC5. Par ailleurs, 31 nodules surrénaliens de 19 patients ont été analysés en somatique. Le second événement était une mutation dans 68% des cas et une LOH du locus pour les 32% restant. Chez un même patient, le second événement était différent dans chaque nodule présenté. Les patients mutés avaient un syndrome de Cushing plus sévère cliniquement et biologiquement par rapport aux patients non mutés. La taille de leurs surrénales étaient plus grandes avec un plus grand nombre de nodules. Les patients mutés étaient aussi plus jeunes au diagnostic et plus souvent hypertendus. Ces patients étaient ainsi plus souvent opérés. La fonction de la protéine ARMC5 n’était pas connue lors de son identification comme gène de l’HBMS. In vitro, la surexpression du gène sauvage induit l’apoptose. La surexpression des mutants faux-sens et du mutant p.F700del retrouvés chez les patients entraîne moins d’apoptose qu’ARMC5 sauvage. La protéine ARMC5 contient des domaines Armadillo et BTB, connus pour être impliqués dans l’interaction protéine-protéine. En physiologie, l’ACTH stimule la production d’AMPc et la voie de la protéine kinase A (PKA) est impliquée dans différentes pathologies corticosurrénaliennes. Nous avons pu montrer qu’ARMC5 interagissait avec la sous-unité catalytique alpha de la PKA. L’invalidation d’ARMC5 conduit in vitro à une diminution de l’expression d’enzymes de la stéroïdogénèse, de la production de cortisol et une diminution de l’activité PKA. Ainsi, l’hypothèse pour expliquer les HBMS liées à une inactivation d’ARMC5 est que la perte d’apoptose conduit à une hyperplasie nodulaire du tissu corticosurrénalien et que, même si la production de cortisol est diminuée à l’échelle unicellulaire, l’effet de masse global conduit au total à un hypercortisolisme. Nos travaux ont donc identifié et caractérisé un premier gène causal, ARMC5, fréquemment impliqué dans l’HBMS et associé à des formes plus sévères de la maladie. Cette découverte ouvre des perspectives pour le diagnostic familial et la prise en charge des patients. (...)Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia (PBMAH) is a rare cause of adrenal Cushing’s syndrome and bilateral adrenal tumors. We suspected a genetic origin of the disease on the basis of the report of some familial cases and the involvement of both adrenal glands. The aim of this study was to find a genetic cause of non syndromic PBMAH. To look at chromosomal abnormalities, we use single-nucleotide polymorphism (SNP) arrays and microsatellite markers analysis in a first series of 33 patients all operated for PBMAH. We realize whole genome sequencing of 5 patients (blood and tumor DNAs matched). Then we genotyped by Sanger sequencing the gene Armadillo Repeat Containing 5 (ARMC5) in this first series and 66 additional patients. Clinical data were collected to establish genotype-phenotype correlation. In addition, the cohort of patients of our collaborators at the National Institute Health (Dr. Stratakis, Bethesda, USA) was studied. The effects of ARMC5 inactivation and overexpression and the partners of the protein were sought in cell-culture models. The most frequent somatic alteration was a loss of heterozygosity at 16p observed in tumors of 25% of the patients. The gene ARMC5, located at 16p11.2, was the most frequently mutated by whole genome sequencing: a mutation was found in 4/5 patients. 55% of the patients of the first cohort (33 patients treated by adrenalectomy for PBMAH) had ARMC5 alteration. One patient presented with germline microdeletion of the locus identified by SNP array. Every patient had two events: either a mutation or a deletion at the germline level, either a second mutation or a LOH at the somatic level. We showed that the two events were present on different alleles suggesting that ARMC5 is a tumor suppressor gene. In addition, we showed for several patients that the second hit was different in each adrenal nodules of a same patient. This first cohort included only operated patients with serious forms of the disease. The study of the American cohort and the analysis of the total cohort of our lab including non-operated patients and milder forms showed an alteration of ARMC5 in about 25% of the patients. Genotype-phenotype correlation showed that ARMC5 defects are associated with younger age at the diagnosis, higher hypercortisolism, bigger adrenals and higher number of nodules. In addition, a mutation of ARMC5 was shown in a patient with a PBMAH secreting both aldosterone and cortisol. Analysis of a series of patient affected by primary hyperaldosteronism suggested that ARMC5 may be associated with hypertension especially in African-American subjet. Overexpression of ARMC5 leads in vitro to cell apoptosis. We showed that this apoptosis was reduced when transfecting vector harboring missense mutations or single amino-acid deletion found in our cohort. Invalidation of ARMC5 leads to a decreased steroidogenic enzymes expression, cortisol production and reduced protein kinase A (PKA) activity. We showed that ARMC5 interacts with the calaytic subunit alpha of the PKA dissociated from the cAMP-bound regulatory subunits. More than one quarter of sporadic PBMAH patients present a pathogenic germline ARMC5 defect and these index cases present a more severe disease. Systematic genotyping of ARMC5 may help for early diagnosis of PBMAH, familial counseling, and patients’ management. ARMC5 appears to be a new regulator of PKA and might represent a new target for the development of pharmacological agents controlling PKA function and cortisol production
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Tournier, Isabelle. "Mécanismes d'inactivation des gènes impliqués dans les deux formes majeures de prédisposition héréditaire aux cancers : la prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire et le cancer colorectal héréditaire non polyposique (HNPCC) ou syndrome de Lynch." Rouen, 2007. http://www.theses.fr/2007ROUE04NR.
