Добірка наукової літератури з теми "Choix de destin cellulaire"

Les hommes décident-ils du cours de leur vie ou sont-ils ballottés au gré des événements, soumis à des dieux aveugles ? Le cas de Renaud Camus, reconnu par des universitaires de différents pays mais ignoré du grand public français, est exemplaire pour tenter de démêler la part de la volonté humaine et la part de l’inéluctable. Ce manque de succès provient-il d’une malédiction initiale ou d’une stratégie délibérée ? Si Camus impute son échec littéraire à son amour de l’amour, une analyse plus précise montre que se serait surtout la conséquence du choix de dire sa vérité, quel qu’en soit le prix. Une autre explication serait que l’échec viendrait du nom de Camus, nom trop connu d’un écrivain trop fameux. Comment échapper au nom et à la généalogie tout en restant fidèle à l’origine ? Renaud Camus a inventé une solution dans et par la littérature.

Les «nouvelles techniques de reproduction» (NTR) sont assez largement condamnées par les féministes françaises. Leurs conséquences sont capitales : elles mettent en cause la notion de maternité, le biologique comme destin et la métaphore reproductive. Beaucoup y voient une atteinte à l'identité collective des femmes et une aliénation à la médecine. Cependant, si les femmes en acquièrent la maîtrise décisionnelle, ces pratiques accroissent les possibilités personnelles de choix de vie et subvertissent les assignations de sexe liées aux contraintes corporelles. Leur refus global n'empêche pas leur existence, mais seulement leur contrôle dans une perspective féministe.

Ce texte envisage le devenir de la noblesse canadienne après l’instauration du Régime anglais. Il retrace et explique les choix qui ont été faits par les différentes familles de partir ou de rester ; de se rallier ou de rester en marge du nouvel ordre qui s’est instauré dans les années 1770 et 1780. Il montre que les familles qui sont restées au Canada ont éprouvé, en définitive, le destin ordinaire des élites locales confrontées à l’installation d’un nouveau pouvoir colonial : les unes se sont avec succès rapprochées du pouvoir, afin de consolider leur domination politique et sociale, alors que les autres ont lentement glissé le long de l’échelle sociale et sont tombées dans l’obscurité.

Le vieillissement est un processus physiologique complexe qui accompagne l’avancée en âge de tout organisme vivant. L’utilisation d’organismes modèles considérés comme simples a été fondamentale pour la compréhension des mécanismes impliqués dans ce processus. Caenorhabditis elegans, nématode utilisé initialement pour établir les bases génétiques et moléculaires du développement, est devenu un des modèles d’étude du vieillissement. L’utilisation de cet invertébré a permis de détecter un lien direct entre l’activation de voies de signalisation cellulaire et la longévité. Si C. elegans ne permet pas d’analyser le processus complet du vieillissement humain, il reste un modèle de choix pour étudier des mécanismes et phénotypes particuliers du vieillissement.

Générer de la diversité cellulaire est essentiel en biologie du développement et pour préserver l'homéostasie des tissus chez l'adulte. Cela résulte du choix des cellules souches et progéniteurs à s'engager dans un destin particulier en réponse à des signaux extrinsèques et à des propriétés intrinsèques. L'objectif de ma thèse était d'élucider le rôle du cycle cellulaire dans le processus de neurogenèse (production de neurones) en utilisant comme paradigme le tube neural d'embryon de poulet. D'une part, j'ai développé une nouvelle stratégie d'imagerie permettant de mesurer la longueur des quatre phases du cycle cellulaire en temps réel dans les progéniteurs neuraux. D'autre part, j'ai réalisé des expériences de gain et perte de fonction d'un régulateur de l'entrée en mitose, la phosphatase CDC25B, dans les progéniteurs neuraux et montré que ce régulateur du cycle favorise les divisions neurogéniques au dépend des divisions prolifératives contrôlant ainsi la production neuronale
Generating cell diversity is essential in developmental biology and to preserve tissue homeostasis in adulthood. This results from the choice of stem cells and progenitor cells to commit into a particular fate in response to extrinsic cues and to intrinsic properties. The aim of my PhD was to elucidate the role of the cell cycle in the neurogenesis process (i.e. in neuron generation) using the embryonic chick neural tube as a paradigm. On the one hand, I have developed a new real time imaging strategy to measure the length of the four cell cycle phases in neural progenitors. On the other hand, I performed gain and loss of function experiments of a regulator that control mitosis input, the CDC25B phosphatase, in neural progenitors and showed that this cell cycle regulator promotes neurogenic divisions at the expense of proliferative divisions, thus controlling neuronal production

