Dissertations / Theses on the topic 'Signes neurologiques'

La physiopathologie de la schizophrénie s’oriente vers l’hypothèse d’une origine développementale. Devant l’hétérogénéité clinique, la stratégie d’étude de la physiopathologie du trouble par le biais de celle d’endophénotypes permet de mieux comprendre le déterminisme. Parmi ces endophénotypes, les signes neurologiques mineurs sont des anomalies subtiles retrouvées lors d’un examen clinique détaillé et spécifique. Nous avons choisi, à l’aide d’un outil d’évaluation standardisé compréhensif et validé, d’en étudier les corrélats structuraux chez des patients lors du début de leur maladie. Tout d’abord, nous avons étudié les propriétés de stabilité temporelle des signes neurologiques au cours d’une étude longitudinale. Nous avons ainsi pu montrer une amélioration des signes neurologiques mineurs en lien avec celle de la symptomatologie négative sur une période de deux ans. Nous avons ensuite inclus des patients lors de leur premier épisode psychotique, dans une étude comportant la réalisation d’un examen clinique et cognitif standardisé, ainsi que la réalisation d’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM). Nous avons montré au cours d’une analyse préliminaire une corrélation négative entre le score de signes neurologiques en particulier d’intégration sensorielle et le volume de substance grise du cervelet. L’analyse de la totalité du groupe de sujets a permis de mettre en évidence une corrélation entre dysfonctions neurologiques et volume de substance au niveau des structures du circuit cortico-sous-cortico-cérébelleux qui sous-tendrait les troubles schizophréniques. La présence de signes neurologiques mineurs associés à ces anomalies pourrait être le reflet d’un trouble de coordination des processus sensorimoteurs et psychiques, ou « dysmétrie cognitive », qui résulterait d’un défaut de maturation cérébral

Ce travail de thèse s’inscrit dans le courant de recherches en psychiatrie pour le développement d’une médecine personnalisée dans laquelle la recherche de marqueurs cliniques, neuropsychologiques, biologiques, électrophysiologique est un enjeu majeur. Elle permet d’espérer une identification de marqueurs du risque d’apparition de la maladie, une évolution des outils diagnostiques, la découverte d’indicateurs pronostiques, d’indicateurs de réponse ou de tolérance aux traitements. Dans le champ de la schizophrénie, ces recherches questionnent la notion de prodromes et de vulnérabilité à la psychose. Nous verrons les principaux marqueurs identifiés dans la schizophrénie et détaillerons ensuite 3 recherches conduites par notre équipe sur cette thématique. Les premiers travaux concernent un marqueur cognitif attentionnel dans la maladie de Huntington notamment chez des personnes pré-symptomatique ayant un risque certain de développer la maladie (diagnostic génétique). Nos résultats montrent l’absence de différence significative entre les patients pré-Huntington et les patients atteints de maladie d’Huntington lors de la réalisation d’une tache attentionnelle. Cette atteinte, peut être conceptualisée comme un véritable marqueur de vulnérabilité à la maladie puisqu’il préexiste à la maladie, est mis en évidence précocement, est stable d'un examen à l'autre et s’articule à un modèle psychopathologique ainsi qu’avec des anomalies génétiques particulières. Les deux autres recherches présentées concernent la schizophrénie avec la recherche d’un marqueur biologique (le taux de phosphatidyléthanolamine et d’un marqueur clinique neurologique (les signes neurologique mineurs)

L’hypothèse de la dysmétrie cognitive de la schizophrénie propose que des dysfonctionnements, d’origine neurodéveloppementale, des circuits cortico-cérébelleux-thalamo-corticaux (CCTC) seraient à la base de la maladie. Nous avons évalué au niveau comportemental, le fonctionnement des circuits CCTC dans la schizophrénie, par le biais de tests de saccades oculaires et des Signes Neurologiques Mineurs (SNM). Premièrement, nous avons étudié les corrélations entre les scores des SNM et trois paradigmes de saccades (simples, prédictives et mémorisées) dans un groupe de patients schizophrènes (n=78) vs un groupe de témoins sains (n=41) l’hypothèse étant que les scores de SNM seraient corrélés aux anomalies saccadiques des sujets. Par la suite, nous avons comparé des patients schizophrènes (n=23) à des témoins sains (n=13) dans un paradigme de saccades adaptatives, paradigme très sensible aux dysfonctionnements du cervelet. Les SNM ont permis de définir des sous-groupes plus homogènes de sujets ayant une « charge développementale » élevée (SZNSS+) ou faible (SZNSS-). Par rapport aux témoins, les SZNSS+ (n=12) présentaient une adaptation saccadique plus lente et moindre, en particulier dans sa phase initiale, suggérant ainsi une probable implication du cervelet dans la physiopathologie de la maladie. L’ensemble des résultats est discuté à la lumière de l’hypothèse de la dysmétrie cognitive et des connaissances actuelles sur la physiologie du cervelet et des mouvements oculaires. Ce travail souligne aussi l’importance des phénotypes intermédiaires (dont SNM) dans la recherche fondamentale en psychiatrie
The cognitive dysmetria hypothesis of schizophrenia proposes that dysfunctions of the cortico-cerebellar-thalamo-cortical circuits (CCTC), neurodevelopmental in origin, would be the basis of the disease. We evaluated at the behavioral level, the CCTC circuits in schizophrenia, through saccadic eye tests and Neurological Soft Signs (NSS). Firstly, we studied the correlations between NSS scores and three saccadic paradigms (simple, predictive and memorized saccades) in a group of schizophrenic patients (n = 78) vs a healthy control group (n = 41) the hypothesis being that NSS scores would be correlated with saccadic abnormalities. Subsequently, we compared patients with schizophrenia (n = 23) vs healthy controls (n = 13) in a saccadic adaptation paradigm, which is very sensitive to dysfunction of the cerebellum. NSS allowed us to define more homogeneous subgroups of subjects with a high "developmental load" (SZNSS+) or a low "developmental load" (SZNSS-). Compared with controls, SZNSS+ (n = 12) had slower and incomplete saccadic adaptation, especially in its initial phase, suggesting a probable involvement of the cerebellum in the physiopathology of the disease. The overall results are discussed in light of the cognitive dysmetria hypothesis and current knowledge on the physiology of the cerebellum and eye movements. This work also highlights the importance of intermediate phenotypes (including NSS) in basic research in psychiatry