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Nectoux, Juliette. "Exploration des mécanismes physiopathlogiques à l'origine du syndrome de Rett." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T056.
Abstract:
Le syndrome de Rett (RTT) est une encéphalopathie neurodéveloppante sévère touchant presque exclusivement les filles. Sur le plan clinique, la pathologie est caractérisée par un développement apparemment normal jusqu'à 6-18 mois, suivi d'une période de régression suggérant un arrêt de développement du cerveau, et durant laquelle une perte des acquisitions motrices et psychiques est observée. Sur le plan neuro-anatomique, les malades présentent une microcéphalie associée à des anomalies qualitatives des cellules neuronales, tant fonctionnelles que morphologiques. En 1999, des mutations du gène MECP2, codant pour une protéine de liaison à l'ADN, ont été identifiées chez la grande majorité des patientes présentant la forme typique du RTT, ainsi que chez la moitié des patientes présentant une forme atypique. En 2004, le gène CDKL5 codant pour une protéine kinase, a été impliqué dans les formes atypiques avec épilepsie précoce. Malgré dix années de recherches intensives tentant de lier les mutations de ces gènes aux désordres neurologiques observés, nous ignorons toujours quel est le rôle précis de MeCP2, sur quels gènes agit cette protéine, et quelles sont les conséquences moléculaires du déficit de MeCP2. De plus, la similarité des phénotypes et la mise en évidence d'une interaction in vitro entre les protéines MeCP2 et CDKL5 suggèrent que ces deux protéines pourraient intervenir dans une même voie de signalisation. Mes travaux de thèse se sont articulés autour de trois axes : (i) l'identification des cibles moléculaires de la protéine MeCP2, (ii) l'identification des gènes dérégulés lors d'un déficit en CDKL5, et l'étude de la potentialité d'une voie commune de signalisation entre MeCP2 et CDKL5, et (iii) l'étude des conséquences fonctionnelles de la dérégulation des cibles de MeCP2. Grâce à l'utilisation d'un modèle de cultures clonales de fibroblastes humains issus de patientes atteintes du syndrome de Rett, nous avons pu mettre en évidence des cibles directes et indirectes de l'action de MeCP2. Certaines de ces cibles sont notamment impliquées dans la régulation de l'arborisation dendritique, la modulation de la synaptogénèse et la dynamique du cytosquelette et tendent à confirmer les anomalies de maturation et de maintien du réseau neuronal à l'origine des perturbations neuropathologiques observées chez les patientes. Nous avons également pu identifier les dérégulations transcriptionnelles consécutives au déficit en CDKL5 et montrer que MeCP2 et CDKL5 ne partagaient probablement pas la même voie de signalisation. De façon intéressante, les anomalies d'expression transcriptionnelles mises en évidence lors de la perte de fonction de CDKL5 pourraient également être impliquées dans l'altération de la morphogénèse dendritique observée chez les patientes, suggérant que, même si les protéines MeCP2 et CDKL5 n'empruntent pas les mêmes voies, un défaut de l'une ou l'autre de ces protéines aboutirait à des conséquences similaires qur la morphologie neuronale. Dans l'ensemble, nos travaux ont permis une progression de la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l'origine du syndrome de Rett, mettant en lumière l'importance du rôle de MeCP2 dans la régulation de la stabilité des microtubules, et soulignant le rôle majeur des astrocytes dans cette pathologiePas de résumé en anglais
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Le, Hellard Stéphanie. "Cartographie génétique de facteurs de susceptibilité à l'épilepsie myoclonique juvénile et étude de l'implication du récepteur nicotinique neuronal à l'acétylcholine dans les épilepsies idiopathiques." Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20272.