La partie dorsale du somite, le dermomyotome contient des progéniteurs multipotents Pax3+ donnant naissance à de nombreux types cellulaires : musculaires, dermiques, endothéliales, murales et adipocytes bruns. Le but de ma thèse été de comprendre les mécanismes associés aux choix de destins cellulaires chez l’embryon de souris. Nous avons dans un premier temps montré que la voie de signalisation Notch favorise l’entrée des progéniteurs multipotents vers un destin vasculaire plutôt que myogénique, en agissant sur l’équilibre génétique Pax3 :Foxc2. Afin de déterminer si Foxc1, l’homologue de Foxc2, est aussi impliqué dans ce mécanisme, nous avons spécifiquement délété ces deux gènes dans les progéniteurs Pax3+. Ceci engendre de nouveaux phénotypes que nous documentons dans cette étude. Le nombre de cellules vasculaires est réduit, tout comme l’est le nombre de cellules myogéniques du membre. Différentes hypothèses sont proposées pour expliquer ce défaut. Foxc2 est un facteur également impliqué dans la différenciation du tissu adipeux brun. Nous avons étudié le développement de ce tissue au cours du développement et proposons un modèle selon lequel il se développe en deux étapes, la première étant le développement d’une « masse adipogénique indifférenciée » et la seconde correspondant à la différenciation des adipocytes bruns. Des approches de perte et gain de fonction nous ont permis de montrer que Foxc1 et Foxc2 semblent jouer un rôle dans le contrôle de la fonction mitochondriale au cours de la différenciation des adipocytes bruns, et ce même rôle pourrait être joué par Foxc1 dans les fibres musculaires oxydatives chez l’adulte où Foxc1 est spécifiquement exprimé
The dorsal part of the somite, the dermomyotome contains multipotent Pax3+ progenitors, which give rise to different cell types such as skeletal muscle, dermal, endothelial, mural and brown adipose cells. The aim of this thesis was to understand mechanisms underlying cell fate decisions in this context in the mouse embryo. We have first shown that the Notch signaling pathway directs multipotent progenitors towards a vascular instead of a myogenic fate, by acting on the Pax3 :Foxc2 genetic equilibrium. To determine if Foxc1, the homologue of Foxc2, is also implicated in this mecanism, we have conditionally deleted both genes in Pax3+ progenitors. We document new phenotypes, including a reduction in vascular, cells, notably endothelial cells in the forelimb, where, surprisingly myogenic cells are also absent, leading to a number of possible hypotheses. Foxc2 is also implicated in the differentiation of brown adipose tissue, which we show is a derivative of Pax3+ cells in the dermomyotome. We have studied the development of this tissue in the embryo and propose a model in two steps, with initial formation of an “undifferentiated adipogenic mass” which subsequently differentiates into brown adipocytes. Gain and loss of function approaches suggest that Foxc1/2 play a role in the control of mitochodrial function during the differentiation of brown adipocytes in the embryo. This role may also be played by Foxc1 in the slow fibers of skeletal muscle where it is specifically expressed in the adult