De nombreuses études ont montré que la fréquence de l’usage, de l’abus et de la dépendance au cannabis sont particulièrement élevés chez les patients atteints de schizophrénie, à tous les stades de leur évolution : lors des prodromes de la maladie, lors du 1er épisode psychotique et au cours de l’évolution. Les raisons de la fréquence de la comorbidité sont multifactorielles et comprennent les effets psychotomimétiques induits par la consommation de cannabis, certains traits de personnalité et une vulnérabilité familiale, dont nous avons étudié certains aspects. Nous avons retrouvé des scores de SNM plus élevés dans une population de patients non psychotiques, dépendants au cannabis que chez les sujets témoins, en particulier des scores de coordination motrice et d’intégration sensorielle. Nous avons retrouvé des niveaux d’impulsivité et de recherche de sensations plus élevés chez les patients atteints de schizophrénie avec abus/dépendance au cannabis par rapport aux patients simples usagers et aux patients abstinents. Nous avons évalué les caractéristiques des patients sensibles aux effets psychotomimétiques induits par le cannabis : ils avaient un âge de début du 1er épisode psychotique plus précoce (2 ans et demi) et des antécédents familiaux de troubles psychotiques plus fréquents par rapport aux patients non sensibles. Dans une étude réalisée dans un service universitaire au Maroc, nous avons retrouvé que le profil des conduites addictives chez les patients schizophrènes était différent de celui retrouvé dans les études antérieures en Europe ou en Amérique du Nord, suggérant que la disponibilité des drogues et le contexte socio-culturel ont aussi une influence
The higher prevalence of cannabis abuse or dependence in patients at high risk of schizophrenia, in patients with first psychotic episode, and during the course of schizophrenia patients with schizophrenia, compared with general population is well established. The reasons remain unclear and include familial vulnerability to drug use disorders, psychotomimetic effects induced by cannabis use, or personality traits. We have studied some aspects regarding vulnerability factors to cannabis use disorders in patients with schizophrenia: 1) We found that neurological soft signs scores were significantly higher in patients with cannabis dependence only, compared to healthy subjects, in particular regarding motor coordination and sensory integration 2) We found that the mean scores for impulsivity and sensation seeking were higher in a group of schizophrenia patients with lifetime cannabis abuse or dependence than in a group of schizophrenia patients without cannabis abuse or dependence 3) We assessed the role of individual sensitivity to the psychotogenic effect of cannabis among male patients with schizophrenia, and found that the first psychotic episode occurred 2. 6 years earlier in cannabis-sensitive patients compared to non cannabis-sensitive patients. A specific excess of familial history of psychotic disorder was found in these patients 4) We found that the pattern of substance use disorders found in a group of Moroccan patients with schizophrenia was different from those found in previous studies from North America or Europe, suggesting that substance use disorders could be influenced by socio-cultural context and by the availability of cannabis

De nombreuses études ont montré que la fréquence de l'usage, de l'abus et de la dépendance au cannabis sont particulièrement élevés chez les patients atteints de schizophrénie, à tous les stades de leur évolution : lors des prodromes de la maladie, lors du 1er épisode psychotique et au cours de l'évolution. Les raisons de la fréquence de la comorbidité sont multifactorielles et comprennent les effets psychotomimétiques induits par la consommation de cannabis, certains traits de personnalité et une vulnérabilité familiale, dont nous avons étudié certains aspects. Nous avons retrouvé des scores de SNM plus élevés dans une population de patients non psychotiques, dépendants au cannabis que chez les sujets témoins, en particulier des scores de coordination motrice et d'intégration sensorielle. Nous avons retrouvé des niveaux d'impulsivité et de recherche de sensations plus élevés chez les patients atteints de schizophrénie avec abus/dépendance au cannabis par rapport aux patients simples usagers et aux patients abstinents. Nous avons évalué les caractéristiques des patients sensibles aux effets psychotomimétiques induits par le cannabis : ils avaient un âge de début du 1er épisode psychotique plus précoce (2 ans et demi) et des antécédents familiaux de troubles psychotiques plus fréquents par rapport aux patients non sensibles. Dans une étude réalisée dans un service universitaire au Maroc, nous avons retrouvé que le profil des conduites addictives chez les patients schizophrènes était différent de celui retrouvé dans les études antérieures en Europe ou en Amérique du Nord, suggérant que la disponibilité des drogues et le contexte socio-culturel ont aussi une influence.