Abstract:
Les epilepsies idiopoathiques sont des syndromes a composante hereditaire qui representent 20% des epilepsies chez l'adulte. Les etudes de segregation ont montre que le mode de transmission peut etre mendelien ou complexe selon le type de syndrome epileptique etudie. L'epilepsie frontale nocturne est une epilepsie partielle (limitee au cortex frontal), transmise selon un mode autosomique dominant, pour laquelles des mutations dans le gene codant pour la sous-unite alpha 4 de recepteur nicotinique neuronal (canal ionique forme par l'assemblage de cinq sous-unites). Nous avons en collaboration avec le pr d. Bertrand, developpe une methode de clonage qui permet d'exprimer dans des oocytes de xenope les deux alleles 4 (mute et sain) amplifies a partir de l'adn genomique de plusieurs cas d'une meme famille (atteints plus ou mois severement). Et, les donnees preliminaires d'analyses electrophysiologique sont encourageantes. Par ailleurs, nous avons etudie un syndrome a heredite complexe : l'epilepsie myoclonique juvenile (emj). Des etudes de liaison menees sur des familles d'emj ont caracterise 3 loci candidats dans la region hla pour ce syndrome et des etudes d'association ont propose une association de ce syndrome avec le sous-type hla dr13 dans certaines populations. Nous avons exclu cette association dans une population de 100 cas francais. En 1997, une autre etude a montre l'association entre des epilepsies generalisees idiopathiques et la sous-unite 4 du recepteur nicotionique. Nous avons etudie ce gene dans notre population de cas et avons montre une association entre un marqueur silencieux de ce gene et l'emj. Il est probable que ce gene ou un autre proche (par sa localisation chromosomique) soit implique dans la susceptibilite a l'emj. Nous avons egalement etudie le gene codant pour la sous-unite 7 du recepteur nicotinique, mais la complexite de la structure de ce gene empeche, pour le moment toute conclusion quant a son implication dans l'emj.
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Gadan, Christine. "Microdélétions 22 q 11. 21-q 11. 23, CATCH 22 et variabilité du syndrome de Di George." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2M149.
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Schneider, Anne. "Étude fonctionnelle de la protéine kinase RSK2 dans l’hippocampe du modèle murin du syndrome de Coffin Lowry." Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA6026.
Abstract:
Des mutations dans le gène codant RSK2 conduisent au CLS, un retard mental syndromique lié à l’X. Bien que l’étude des modèles animaux du CLS implique RSK2 dans la plasticité et la transmission synaptique, le mécanisme physiopathologique n’est pas élucidé. L’objectif de ma thèse était d’étudier la fonction de RSK2 dans ces processus cellulaires, au niveau de l’hippocampe. Une comparaison des transcriptomes murins WT et KO nous a permis d’identifier cent gènes dont l’expression est dérégulée en l'absence de RSK2. Nous avons notamment constaté une augmentation de l’expression de GluR2, en particulier à la surface synaptique. Une réduction de la transmission synaptique basale des AMPARs a ainsi été enregistrée chez les souris KO. De plus, une augmentation du niveau de P-ERK1/2 a été observée dans les neurones KO. La dérégulation de ces kinases mène à une augmentation de l’activité des facteurs de transcription CREB et ELK1. Nous avons ainsi observé une induction anormalement élevée de l’expression de plusieurs gènes immédiats précoces. D’autre part, une altération de la maturation des épines dendritiques a été observée pour les neurones KO, ainsi qu’une modification de la polymérisation du cytosquelette d’actine. Nos résultats impliquent la dérégulation de la Cofilin dans ce phénotype. Par ailleurs, des analyses électrophysiologiques évoquent une probable réduction de la transmission des NMDARs. Nos résultats nous ont ainsi permis de confirmer l’importance de RSK2 dans la plasticité et la transmission synaptiques, au niveau post-synaptique pour les neurones de l’hippocampe. Une altération de ces processus cellulaires peut participer au mécanisme physiopathologique du CLSMutations in the gene encoding RSK2 lead to the Coffin Lowry Syndrome, a syndromic X-linked mental retardation. Although the study of the CLS mouse model suggests that RSK2 is involved in synaptic plasticity and transmission, the physiopathological mechanism is not yet understood. The aim of my Ph-D was to investigate the RSK2 functions in these cellular processes, in the hippocampus. A comparison of WT and KO murin transcriptomes allows us to identify 100 deregulated genes in the absence of RSK2. In particular, we observed an increased expression of GluR2, especially at the surface of the synapses. A decrease of the basal AMPARs synaptic transmission has thus been measured in KO mice. Moreover, an increased level of P-ERK1/2 has been observed in KO neurons. Their deregulation increases the activity of transcriptional factors, like CREB and ELK1. A higher induction of the expression of several immediate early genes was also identified. The maturation of dendritic spines is also altered in KO neurons, as well as the polymerization state of the actin cytoskeleton. Our results suggest the involvement of Cofilin deregulation in this phenotype. Beside this, electrophysiological analyses revealed a potential decrease of NMDARs transmission. Our study allowed us to confirm the function of RSK2 in synaptic plasticity and transmission, in the post-synaptic compartment of hippocampal neurons. An alteration of these processes can thus intervene in the CLS physiopathological mechanism. However, RSK2 plays a role at several levels, that’s why the molecular and cellular mechanism of this mental retardation is still unclear
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Lachapelle, Sophie. "Identification de nouveaux partenaires protéiques de la protéine WERNER." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28276/28276.pdf.