Le cerveau adulte des mammifères conserve sa capacité à générer de nouvelles cellules cérébrales à partir de cellules souches neurales (CSNs), principalement localisées dans deux régions cérébrales spécifiques, l'hippocampe et la zone sous-ventriculaire (SVZ). Ce processus, appelé neurogenèse, permet la formation de nouveaux neurones et de nouvelles cellules gliales (astrocytes et oligodendrocytes). Différents signaux contrôlent la prolifération et la différenciation des CSNs. Parmi ces signaux, les hormones thyroïdiennes (HTs) sont impliquées dans la prolifération des CSNs de la SVZ et dans la différenciation neuronale. À l’inverse des cellules différenciées, telles que les neurones ou les glies, les CSNs ont un fonctionnement – ou métabolisme – principalement basé sur la glycolyse et sur une faible respiration mitochondriale. Or l'évolution du métabolisme des CSNs peut influencer leur choix de destin cellulaire. Les HTs jouant un rôle important dans l'activation du métabolisme mitochondrial, j'ai testé l'hypothèse selon laquelle le choix du destin des CSNs de la SVZ adulte se ferait grâce à l'influence de la signalisation thyroïdienne sur l'activité mitochondriale. J'ai tout d'abord montré in vivo et in vitro que les HTs permettent la détermination des CSNs en précurseurs neuronaux dans la SVZ, tandis qu'une période d'hypothyroïdisme favorise la détermination gliale. La transthyrétine, protéine de liaison des HTs, est spécifiquement présente dans les cellules de la SVZ ayant un destin neuronal, alors que la désiodase de type 3, inactivatrice des HTs, est exprimée par les précurseurs oligodendrocytaires (OPCs), indiquant une activationdifférentielle de la signalisation thyroïdienne dans les deux lignages cellulaires. Par ailleurs j'ai pu observer que les cellules s'engageant vers un destin neuronal possèdent une plus grande activité mitochondriale que les OPCs. La présence d'HTs favorise de plus la respiration mitochondriale, ainsi que la production de dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) issus de l'activité des mitochondries, dans les cellules de la SVZ. Un blocage des protéines de la chaîne respiratoire empêche les HTs de promouvoir la détermination neuronale, montrant la nécessité de l'activation mitochondriale pour l'engagement des CSNs en précurseurs neuronaux. On sait d'autre part que les modifications morphologiques (ou dynamiques) mitochondriales sont nécessaires à l'augmentation de la respiration. La division (ou fission) des mitochondries est en particulier essentielle à une bonne répartition intracellulaire de la production de l'énergie issue de la respiration, ainsi qu'à la migration cellulaire. Dans les cellules de la SVZ, j'ai montré que l'action des HTs permet l'activation de la protéine DRP1, médiatrice de la fission mitochondriale, et ce principalement dans les cellules du lignage neuronal. Les HTs favorisent donc la détermination des CSNs de la SVZ vers un destin neuronal grâce à l'activation de la respiration et de la fission mitochondriales
The adult mammalian brain maintains its capacity to generate new cells from neural stem cells (NSCs), mainly localized in two specific brain regions, the hippocampus and the sub-ventricular zone (SVZ). This process, named neurogenesis, results in the production of new neurons and new glial cells (astrocytes and oligodendrocytes). Several signals control NSCs proliferation and differentiation. Among those, thyroid hormones (THs) are involved in NSCs proliferation in the SVZ and in neuronal differentiation. NSC metabolism relies mainly on glycolysis associated with a low mitochondrial activity, whereas mature cells, like neurons and glia, preferentially use oxidative phosphorylation. Changes in NSC metabolism can impact cell fate. As THs play an important part in activating mitochondrial metabolism, I hypothesized that the influence of TH signaling on mitochondrial activity triggers NSC fate choice in the adult SVZ. First, I showed in vivo and in vitro that THs allow NSC determination in neuronal precursors, whereas a short hypothyroidism favors glial determination. Transthyretine, a TH binding protein, is specifically present in the SVZ cells having a neuronal fate, while type 3 deiodinase, a TH inhibitor, is expressed by oligodendrocyte precursor cells (OPCs). These results indicate that THs signaling isdifferentially activated in neuronal and glial cell lineages. I observed that cells adopting a neuronal fate display a greater mitochondrial activity when compared to OPCs, and that TH signaling favors mitochondrial respiration and ROS production in the SVZ cells. Inhibiting the mitochondrial respiratory chain prevents TH-mediated promotion of neuronal determination, proving the need of mitochondrial activation for NSC commitment toward a neuronal phenotype. Besides, it is also known that modifications of mitochondrial morphology (or mitochondrial dynamics) are required for the respiration to increase. Among mitochondrial dynamics, fission is crucial for a good intracellular repartition of energy production, and for cell migration. In the SVZ cells, I showed that, DRP1, the main inducer of mitochondrial fission, is activated by THs mainly in cells adopting a neuronal fate. Thus, THs favor NSC fate choice toward a neuronal phenotype through the activation of mitochondrial metabolism and mitochondrial fission in the adult mouse SVZ

L'étude de la plasticité cellulaire est un puissant outil pour comprendre le choix du destin cellulaire pendant la différenciation et dans les processus cancéreux lors de la transformation d'une cellule normale en une cellule maligne. Chez la drosophile, le facteur de transcription Gcm contrôle la détermination du destin glial. Dans des mutants gcm, les cellules qui se développent normalement en glie entrent dans la voie de différenciation neuronale alors que l'expression ectopique de gcm dans des progéniteurs neuronaux induit de la glie. Ces données font de Gcm un outil important pour comprendre les bases de la plasticité cellulaire. Mon projet de thèse vise à comprendre les mécanismes contrôlant la plasticité des cellules souches neurales. Nous avons ainsi montré que la capacité des CSNs à se convertir en glie après expression forcée de Glide/Gcm décline avec l'âge et que lors de l'entrée en phase quiescente ou apoptotique, ils ne peuvent plus être convertis. Nous avons aussi découvert que le processus de conversion du destin ne se manifeste pas uniquement par l'expression de marqueurs gliaux mais aussi par des changements spécifiques au niveau de la chromatine. D'une manière intéressante, nous avons aussi montré que la stabilité de la protéine Glide/Gcm est contrôlée par deux voies opposées, où Repo et l'histone acetyltransférase CBP jouent un rôle majeur.