Le terme de neurodéveloppement dans son acception la plus large renvoie à l'ensemble des processus permettant le développement du système nerveux depuis les étapes les plus précoces de sa formation in utero jusqu'aux étapes plus tardives de maturation à l'adolescence aboutissant au système nerveux adulte. Les travaux de ces quarante dernières années ont conduit à proposer un modèle neurodéveloppemental des troubles psychiatriques, notamment schizophréniques, sur la base d'arguments génétiques, épidémiologiques et d'imagerie. Ce modèle propose que l'apparition de la maladie soit liée à une/des anomalie(s) dans les processus de formation (neurodéveloppement précoce) et de maturation (neurodéveloppement tardif) du système nerveux, sous l'effet combiné de facteurs génétiques et environnementaux. Dans ce contexte, ce travail de thèse vise à préciser les effets des anomalies neurodéveloppementales sur les troubles psychiatriques, notamment schizophréniques à travers l'étude de différents marqueurs. La première étude a pour objectif d'étudier les corrélations entre deux marqueurs du développement cérébral précoce : un marqueur clinique (les signes neurologiques mineurs) et un marqueur en imagerie (la sulcation du cortex cérébral) dans une population de sujets atteints de schizophrénie. Une corrélation entre ces deux marqueurs est mise en évidence : l'index de sulcation est d'autant plus faible que les sujets présentent des signes neurologiques mineurs significatifs. Notre conclusion est que l'étude combinée de différents marqueurs peut permettre d'isoler des sous-groupes de patients ayant eu des atteintes neurodéveloppementales précoces plus marquées. La deuxième étude a pour objectif de caractériser l'effet de différents marqueurs d'anomalies neurodéveloppementales précoces sur le fonctionnement cognitif de sujets atteints de schizophrénie. L'effet sur le contrôle exécutif (mesuré par la tâche du Trail Making Test) de marqueurs cliniques (signes neurologiques mineurs, latéralisation manuelle) et en imagerie (sulcation du cortex cingulaire antérieur et élargissement des ventricules ventraux) est mesuré en recherchant les effets principaux et les interactions entre chaque marqueur. Nous trouvons des interactions entre différents marqueurs, avec principalement un effet de sommation non-linéaire. Notre interprétation est que les différents marqueurs reflètent des atteintes distinctes, bien que toutes précoces, du développement cérébral avec un effet final commun sur les fonctions exécutives. La troisième étude a pour objectif de préciser la spécificité de la sulcation comme marqueur d'anomalies neurodéveloppementales précoces à travers son étude dans une population de sujets adultes présentant un trouble du spectre autistique (TSA), pathologie débutant dès la petite enfance, en lien évident avec des atteintes neurodéveloppementales précoces. Des anomalies de sulcation du cortex cingulaire antérieur, similaires à celles observées chez les patients atteints de troubles schizophréniques, sont détectées chez les patients présentant un TSA. Ces résultats sont en faveur d'anomalies neurodéveloppementales précoces partagées entre différentes pathologies psychiatriques : les modifications de la sulcation corticale sont spécifiques non pas d'un trouble donné mais de la précocité des atteintes. En conclusion, nous proposons que l'étude des anomalies neurodéveloppementales soit intégrée dans une approche dimensionnelle en psychiatrie
The term neurodevelopment in its broadest sense refers to all of the processes encompassing development of the nervous system from the earliest stages of formation in utero to later stages of maturation during adolescence to produce the fully functional adult nervous system. Work over the last thirty years has led to a neurodevelopmental model of human psychiatric disorders, including schizophrenia, based on genetic, epidemiological and imaging evidence. This model asserts that disease is fundamentally linked to or develops from abnormality(s) in the formation processes (early neurodevelopment) and maturation (late neurodevelopment) of the nervous system due to a combination of genetic and environmental factors. In this context this thesis aims to clarify the effects of neurodevelopmental abnormalities on psychiatric disorders, including schizophrenia, through the study of different markers. The first study aims to investigate correlations between markers of early brain development: a clinical marker (neurological soft signs) and an imaging marker (sulcation of the cerebral cortex) in a population of subjects with schizophrenia. A correlation between these two markers is presented: the sulcation index was found to be lower in subjects that had significant neurological soft signs. We concluded that the combined study of different markers may help to isolate subgroups of patients with greater early neurodevelopmental damage. The second study aims to characterize effects of different markers of early neurodevelopmental abnormalities on cognitive functioning in patients with schizophrenia. Effects on executive control (as measured by the Trail Making Test) were correlated with clinical markers (neurological soft signs, handedness) and imaging (sulcation of the anterior cingulate cortex and enlargment of the ventricles). We found interactions between different markers with a mainly non-linear summation effect. Our interpretation is that different markers reflect separate insults, though all early, on brain development with a common final effect on executive function. The third study aims to clarify the specificity of sulcation as a marker of early neurodevelopmental abnormalities by studying a population of adult subjects with autism spectrum disorder (ASD), a patholody beginning in early childhood and linked with evidence of early neurodevelopmental damage. Sulcation abnormalities of the anterior cingulate cortex, similar to those observed in patients with schizophrenia are detected in patients with ASD. These results suggest early neurodevelopmental abnormalities are shared by different psychiatric disorders and that changes in cortical sulcation are not specific to a given disorder but the early damage. In conclusion, we suggest that the study of neurodevelopmental abnormalities should be integrated into a dimensional approach in psychiatry

Le trouble obsessionnel compulsif (TOC) en tant que pathologie homogène est caractérisé par l’association d’obsessions et de compulsions. Les obsessions sont des pensées, idées, ou images intrusives générant chez le patient de l’anxiété. Les compulsions correspondent à des comportements répétitifs ayant pour objet de neutraliser l’anxiété générée par les obsessions. Bien que le patient ait conscience du caractère absurde de ses symptômes, il doit les réaliser. La maladie entraîne une altération marquée de la qualité de vie des patients et un coût socio-économique important. Le traitement repose sur une prise en charge en thérapie cognitivo-comportementale associée à des traitements antidépresseurs pouvant être potentialisés par des traitements neuroleptiques ou thymorégulateurs. Une certaine proportion de patients (40-60%) reste symptomatique malgré un traitement bien conduit, et certains présentent une forme si sévère qu’elle conduit à un handicap majeur et représente un enjeu de santé publique. La stimulation magnétique transcrânienne répétée et la stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique pourraient constituer une option thérapeutique pour la prise en charge de ces patients résistants. Ces techniques thérapeutiques non invasive et invasive, respectivement, offrent l’opportunité d’une approche thérapeutique novatrice, basée sur la physiopathologie de cette pathologie, et permettent de moduler sélectivement les dysfonctionnements des réseaux de neurones cortico-striato-pallido-thalamo-corticaux, limbiques et associatifs impliqués dans la genèse des symptômes. Bien que ces techniques thérapeutiques soient efficaces, 10 à 20% des patients ne répondent pas à ces traitements. Notre hypothèse est que, probablement, le TOC est une pathologie hétérogène et que certaines formes cliniques ne répondent pas aux traitements. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons choisi deux facteurs : les signes neurologiques mineurs (SNM) et l’insight. En utilisant la définition du TOC en tant que pathologie homogène, nous avons trouvé des signes neurologiques mineurs associés au TOC mais sans aucune corrélation avec la réponse thérapeutique. L’utilisation d’une définition hétérogène du TOC a permis de démontrer que les patients vérificateurs à faible insight présentaient plus de vérifications et avaient des troubles de la mémoire du travail. Il nous semble important de développer des travaux en considérant le TOC comme une pathologie hétérogène et d’aller vers une définition dimensionnelle de cette pathologie
Obsessive-compulsive disorder (OCD) as a homogeneous disease is characterized by obsessions (which cause marked anxiety or distress) and/or by compulsions (which serve to neutralize anxiety). The essential features of OCD are recurrent obsessions or compulsions that are severe enough to be time consuming (i. E they take more than 1 hour a day) or cause marked distress or significant impairment or significantly interfere with the individual’s normal routine, occupation functioning, or usual social activities or relationships with others. At some point during the course of the disorder, the person realizes that the obsessions or compulsions are excessive or unreasonable. The treatment of OCD involves a combination of psychotherapy (such as cognitivebehavioral) and pharmacological therapies (serotonergic antidepressants and neuroleptics and / or mood stabilizers). A proportion of patients (40-60%) remain symptomatic despite wellconducted treatment, and some have a form so severe that it leads to major disability and represents a public health issue. For the treatment of these resistant patients, deep brain stimulation, adaptable and reversible technique, and rTMS transcranial magnetic stimulation (rTMS) offers the opportunity for a novel therapeutic approach, based on the pathophysiology of the disease, and to selectively modulate relatively dysfunctional cortico-striato-pallidothalamo-cortical, limbic and associative, neural networks involved in the genesis of symptoms. These therapeutic techniques are effective but 10 to 20% of patients do not respond to these treatments. Our hypothesis is that, probably, OCD is a heterogeneous disease and some clinical forms do not respond to treatment. To test this hypothesis, we chose two factors: Neurological soft signs (NSS) and insight. Using the definition of OCD as a homogeneous disease, we found that NSS do occur in OCD, but without any correlation with therapeutic response. Using a heterogeneous definition of OCD, we demonstrated that patients with poor insight showed more checking behaviour and had more memory déficits. Future research will be necessary with an OCD definition as a heterogeneous disease