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Mellaoui, Samia. "Rôle de la protéine FMRP dans la formation et le dynamisme des granules à ARN." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29529/29529.pdf.
Abstract:
La protéine de liaison à l’ARN, Fragile Mental Retardation Protein (FMRP) est une protéine conservée dans l'évolution et particulièrement abondante dans le cerveau en raison de sa forte expression dans les neurones. L'absence de FMRP est responsable du syndrome du X Fragile, première cause du retard mental héréditaire. Cette protéine semble jouer un rôle important dans la régulation de la traduction des ARNm, puisqu’elle se retrouve sur les polyribosomes en traduction active. Elle se retrouve également dans des structures contenant des ARNm sous forme réprimée ce qui suggère qu’elle se comporte plutôt comme une protéine ayant un rôle de répresseur traductionnel.
Il a déjà été montré que la surexpression de la protéine FMRP chez les mammifères peut induire la formation de granules cytoplasmiques d'ARN qui ressemblent aux granules neuronaux et aux granules de stress. Les mécanismes de formation de ces granules FMRP et leur dynamisme sont cependant totalement inconnus. Contrairement à FMRP chez les mammifères qui a deux homologues (FXR1 et FXR2), la drosophile possède un seul gène codant pour dFMRP. L'utilisation de ce modèle simple nous a permis d’étudier la formation des granules dFMRP et le rôle de dFMRP dans la formation des granules de stress. Nous avons pu montrer que l'expression de dFMRP dans les cellules de la drosophile induit la formation de granules dynamiques. La formation de ces granules dFMRP se fait sans activation d’une réponse générale au stress et leur mécanisme de formation ne ressemble pas à celui des granules de stress. La formation de ces granules implique le domaine de dimérisation de dFMRP. Ce domaine ne semble cependant pas important pour le recrutement de la protéine dans les granules de stress. Nos expériences de FRAP montrent que le domaine de dimérisation de dFMRP est plutôt nécessaire à la mobilité de la protéine entre les granules de stress et le cytoplasme. Dans l'ensemble, nos études suggèrent que la dimérisation de dFMRP est un événement important pour l’induction des granules-dFMRP et permet le trafic de dFMRP entre les granules à ARN et le cytoplasme.
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Labbé, Adam. "Profil d'expression des fibroblastes de souris embryonnaires avec une suppression dans le domaine hélicase de l'homologue du gène Werner traité avec du peroxyde d'hydrogène." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28800/28800.pdf.
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Meulemans, Laetitia. "Caractérisation fonctionnelle de variations splicéogéniques à l'origine d'anomalies d'épissage en phase dans des gènes de prédisposition aux cancers : implications en génétique médicale Skipping nonsense to maintain function : the paradigm of BRCA2 Exon 12 Functional characterization of MSH2 variants resulting into in-frame splicing alterations." Thesis, Normandie, 2021. http://www.theses.fr/2021NORMR008.