Dans certaines régions du cerveau adulte des vertébrés, les cellules souches neurales (NSC) génèrent des neurones fonctionnels. Les NSC sont principalement en quiescence, mais peuvent passer de l’état quiescent à l’état activé (division). A l’échelle de la population, la proportion des NSCs activées reste constante pendant plusieurs années. Les changements du taux d'activation corrèlent avec le développement de pathologies. Aussi, la distribution spatio-temporelle des événements d'activation peut impacter le maintien homogène des NSCs ainsi que le positionnement des nouveaux neurones. Les mécanismes contrôlant le taux et la distribution spatio-temporelle des événements d'activation ne sont pas bien connus. Nous utilisons le télencéphale du poisson zèbre adulte pour répondre à ces questions. Le télencéphale héberge une grande quantité de NSCs et permet l'enregistrement de leurs comportements, sur plusieurs semaines, grâce à une procédure d'imagerie intra-vitale. Dans cette thèse, nous avons évalué l'existence de mécanismes non-cellulaires autonomes contrôlant l'équilibre activation/quiescence dans l'espace et au cours du temps. Nous avons aussi étudié la pertinence des hétérogénéités moléculaires et géométriques sur le comportement des NSCs. Ces travaux ont mis en évidence l'importance de la géométrie des NSCs lors de l'activation et le rôle des cellules progénitrices, produites par les NSCs, pour exercer une inhibition, via la signalisation Notch, empêchant l'activation des NSCs voisines. Grâce à un modèle analytique, nous montrons que cette inhibition maintient la distribution spatio-temporelle des NSCs et homogénéise spatialement la distribution des nouveaux neurones
In some regions of the adult vertebrate brain, Neural Stem Cells (NSCs) generate fully functional neurons. NSCs are found mostly in quiescence, but can shuttle from quiescence to activation (division). At the population level, the proportion of NSCs dividing at a given time remains constant throughout adulthood and perturbations of NSC activation rate correlate with pathological situations. Also, the spatiotemporal distribution of NSC activation events is expected to impact the homogeneous maintenance of the NSC pools and the locations of neuronal production. What controls the rate and spatiotemporal distribution of NSC activation events remain poorly understood. The adult zebrafish telencephalon is a good model to address these questions. The telencephalon hosts many NSCs and it allow the recording of their behaviors over weeks thanks to an intravital imaging procedure. In this thesis, we have used this model to study the regulation of adult NSCs behaviors from two perspectives. First, we assessed the existence of non-cell-autonomous mechanisms controlling the quiescence-activation balance of the NSC population in space and time. Second, we investigated the relevance of intrinsic heterogeneities on individual NSC behaviors. This work highlighted (i) the importance of NSC geometry for their fate decisions during activation and (ii) the role of their differentiated progeny to locally exert a delayed inhibition, via Notch signaling, to prevent neighboring NSC activation. Using modeling we also show how the lineage-related inhibition maintains NSCs with specific spatiotemporal correlations and can spatially homogenize the distribution of adult-born neurons