Autisme et schizophrénie sont deux troubles psychiatriques neuro-développementaux. L’étude des formes précoces de schizophrénie, fréquemment associées aux troubles du spectre de l’autisme (TSA), a suggéré un possible continuum développemental entre ces troubles. Des arguments cliniques et épidémiologiques, et issus des études en génétique moléculaire ou en imagerie cérébrale, sont progressivement venus étayer cette hypothèse. Dans ce contexte, l’étude de la cognition sociale a fait l’objet d’un intérêt particulier, des altérations étant rapportées dans les deux troubles avec toutefois des résultats contrastés, révélant autant de points communs que de différences. Les relations entre altération de la cognition sociale et charge neuro-développementale ont par ailleurs été peu explorées. A travers nos trois études, nous avons confirmé l’existence d’altérations de la cognition sociale dans les TSA et la schizophrénie. Le MASC (Movie for the Assessment of Social Cognition), épreuve mixte et originale dont nous avons validé la version française, a permis de montrer une altération globale des capacités de mentalisation plus importante dans les TSA que dans la schizophrénie. Les Triangles Animés (épreuve d’attribution d’intention reposant sur un matériel non verbal) ont permis de révéler des différences qualitatives : tandis que l’hypomentalisation est commune aux deux troubles, l’hypermentalisation apparaît plus marquée dans la schizophrénie. Par ailleurs, à travers un continuum autisme-schizophrénie, l’altération de la cognition sociale était liée à la désorganisation de la pensée et du langage, et à l’importance des signes neurologiques mineurs (marqueur de vulnérabilité neurodéveloppementale). En outre, chez les sujets avec schizophrénie, l’hypermentalisation était corrélée à la précocité d’installation du trouble. Nos résultats soulignent l’intérêt de pouvoir repérer chez des patients adultes un trouble du développement. En ce sens, nous avons présenté les premiers éléments de validation d’un autoquestionnaire de dépistage des troubles du développement, permettant en population adulte un repérage rétrospectif des signes et symptômes d’autisme présents dans l’enfance. En conclusion, nos résultats apportent des arguments en faveur du continuum autisme-schizophrénie, en montrant l’existence d’une altération de la cognition sociale, dans ces deux troubles, corrélée à la charge neuro-développementale de façon trans-nosographique. Il existe toutefois des différences qualitatives. Un sous-groupe de sujets avec schizophrénie dont le trouble a débuté précocement semble par ailleurs se dessiner, caractérisé par une tendance à hyper-mentaliser et présentant une désorganisation plus marquée
Autism and schizophrenia are both neurodevelopmental psychiatric disorders. Research on early-onset schizophrenia, commonly associated to autism spectrum disorders (ASD), suggested a possible developmental continuum between both of these disorders. Clinical and epidemiological evidence, and research from molecular genetics or brain imaging, come to support this hypothesis. In this context, social cognition is a matter of special interest. Impairments are reported both in the two disorders, but with inconsistent results, revealing common features as well as differences. Otherwise, links between social cognition impairments and neurodevelopmental burden have been until now poorly explored. Through the contribution of our three studies, we confirmed the importance of social cognition impairment in autism and schizophrenia. The MASC test (Movie for the Assessment of Social Cognition), an original tool which was by our findings validated in a French version, revealed higher overall impairment of mentalizing capabilities in ASD than in schizophrenia. Animated Shapes (non verbal test of attribution of intentions) revealed qualitative differences: whereas hypomentalizing is common both to ASD and schizophrenia, overmentalizing seemed to be more important in schizophrenia. Furthermore, along a continuum between autism and schizophrenia, social cognition impairment was linked to thought and language disorganization, and to neurological soft signs (a marker for neurodevelopmental load). In addition, in subjects with schizophrenia, overmentalizing was correlated to the precocity of onset of the disease. Altogether, our results highlight the need to screen developmental feature in adulthood. In that way, we presented preliminary results in order to validate a developmental disorders screening self-rated questionnaire. As a conclusion, our results bring evidence in favour of a hypothesis of a continuum between autism and schizophrenia, showing a social cognition impairment in both disorders, correlated to the neurodevelopmental load existing in both of them in a transnosographic way. We contributed to emphasize the sub-group of subjects with schizophrenia with early-onset of disease, characterized by a tendency to overmentalizing and presenting a marked disorganization. Our work provides avenue to further studies, integrating neuroimaging and genetic data, that will help to advance in a deeper comprehension of the pathophysiology of autism and schizophrenia. Furthermore, we used and validated in this work promising tools to improve finely psychopathological evaluation and differential diagnosis in adults suffering from autism and from schizophrenia