Abstract:
Aujourd’hui, le défi majeur en génétique médicale est l’interprétation clinique des variations détectées dans le génome des patients. Dans un contexte de maladie monogénique, l’identification de la variation pathogène permet d’optimiser la prise en charge des patients et de leurs apparentés. Les variations non-sens ainsi que celles localisées au niveau des sites canoniques d’épissage (IVS±1/2) sont généralement considérées causales. Toutefois, il est possible que certaines d’entre elles induisent des anomalies d’épissage en phase permettant potentiellement la production d’une protéine fonctionnelle. Afin de tester cette hypothèse, nous avons choisi comme modèles d’étude deux gènes majeurs de prédisposition aux cancers : BRCA2, pour le syndrome sein-ovaire et MSH2, pour le syndrome de Lynch. Des approches expérimentales complémentaires ont été mises à profit afin de caractériser l’impact de ce type de variations non seulement au niveau de l’épissage mais également au niveau de la protéine. Notre étude portant sur des variations de BRCA2 a démontré que certaines variations IVS±1/2 et non-sens (i) induisent un saut en phase de l’exon 12 du fait de l’altération de sites d’épissage ou d’éléments de régulation et (ii) sont de ce fait responsables du maintien de l’activité BRCA2, tout en étant hypomorphes. Ces travaux montrent, pour la première fois dans un gène de prédisposition au cancer, que certaines variations présumées nulles peuvent contourner la perte totale de fonction du fait de leur impact sur l’épissage. Nos données remettent ainsi en question le caractère pathogène de ces variations. Dans le cadre de notre étude portant sur des variations IVS±1/2 de MSH2, nous avons caractérisé trois biotypes d’anomalies d’épissage en phase : (i) des sauts d’exon, (ii) des délétions de portions exoniques et (iii) des rétentions introniques, avec pour conséquence au niveau protéique des délétions ou insertions de plus ou moins grande taille dans différents domaines fonctionnels. Toutes les isoformes protéiques MSH2 résultant de ces variations splicéogéniques se sont avérées inactives, confirmant ainsi leur caractère pathogène. L’ensemble de ces travaux souligne l’importance d’exercer une certaine prudence dans l’interprétation des variations considérées a priori pathogènes mais susceptibles de générer des anomalies d’épissage en phase. Dans ce contexte, la combinaison d’approches expérimentales complémentaires pour appréhender l’impact biologique au niveau de l’ARN et de la protéine est essentielle pour une interprétation fiable de ce type de variations. Ces données mettent également en exergue la problématique de l’interprétation clinique des variations hypomorphes dans les gènes de prédisposition aux cancersToday, the major challenge in medical genetics is the clinical interpretation of nucleotide variants detected in a patient’s genome. In the context of a monogenic disease, the identification of the pathogenic variant allows the optimization of the medical care of patients and their relatives. Nonsense variations as well as those located at the canonical splice sites (IVS±1/2) are generally considered pathogenic. However, it is possible that a fraction of them induce in-frame splicing anomalies that can potentially result in the production of a functional protein. To test this hypothesis, we used as model systems two major cancer-predisposition genes: BRCA2, implicated in hereditary breast and ovarian cancer syndrome and MSH2, involved in Lynch syndrome. We took advantage of complementary experimental approaches to characterize the impact of this type of variants not only in RNA splicing but also at the protein level. Our study on BRCA2 demonstrated that a subset of IVS±1/2 and nonsense variants (i) induce in-frame skipping of exon 12 via the modification of splice sites or of splicing regulatory elements and (ii) are able to maintain BRCA2 activity though being hypomorphic. These data provide the first evidence, in a cancer-predisposition gene, that certain presumed null variants can bypass total loss of function due to their impact on splicing. Thus our findings call into question the pathogenic nature of these variants. In our study on MSH2 IVS±1/2 variants, we characterized three biotypes of in-frame splicing defects responsible for deletions or insertions at the protein level in different MSH2 functional domains: (i) exon skipping, (ii) deletions of exonic portions and (iii) intron retentions. All the MSH2 protein isoforms resulting from these spliceogenic variants were found to be inactive, thus confirming their pathogenic classification. Altogether, our findings highlight the need to exercise caution in the interpretation of putative pathogenic variants susceptible to induce in-frame splicing modifications. In this context, the combination of complementary experimental approaches assessing the biological impact at the RNA and protein level is essential for a reliable interpretation of this type of variants. Furthermore, our results stress the problem of the clinical interpretation of hypomorphic variants in cancer-predisposition genes
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Dadjo, Moïse Doctrové. "Dysplasie olfacto-génitale ou syndrome de De Morsier-Kallmann chez la femme." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2M028.