Au cours de ma thèse, mes projets de recherche ont visé à mieux comprendre les mécanismes moléculaires contrôlant la prolifération et la spécification des cellules progénitrices dans la rétine du xénope à travers trois projets principaux. Le réseau de régulation qui contrôle la spécification des cellules progénitrices vers les sous-types neuronaux est à ce jour très peu connu. C'est dans ce contexte que j'ai étudié le rôle du facteur de transcription à domaine bHLH, Ascl1, dans la détermination des sous-types rétiniens au cours du développement. Par des approches in vivo de gain et perte de fonction d'Ascl1, des expériences d'épistasie et la recherche de ses cibles transcriptionnelles, j'ai pu mettre en évidence qu'Ascl1 (i) est impliqué dans la genèse des neurones GABAergiques rétiniens, (ii) qu'il est épistatique sur des facteurs glutamatergiques tels que Neurog2, NeuroD1 ou Atoh7, (iii) que son activité GABAergique est conférée par son domaine basique de liaison à l'ADN et (iv) que cette activité implique la régulation directe du facteur de transcription Ptf1a. Ces données ajoutent donc une nouvelle pièce au réseau transcriptionnel gouvernant la spécification des sous-types GABAergiques au cours du développement de la rétine. La mise en place correcte des types et sous-types cellulaires de la rétine nécessite une coordination avec le moment de sortie du cycle cellulaire des progéniteurs rétiniens. Dans ce contexte, j'ai contribué à l'avancée d'un projet visant à étudier le réseau de signalisation contrôlant la prolifération des précurseurs de la rétine. Par des approches in vivo, génétiques et pharmacologiques, cette étude a montré que les voies Wnt et Hedgehog s'antagonisent pour réguler l'activité proliférative des cellules souches et progénitrices rétiniennes. Nos données préliminaires suggèrent que ces voies agissent de façon opposée à la fois sur la sortie et sur la cinétique du cycle cellulaire. Ce travail nous a conduit à proposer un modèle selon lequel ces voies Wnt et Hedgehog réguleraient la balance entre prolifération et différenciation dans la rétine post-embryonnaire. Enfin, dans le but d'élargir nos connaissances sur les réseaux de signalisation et les réseaux transcriptionnels impliqués dans le contrôle de la prolifération et de la détermination cellulaire dans la rétine, j'ai également contribué à la recherche de nouveaux marqueurs spécifiques des différentes populations cellulaires rétiniennes au travers d'un crible à grande échelle par hybridation in situ. De nombreux gènes spécifiquement exprimés dans les cellules souches ou les cellules progénitrices constituent des gènes candidats pour de futures approches fonctionnelles.

Le vieillissement est un processus complexe souvent ponctué par l’apparition de maladies liées à l’âge telles que l’arthrose, la fibrose pulmonaire ou l’ostéoporose et associé à une diminution des capacités de régénération et des stocks de cellules souches adultes. En 2007, le Dr Yamanaka et ses collaborateurs montraient pour la première fois que des fibroblastes humains pouvaient être convertis en cellules souches pluripotentes en induisant l’expression de 4 facteurs de transcription : OCT4, SOX2, KLF4 et c-MYC. Au laboratoire, il a été montré en 2011 qu’il est possible de reprogrammer les cellules sénescentes s’accumulant au cours du vieillissement et de les redifférencier en cellules somatiques rajeunies.In vivo, une reprogrammation totale conduirait à la formation de tératomes, mais en induisant le processus de reprogrammation et en le stoppant avant d’obtenir des cellules souches pluripotentes nous pensons qu’il est possible de restaurer la physiologie cellulaire altérée et ainsi de retarder le vieillissement tissulaire et ses effets néfastes. Le Dr Izpisua Belmonte a validé cette hypothèse en décembre 2016 en montrant, dans un modèle murin transgénique récapitulant le phénotype de vieillissement accéléré du syndrôme d’Hutchinson Gilford et permettant dans le même temps l’induction contrôlée de l’expression de facteurs (OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC), qu’il était possible d’allonger l’espérance de vie des animaux et de retarder l’apparition du phénotype pathologique lié à l’âge. Nous avons mis en place un modèle murin similaire et avons montré qu’une reprogrammation transitoire peut non seulement allonger l’espérance de vie des animaux mais également retarder la perte de poids qui advient au cours du vieillissement et l’apparition du phénotype pathologique lié à l’âge. De plus, nous avons réussi à maintenir une capacité de régénération accrue jusqu’à la fin de la vie des souris. D’autre part, en modélisant des pathologies liées à l’âge telles que l’arthrose ou la fibrose pulmonaire chez des animaux inductibles pour les facteurs de transcription de Yamanaka, nous avons montré qu’une reprogrammation transitoire pouvait prévenir les dommages provoqués. Cette étude aura donc permis de confirmer l’importance que la reprogrammation cellulaire peut avoir dans les stratégies de lutte contre le vieillissement
Aging is a complex process which is often punctuated by the appearing of age-related diseases such as arthritis, idiopathic pulmonary fibrosis or osteoporosis, and which is associated with a decrease of regeneration abilities and of adult stem cells number. In 2007, Dr. Yamanaka and his collaborators showed for the first time that human fibroblasts could be converted into pluripotent stem cells by inducing the expression of 4 transcription factors: OCT4, SOX2, KLF4 and c-MYC. In the laboratory, it was showed in 2011 that it is possible to reprogram senescent cells which are accumulating in aging organisms and to differentiate them into rejuvenated somatic cells.In vivo, a total reprogramming would lead to teratomas formation but if the reprogramming process is induced and stopped before getting pluripotent stem cells, we think that it is possible to restore altered cell physiology and to delay tissues aging and its deleterious consequences. Dr. Izpisua Belmonte validated this hypothesis in December 2016. He designed a murine transgenic model which recapitulates the premature aging phenotype of Hutchinson Gilford syndrome and which can be induced to express OCT4, SOX2, KLF4 and c-MYC, and he proved that it is possible to increase mice lifespan and to delay the appearing of pathological aging phenotype. We built a similar murine model and showed that a transient reprogramming can not only increase lifespan, but also delay age-related weight loss and pathological aging phenotype. Moreover, we were able to maintain a higher regenerative capacity until mice death. We also modeled age-related pathologies such as arthritis or idiopathic pulmonary fibrosis in mice which were inducible for the Yamanaka’s transcription factors and we showed that transient reprogramming could prevent damages. This study will have allowed to confirm the importance that cellular reprogramming can have in the fight against aging