Les maladies mentales représentent un ensemble catégoriel très hétérogène, même au sein d’une entité nosographique. L’approche multifactorielle rend compte de l’hétérogénéité clinique des troubles mentaux et du continuum entre certaines dimensions cliniques, voire entre le normal et le pathologique. Parmi ces dimensions, le phénotype psychotique constitue une dimension essentielle du trouble schizophrénique. L’approche dimensionnelle permet d’envisager la recherche d’expériences psychotiques dans la plupart des troubles mentaux ainsi qu’en population générale. Nous faisons l’hypothèse générale que certains troubles psychiatriques avec symptômes psychotiques pourraient être la résultante de l’interaction entre certains facteurs environnementaux précoces (traumatismes obstétricaux par exemple) et tardifs (consommation de toxiques, traumatismes) et le neurodéveloppement de l’individu. Un travail initial a été de rappeler les concepts de vulnérabilité en psychiatrie, et de prendre l’exemple du trouble schizophrénique pour réaliser une revue de la littérature sur les facteurs de risque en fonction de leur interaction précoce ou tardive avec le neurodéveloppement. Ensuite, dans le premier axe de recherche de la thèse, nous évaluons certains marqueurs neurodéveloppementaux précoces (signes neurologiques mineurs, latéralité, cognition). Notre premier travail, concerne la caractérisation clinique, neurologique et cognitive de 64 patients souffrant de trouble schizophrénique, en fonction de leur consommation de cannabis ou pas avant le début des troubles. Il apporte des éléments en faveur d’une charge neurodéveloppementale moins lourde chez les patients ayant consommé du cannabis, et de l’impact potentiel de cette substance chez des sujets vulnérables. Notre second travail, préliminaire, concerne l’impact clinique et cognitif de la latéralité chez les patients souffrant de schizophrénie (n=667) et de trouble bipolaire (n=2445). Nous apportons des arguments pour un poids neurodéveloppemental (mesuré avec cet indice) plus important dans la schizophrénie. Notre deuxième axe de recherche se concentre sur le tabagisme comme facteur environnemental tardif dans le trouble schizophrénique et le phénotype psychotique. Nous montrons dans deux travaux sur la cohorte FACE-SZ (n=361 ; n=474), que ces patients consomment presque deux fois plus qu’en population générale et qu’ils pourraient représenter un sous-groupe présentant des caractéristiques spécifiques d’un point de vue socio-démographique, clinique et thérapeutique. Dans un troisième travail préliminaire, nous comparons les fonctions cognitives de ces patients (n=785) et montrons que l’hypothèse d’automédication ne peut pas rendre compte à elle seule, de la forte prévalence du tabagisme chez ces patients. Dans un quatrième travail, nous étudions l’impact du tabagisme sur le phénotype psychotique dans une approche dimensionnelle, et montrons une association entre le tabagisme et certaines expériences de type psychotique dans un échantillon représentatif de la population générale américaine (NESARC, n=34653). Enfin dans un dernier axe de recherche nous nous intéressons au phénotype psychotique dans une population d’adolescents et jeunes adultes hospitalisés pour un premier épisode psychiatrique (n=50). Dans une étude préliminaire, nous montrons une forte prévalence des expériences de type psychotique chez ces jeunes adultes, quel que soit le diagnostic posé six mois à postériori, soulignant le caractère trans-nosographique du phénotype psychotique lors de l’émergence des troubles. L’ensemble de ce travail reflète l’hétérogénéité clinique des maladies mentales et l’importance de l’approche dimensionnelle et trajectorielle pour identifier des facteurs de risque (ou de protection). Les enjeux sont une meilleure compréhension étiopathogénique, des perspectives de prévention, et une prise en charge personnalisée des patients
Mental diseases represent a very heterogeneous categorical group, even within a given nosographic entity. Multifactorial approaches allow accounting for the clinical heterogeneity of mental disorders, the continuum between certain clinical dimensions, and even between the normal and the pathological. Among such dimensions, the psychotic phenotype constitutes an essential dimension of schizophrenic disorder. The dimensional approach allows for the search of psychotic experiences in most mental disorders as well as in the general population. We make the general hypothesis that certain psychiatric disorders with psychotic symptoms could be the result of the interaction between early- (obstetric traumas for example) and late- environmental factors (toxics, traumatisms) and the neurodevelopment of the individual. The initial step in this thesis work was to better define the concepts of vulnerability in psychiatry, and, based on the example of schizophrenia, to conduct a review of the literature on risk factors according to their early or late interaction with neurodevelopment. Subsequently, the first axis of research of the present thesis was to evaluate early neurodevelopmental markers (neurological soft signs, laterality, cognition). Our first work concerned the clinical, neurological and cognitive characterization of 64 patients suffering from schizophrenia, according to their cannabis use (or not) prior to psychosis. It provided evidence for a lower burden of neurodevelopment in cannabis users, and the potential impact of this substance on vulnerable individuals. Our second work concerns the clinical and cognitive impact of lateralization in patients with schizophrenia (n = 667) and bipolar disorder (n = 2445). We bring arguments for a neurodevelopmental weight (measured with this lateralization index) that is more important in schizophrenia. Our second axis of research focused on tobacco smoking as a late environmental factor in schizophrenia and psychotic phenotype. We showed in two studies on the FACE-SZ cohort (n = 361, n = 474) that SZ patients consumed almost twice as much as the general population and that they could represent a SZ subgroup with specific socio-demographic and clinical characteristics. In a third study, we compare the cognitive functions of these patients (n = 785) and show that the self-medication hypothesis alone cannot account for the high prevalence of their smoking. In a fourth work, we studied the impact of smoking on the psychotic phenotype with a dimensional approach, and showed an association between smoking and certain psychotic-type experiences in a representative sample of the US general population (NESARC, n = 34653). Finally, in a last line of research, we evaluated the psychotic phenotype in a population of adolescents and young adults hospitalized for a first psychiatric episode (n = 50). In a preliminary study, we show a high prevalence of psychotic-like experiences in these young adults, regardless of the diagnosis made six months afterwards, highlighting the trans-nosographic character of the psychotic phenotype during the emergence of different mental disorders. Overall, the present thesis underscores the clinical heterogeneity of mental illnesses and the importance of dimensional and trajectory approaches in identifying risk (or protective) factors, towards a better etiopathogenic understanding, better prevention opportunities, and a personalized patient care

Le Trouble de Stress Post-Traumatique (TSPT) se développe suite à une confrontation traumatique. Il se caractérise par une tétrade clinique : conduites d'évitement, hypervigilance, reviviscences et troubles cognitivo-émotionnels. Le TSPT a une prévalence de 1 à 7 % en Europe (vie entière), et de 20% en milieu militaire selon les missions. L’évolution clinique quelle que soit la prise en charge, montre que plus de 20 % des sujets résistent aux prises en charge et qu’environ 40% des sujets qui se rétablissent présentent des rechutes à plus ou moins long termes. Ainsi, pour une partie non négligeable des patientsle TSPT se pose comme une maladie chronique. Ce constat interroge les mécanismes du rétablissement chez ces patients qui permettent une réinsertion socio-professionnelle satisfaisante. Se rétablir d’une pathologie chronique met en jeu des ressources psychologiques, cognitives et sociales. Les données disponibles chez des patients souffrant de maladie chronique pointent l’importance de ressources psychologiques permettant une capacité d’autonomie et d’engagement social. Force est de constater que dans le cadre du TSPT, les ressources psychologiques soutenant le rétablissement ont peu été étudiées. Sur un plan neurocognitif, le TSPT s’accompagne d’atteintes cognitives exécutives touchant en particulier la mémoire souvent associées à des plaintes neurologiques encore peu explorées. Ces troubles neurocognitifs sont des facteurs de risque de chronicisation du TSPT impactant non seulement la qualité de vie des patients et mais aussi leurs possibilités de réinsertion socioprofessionnelles. Enfin, sur le plan social, le chemin du rétablissement et de la réinsertion, implique une socialisation satisfaisante. La socialisation n’est pas un processus linéaire mais elle est soumise à des changements constants perpétuels dans lesquels la qualité des interactions sociales jouent un rôle majeur. Si l’hypothèse d’un impact des symptômes cliniques du TSPT dans la socialisation de ces est licite, les données disponibles sont rares. Cette question est d’autant plus important pour les militaires souffrant de TSPT chronique, qui le plus souvent vont devoir quitter le milieu militaire et se resocialiser dans un monde civil. Ce travail doctoral ambitionne de mieux appréhender les mécanismes psychoneurosociologiques de la trajectoire de rétablissement chez les patients souffrant d’un TSPT chronique. Plus précisément, il s’attache à répondre à 4 questions. La première question est théorique. Elle vise à analyser les données de la littérature portant sur le rétablissement, et ses dimensions, dans les maladies chroniques psychiques pour proposer un cadre théorique du rétablissement et des interventions d’intérêt à évaluer pour le TSPT (article 1). Trois questions ont fait l’objet d’études de terrain : a) quelles sont les ressources psychologiques importantes pour le rétablissement et la réinsertion des TSPT ? ; b) Quels sont les signes neurologiques d’intérêt pour mieux appréhender la trajectoire évolutive du patient souffrant de TSPT ? ; et c) Quels sont les obstacles et leviers de socialisation pour les patients souffrant de TSPT ? Au terme de ce travail exploratoire, réalisé principalement chez des militaires souffrant de TSPT chronique, nous proposons des pistes de travail et des recommandations d’intervention pour améliorer le cheminement de ces patients vers un rétablissement permettant la réinsertion socio-professionnel
Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) develops following a traumatic confrontation. It is characterized by a clinical tetrad: avoidance behaviors, hypervigilance, revivals and cognitivo- emotional impairments. PTSD has a prevalence of 1 to 7% in Europe (lifetime), and 20% in the military depending on the missions. The clinical course, regardless of the care, shows that more than 20% of subjects are resistant to treatment and that about 40% of subjects who recover relapse at some point. Thus, for a significant part of PTSD patients arise as a chronic disease. This finding questions the recovery mechanisms in these patients that could allow satisfactory socio-professional reintegration.Recovering process from this chronic pathology involves the interplay of psychological, cognitive and social resources. The data available in patients suffering from chronic illness point to the importance of psychological resources which allow a capacity for autonomy and social commitment. It is clear that in the context of PTSD, the psychological resources supporting recovery need further investigation. On a neurocognitive level, PTSD is characterized by executive cognitive impairment affecting in particular the memory, often associated with neurological complaints that are still little explored. These neurocognitive disorders are risk factors for chronic PTSD, impacting not only the patients' quality of life and also their socio-professional reintegration possibilities. Finally, on the social level, the course of recovery and reintegration involves satisfactory socialization. Socialization is not a linear process but it is subject to constant perpetual changes in the quality of social interactions, a key feature in this process. While the hypothesis of an impact of clinical symptoms of PTSD in the socialization of these is legitimate, the available data are scarce. This issue is all the more important for soldiers with chronic PTSD, since most of them will have to leave the military environment and re-socialize in civilian world. This doctoral work aims to better understand the psychoneurosociological mechanisms of the recovery trajectory in patients suffering from chronic PTSD. More specifically, it focuses on 4 issues. The first one is theoretical. It aims to analyze the data in the literature on recovery, and its dimensions, in chronic mental illnesses in order to propose a theoretical framework for recovery and interventionsthat could be assessed in PTSD (article 1). Three issues on the subject of field studies: a) What are the important psychological resources for the recovery and reintegration of PTSD? ; b) What are the neurological signs of interest for better understanding the evolutionary trajectory of the patient suffering from PTSD? ; and c) What are the core characteristics (pro and cons) of socialization for patients suffering from PTSD? At the end of this exploratory work, carried out mainly on soldiers suffering from chronic PTSD, we propose lines of work/evidence and recommendations for intervention to improve course of their socio-professional reintegration