Le cerveau des mammifères abrite deux régions spécifiques où la neurogenèse adulte ne cesse pas après l'embryogenèse, mais persiste dans le cerveau postnatal et adulte. Ces deux régions sont la zone sous-granulaire du gyrus denté de l’hippocampe et la zone sous-ventriculaire (SVZ) des ventricules latéraux.Dans la SVZ, des cellules souches neurales génèrent des neuroblastes qui migrent jusqu’au bulbe olfactif (OB) pour coloniser les couches granulaires et glomérulaires et se différencier en différent types d’interneurones dont une petite fraction sont des interneurones dopaminergiques. La découverte de la neurogenèse postnatale et adultes a changé le point de vue de la plasticité du cerveau remarquable et ouvre de nouvelles perspectives pour la thérapie des maladies neurodégénératives. Etant donné que dans la maladie de Parkinson les symptômes moteurs principaux sont causés par la dénervation dopaminergique du striatum, la compréhension de la génération et de la différenciation des neurones dopaminergiques bulbaires a reçu une attention particulière au vu de leur intérêt potentiel pour la thérapie cellulaire. Dans ce contexte, le neuromédiateur dopamine lui-même a été suggéré d'influencer la neurogenèse olfactive et la spécification des interneurones dopaminergique.Dans ma thèse, j'ai analysé l’influence de l’innervation dopaminergique issue du mésencéphale sur la neurogenèse et le destin cellulaire des précurseurs de la SVZ. J'ai combiné un modèle 6-OHDA de dénervation dopaminergique chez la souris postnatale avec l’électroporation in vivo du ventricule latéral pour marquer spécifiquement les progéniteurs latéraux et dorsaux et suivre leur destin dans le OB
In the postnatal and adult mammalian brain neurogenesis persists in the subgranular zone of the hippocampal dentate gyrus and the subventricular zone (SVZ). In the SVZ slowly dividing stem cells give rise to neuroblasts that migrate to the olfactory bulb (OB) where they reach the granule and glomerular cell layer of the OB and differentiate into different interneuron subtypes including a small fraction of dopaminergic interneurons. The discovery of postnatal and adult neurogenesis has changed the view of the plasticity of the brain remarkably and raised the hope for new therapeutical approaches in the field of neurodegenerative diseases. Since in Parkinson’s disease the main motor symptoms are caused by the dopaminergic denervation of the striatum adjacent to SVZ, the understanding of the generation and differentiation of OB dopaminergic neurons has received special attention. Interestingly, the neurotransmitter dopamine itself has been suggested to influence olfactory bulb neurogenesis via direct innervation of SVZ by midbrain dopaminergic neurons. However, data on this topic have been contradictory. In this study, I investigated how dopaminergic innervation influences SVZ neurogenesis and the fate of SVZ progenitors. I combined a 6-OHDA model of dopaminergic denervation in postnatal mice with in vivo forebrain electroporation to specifically label lateral and dorsal SVZ progenitors and to follow their fate in the olfactory bulb