Un traitement possible de l'épilepsie partielle pharmaco-résistante consiste en l'exérèse de la région cérébrale responsable des crises. La difficulté est de localiser cette zone et d'en définir l'étendue. L'objectif de cette thèse est d'apporter des données permettant de préciser la localisation et le volume des régions pathologiques, en exploitant deux modalités : l'imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons) et l'EEGHR (EEG Haute Résolution : signaux cérébraux recueillis sur le scalp avec un nombre important d'électrodes et une fréquence d'échantillonnage élevée). En imagerie TEP, il s'agit de segmenter les zones d'hypométabolisme qui sont liées aux régions responsables des crises. Des méthodes de comparaisons statistiques à l'aide d'outils de type SPM (Statistical ParametricMapping) entre les images TEP de sujets pathologiques et de sujets sains ont été appliquées, en effectuant des tests d'hypothèse voxel à voxel entre les différentes images. Pour pouvoir être comparées à une population de référence, les différentes images ont subi des transformations non linéaires afin que chaque voxel corresponde à la même région anatomique chez tous les sujets. Deux algorithmes ont été appliqués : une méthode SPM classique et une méthode Block-Matching. Les résultats sont comparés par analyse subjective clinique et également sur des données simulées. En ce qui concerne l'EEG-HR, la localisation spatiale et temporelle de sources d'événements intercritiques (pointes et ondes lentes) a été réalisée par résolution du problème inverse. Ceci a permis de localiser les sources électriques intracérébrales d'intérêt qui sont à l'origine des signaux acquis sur le scalp. Enfin, une représentation des données multimodales (images TEP et signaux EEG-HR) dans un même référentiel a permis d'accroître les connaissances sur les relations existant entre les activités électriques et métaboliques et ainsi de mieux définir les régions épileptogènes.

Le système nerveux central est constitué de 3 types cellulaires majeurs : neurones, oligodendrocytes et astrocytes. Ces cellules dérivent toutes d'un précurseur commun capable d'auto-renouvellement, de prolifération quasi infinie in vitro et multipotentiel : la cellule souche neurale. Dans ce mémoire, nous avons étudié le rôle de la voie de signalisation Notch dans le déterminisme neurones versus cellules gliales, au cours du processus développemental qui conduit de la cellule souche neurale aux neurones, aux oligodendrocytes et aux astrocytes. Pour cela, nous avons utilisé le système in vitro des neurosphères, qui représente la descendance clonale des cellules souches neurales. La première partie de notre travail a consisté de mettre au point les cultures de neurosphères et à montrer que les neurosphères produisaient neurones, oligodendrocytes et astrocytes dans des proportions reproductibles. L'obtention de neurosphères à partir d'embryons Dll1LacZ, mutants pour le gène Delta like 1 (Dll1) a montré que Dll1 n'était pas nécessaire à la production et au maintien des cellules souches neurales. Les neurosphères mutantes Dll1Lac présentent une augmentation du nombre de neurones par rapport aux neurosphères de type sauvage. Cette augmentation a lieu aux dépens des cellules gliales, oligodendrocytes et astrocytes. Le phénotype des neurosphères mutantes peut être sauvé quand les neurosphères Dll1LacZ sont incubées en présence de milieu conditionné par des neurosphères sauvages pendant la phase de prolifération et/ou la phase de différenciation. Les expériences d'activation transitoire de la voie Notch par addition d'une forme soluble de ligand ont montré que la fonction Notch intervenait à deux stades de la neurogenèse : Dans une première étape, la voie Notch empêche les précurseurs de s'engager dans la voie de développement neuronal et les oriente irréversiblement vers la voie gliale. Dans une seconde étape, la voie Notch inhibe la différenciation neuronale et oligodendrocytaire, tandis qu'elle active la différenciation des astrocytes
The central nervous system comprises three major cell types: neurons, oligodendrocytes and astrocytes. All these cell-types derive from a common multipotential precursor cell, capable of self-renewing, and which is referred to as a neural stem cell. To elucidate the role of Notch signaling on the generation of neurons and glia, we made use of the in vitro neurosphère system which is clonally derived from neural stem cells through the selective action of EGF. Neurospheres prepared from Dll1lacZ mutant embryos display an increase of neurons at the expense of both oligodendrocytes and astrocytes. This mutant phenotype could be rescued when Dll1lacZ spheres were grown and/or differentiated in the presence of WT neurospheres conditioned medium. Time-dependant activation of Notch by soluble forms of ligands indicates that Notch acts in two steps. Initially, it acts on the cell fate choice by negatively regulating the neuronal fate and promoting the glial cell fate. In a second step, Notch promotes differentiation of astrocytes and inhibits differentiation of both neurons and oligodendrocytes

L'age adulte est une periode de la vie qui se caracterise a la fois par la poursuite d'un processus amorce pendant l'enfance et l'adolescence (acquisition et organisation des connaissances) et par l'amorce du vieillissement des capacites fondamentales de reception et de traitement de l'information qui se poursuivent et s'accentuent pendant la senescence. Ces deux aspects de la cognition sont mis en uvre de facon integree dans les processus de prise de decision en situation d'incertitude. Du fait des transformations liees a l'age dans ces deux aspects du fonctionnement cognitif, notre hypothese est que la prise de decision varie avec l'age sur le plan qualitatif et quantitatif. Cette hypothese generale a ete mise a l'epreuve dans trois travaux experimentaux. Pour les conduire, nous avons utilise la theorie de la detection du signal afin de dissocier, dans les performances des sujets, ce qui revient aux capacites de traitement de l'information (sensibilite d'un canal d'information) de ce qui revele des criteres de prise de decision. Les resultats indiquent que les sujets les plus ages adoptent dans toutes les situations des attitudes plus prudentes ou plus precises que ce que l'on trouve chez les jeunes. Ces differences sont dues notamment au fait que les sujets les plus ages definissent, sur la base de leur experience, des representations et des attentes differentes de celles des jeunes