A l'impossibilité de choisir son métier propre aux sociétés traditionnelles, se substituera peu à peu, pour devenir effective dans la deuxième moitié du 20ème siècle, l'obligation de choisir. La question du choix professionnel allait redoubler celle du choix propre à tout adolescent. Faute d'avoir une vocation, nombre d'entre eux veulent savoir " pour quoi ils sont faits ", quel est leur destin. Poser cette question en termes de destin, c'est se dégager de la part qu'on prend dans la détermination de ses choix. Ce n'est qu'après coup qu'on en mesure les raisons si on se prête à une enquête comme celle que mène Œdipe dans la tragédie de Sophocle, et celle à laquelle nous avons procédée en lisant Freud et Schnitzler, relatant leur parcours professionnel. Tous les deux sont devenus médecins, malgré eux ; ils ont choisi un métier pour lequel ils n'avaient pas d'inclination. On retrouve souvent ce trait chez les consultants que nous rencontrons. Au-delà des déterminants sociaux qui peuvent conduire à ces choix, quels déterminants psychiques y participent? On est choisi plus qu'on ne choisit mais on l'ignore: force de l'oubli, force de l'inconscient. Cependant, on ne renonce pas aux objets des premières satisfactions. Le nostalgique s'épuisera à rechercher l'objet perdu, retrouvant toujours un autre que celui qu'il cherchait. L'empêchement à suivre la voie de ses premières inclinations, oblige à emprunter des détours qui vont tendre au retour, sur le modèle du principe de réalité. Freud, à la fin de sa vie dit avoir retrouvé, après un chemin détourné, la direction initiale de ses intérêts. Faire des détours ne serait pas s'égarer, mais ne pas céder sur son désir, tendre malgré soi à retrouver la satisfaction liée aux premiers investissements. Mais le psychisme, travaillant à rebours, opère cependant un progrès à l'image du développement du moi qui s'éloignant du narcissisme primaire aspire à le recouvrer. Si les détours commandés par l'aspiration au retour contribue à dessiner un parcours professionnel, il peut paraître paradoxal de travailler à une anticipation de l'avenir comme il est attendu dans le champ de l'orientation. Mais anticiper l'à-venir d'un retour ne met pas en échec l'idée que l'homme fait son chemin à en imaginer la trace future. Au psychologue d'accompagner les détours pour qu'ils prennent, aux yeux du sujet qui les fait, une place et un sens dans son histoire
The vocational choice is nowadays added to the youth personal choices. It is often posed in terms of destiny specific of every one. Only afterwards can the motives be assessed such as it appears in the Oedipus's myth and the Sophocle's tragedy. In the same way, we can understand afterward Freud's and Schnitzler's choices who became doctors in spite of themselves. We are chosen more often than we choose, but without being aware of it : the stenght of unconscious. However we do not drop our first desires. Nostalgic, we are compelled to follow roundabout ways that lead us back, according to the pattern of the principe of reality. The stake would be : not dropping one's desire. But though working backwards, the psychism makes progresses like the developing ego. It's up to the psychologist to follow the roundabout ways with the subject, so that they take on a signifiance for him and become part of his personal history

Les cellules souches adultes sont des cellules non différenciées, essentielles au le renouvellement constant de nos tissus. Elles produisent des cellules différenciées nécessaires au fonctionnement de nos organes, tout en maintenant un réservoir de cellules souches dans le tissu. Cet équilibre entre prolifération et différentiation cellulaire est crucial pour le maintien d’un état constant du tissu appelé homéostasie tissulaire. Entre identité « souche » et différenciation : Quels programmes génétiques contrôlent ces états ? Cette question suscite un intérêt majeur tant pour la recherche dans le domaine des cellules souches que pour les perspectives thérapeutiques qui en découlent. Dans cette optique, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence un nouveau rôle du gène spen dans le contrôle des cellules souches intestinales chez Drosophila melanogaster. Une inactivation du gène spen est à l’origine d’une accumulation aberrante des cellules souches au sein de l’intestin de drosophile. La mise en place d’un protocole de purification par FACS des cellules souches, associé à un séquençage à grande échelle des ARN, a permis de mettre à jour les réseaux de gènes régulés par Spen dans les cellules souches. Ainsi, en combinant des techniques de génétique et d’analyses in vivo, ce travail montre que Spen est un facteur clé du processus de spécification des cellules souches intestinales et de la régulation de leur prolifération. Cette étude participe ainsi à la compréhension de la fonction moléculaire des protéines de la famille SPEN dans les cellules souches et les dérégulations à l’origine des pathologies auxquelles elles sont associées
Adult stem cells are non-differentiated cells that maintain tissue homeostasis by supplying differentiated cells while at the same time self-renewing. How is this balance between stem cell state and differentiated state controlled? This question became one of the major interests of the Stem cell research and Translation, mostly due to the potential therapeutic perspectives that it gives. Regarding this effort, this thesis work describes a new function of a gene call split-ends/spen in adult stem cell regulation in Drosophila intestine. SPEN familly is composed by essential genes, which codes conserved proteins from Plants to Metazoa. They are involved in key cellular processes such as cell death, differentiation or proliferation, and are associated with various molecular functions controlling transcriptional and post-transcriptional gene expression. We found that a spen inactivation in Drosophila intestine leads to an abnormal increase in adult stem cells. In this work, by combining genetics tools and in vivo stem cell analysis methods, we could show that Spen works as a key factor of intestinal stem cell commitment and plays a role in their proliferation control. How does genetics programs control cellular identity? In order to investigate the molecular signature of intestinal stem cells and progenitor cells knockdowned for spen, we combined genetics, cell sorting and mRNA sequencing analysis to uncovered Spen target genes regulated in intestinal stem cells. Here, we provide a new function of spen in adult stem cell regulation, which may also shed light on its mode of action in other developmental and pathological contexts

Les imprimantes 3D existent depuis plusieurs décennies et le principe général de la fabrication additive est de déposer des couches successives de matériau afin dobtenir un volume, à partir d’un modèle défini à l’avance grâce à une interface informatique. Depuis quelques années, ces imprimantes sont utilisées dans le domaine médical : ainsi, les chirurgiens peuvent obtenir une réplique en résine d’une situation clinique afin de planifier leur geste chirurgical pour réaliser des interventions moins invasives. Par ailleurs, on peut aujourdhui imprimer certains biomatériaux synthétiques sur mesure afin dobtenir des greffons personnalisés basés sur limagerie tridimensionnelle d’un patient. Ces applications utilisent sur des imprimantes fonctionnant principalement sur le principe de la stéréolithographie (photopolymérisation sélective de résines photosensibles) ou bien du dépôt à chaud de fil fondu : ces technologies ne permettent pas dutiliser des composés biologiques tels que des cellules ou des biomolécules. Plus récemment, des imprimantes 3D dédiées à l’impression déléments biologiques (Bio-Impression) ont été développées. On distingue la Bioimpression assistée par laser, la bioimpression par jet dencre et lextrusion dhydrogels. Ces trois méthodes présentent des points communs (utilisation d’une encre biologique, modélisation du motif à imprimer et pilotage de limprimante par une interface informatique, impression couche par couche). Cependant, en fonction de la technologie utilisée, la résolution et le volume des motifs imprimés peuvent varier de façon importante. Les machines permettant d’imprimer à haute résolution ne sont habituellement pas adaptées lorsquon cherche à obtenir des volumes importants ; de la même façon, lorsqu’une technologie permet d’imprimer des volumes importants, il est souvent difficile dobtenir de hautes résolutions dimpressions. De ce fait, on doit parfois combiner plusieurs technologies pour produire certains assemblages complexes. Ainsi, il est primordial de définir finement ses objectifs avant de choisir une technologie de bioimpression. Les applications des imprimantes 3D de tissus biologiques (Bio-imprimantes) sont toutes dans le champ de lingénierie tissulaire et aujourdhui presque exclusivement dans le domaine de la recherche. Les méthodes permettant d’imprimer à haute résolution trouvent des applications principalement en biologie cellulaire lorsquon cherche par exemple àé valuer les capacités de communication de plusieurs types cellulaires : en effet, il est possible de créer des motifs réguliers en imprimant des gouttes de bioencre contenant chacune quelques cellules avec la technologie laser. Par ailleurs, d’autres technologies basées sur lextrusion permettent de manipuler des amas cellulaires (sphéroïdes) et de les organiser entre eux, ce qui peut trouver des applications dans le domaine de la cancérologie. En combinant les technologies, on peut aujourdhui mettre en place des modèles d’étude pharmacologiques qui pourraient à terme se substituer à certaines expérimentations animales et ouvrir la voie à certaines thérapies ciblées. Enfin, la fabrication dorganes par bioimpression (« Organ Printing ») reste aujourdhui du domaine de la science fiction, même si quelques équipes travaillent sur cet aspect. Les imprimantes 3D biologiques apportent donc de nouveaux outils pour le chercheur dans de nombreuses applications en biologie et en médecine régénératrice. Le choix de la méthode la plus adaptée à L’objectif de L’étude est primordial afin dutiliser au mieux ces technologies.