La mélatonine est une neurohormone produite principalement par la glande pinéale de manière circadienne et agissant par l’activation de deux récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) appelés MT1 et MT2. La mélatonine régule de nombreuses fonctions physiologiques importantes. La régulation des niveaux de dopamine (DA) et de glucose en font partie mais nous ne savons pas clairement comment la mélatonine les régule.Les niveaux de DA extracellulaire sont principalement régulés par son transporteur (DAT) responsable de sa recapture dans les neurones présynaptiques afin de prévenir d’une hyperactivation des récepteurs dopaminergiques. Par conséquent, nous avons vérifié le rôle de DAT dans la régulation du système dopaminergique par le système mélatoninergique. Nous avons montré qu’en interagissant avec la forme immature non-glycosylée de DAT, MT1 et MT2 le retiennent dans le réticulum endoplasmique régulant ainsi son expression à la surface cellulaire et donc la recapture de la DA. De la même manière, les souris déficientes en MT1 ou MT2 ont montré une augmentation de la recapture de la DA dans les synaptosomes de striatum et une baisse de l’hypermotilité induite par l’amphétamine. Dans ce projet nous avons ainsi révélé un nouveau lien entre les systèmes mélatoninergiques et dopaminergiques basé sur la formation de complexes moléculaires entre les récepteurs de la mélatonine et DAT.Afin de mieux comprendre le rôle de la mélatonine dans la régulation des niveaux de glucose, nous avons ensuite étudié l’implication de variants génétiques de MT2 dans le développement du diabète de type 2 (DT2). Des études antérieures avaient montré que des variants naturels défectueux fonctionnellement étaient associés à un risque de développer le DT2. Afin de déterminer plus précisément les propriétés défectueuses en lien avec le DT2, nous avons mesuré l’activation spontanée et celle induite par la mélatonine de 40 variants MT2. Nous avons ainsi montré que des défauts d’activation des protéines Gαi et Gαz induite par la mélatonine et de recrutement spontané de la βarrestine-2 sont significativement reliés à un risque de développer le DT2. Les résultats expérimentaux corrélaient avec les prédictions de l’analyse sur le score d’évolution. Ce travail permettra de nouvelles avancées dans la recherche de traitements personnalisés pour les personnes portants les mutations sur MT2 afin qu’il retrouve une réponse non défectueuse.Le séquençage de 9393 personnes a permis l’identification de 32 variants naturels MT1. Le récepteur MT1 sauvage et les variants ont ainsi été caractérisés grâce aux techniques de transfert d’énergie par résonnance de bioluminescence (BRET). Nous avons montré que MT1 active les protéines Gαi/o, Gα12 et Gα15 et recrute la βarrestine-2. L’analyse des résultats par factorisation matricielle non linéaire a révélé l’existence de 5 clusters caractérisés par différents profils de signalisation. La modélisation 3D par homologie de MT1 a permis de déterminer l’impact de chaque variant sur l’activation du récepteur et ses interactions avec les protéines G et la βarrestine-2. Ce projet a ainsi permis de démontrer que des variants naturels sont très intéressant afin de comprendre les mécanismes d’action des RCPGs. En résumé, ce travail contribue à la compréhension des fonctions des récepteurs à la mélatonine et souligne leur importance dans la régulation du système dopaminergique et de l’homéostasie glucidique. Nos résultats offrent de nouvelles perspectives dans la recherche de nouveaux traitements personnalisés pour les patients souffrant d’un dérèglement du système dopaminergique ou de DT2
Melatonin is a neurohormone mainly released from the pineal gland in a circadian manner acting through two G protein-coupled receptors (GPCRs) called MT1 and MT2. Melatonin regulates many important physiological functions. Regulation of dopamine (DA) and glucose levels are two of them but how they do this is not clear.Extracellular DA levels are mainly regulated by its transporter (DAT) which mediates DA re-uptake into presynaptic nerve termini to prevent DA receptor hyperactivation in the presynaptic cleft. Consequently, we verified the role of DAT in the regulation of the DA system by melatonin. We showed that MT1 and MT2, by interacting with the immature non-glycosylated form of DAT retain DAT in the endoplasmic reticulum thus regulating DAT cell surface expression and DA reuptake. Consistently, mice with targeted deletion of MT1 and MT2 show markedly enhanced DA uptake in striatal synaptosomes and decreased amphetamine-induced locomotor activity. Collectively, we revealed here a molecular link between the melatonin and DA systems, which is based on the formation of a molecular complex between melatonin receptors and DAT.To better understand the role of melatonin on the regulation of glucose levels, we studied the involvement of genetic variants of MT2 in the development of type 2 diabetes (T2D). Previous studies showed that natural loss-of-function variants of MT2 associate with T2D risk. To determine more precisely the defective properties linked to T2D risk we monitored spontaneous and melatonin-induced activation of different signaling pathways by 40 MT2 variants. We show that defects in melatonin-induced Gαi and Gαz activation and spontaneous βarrestin-2 recruitment are most significantly associated to T2D risk. Experimental results correlated well with those predicted by evolutionary lineage analysis. This work will help to propose personalized treatments for MT2 variant carriers to recover their defective responses.Sequencing of 9393 individuals resulted in the identification of 32 natural MT1 variants. MT1 wild-type and variants were functionally characterized in bioluminescence resonance energy transfer (BRET) assays. We showed that MT1 activates Gαi/o, Gα12 and Gα15 proteins and recruits βarrestin-2. Analyzes of results by non-linear matrix factorization revealed the existence of 5 clusters characterized by different signaling profiles. Computational homology modeling of the 3D model of MT1 helped to determine the impact of each variant on receptor activation and interaction with G proteins and βarrestin-2. Collectively, our data illustrate that natural variants are powerful tools to understand the molecular basis of GPCR function. Overall, this work contributes to our understanding of the function of melatonin receptors and highlights their importance in the regulation of the DA system and glucose homeostasis. Our results will open new, personalized therapeutic options for patient suffering from a defective DA system or T2D

La mise en place d'un tissu requiert une régulation spatiale et temporelle très fine des processus de division cellulaire. Au cours de la neurogénèse embryonnaire du néocortex, les cellules progénitrices neurales produisent les neurones différenciés par vagues successives de divisions prolifératives et neurogéniques. Chez les rongeurs, les progéniteurs intermédiaires générés par les cellules de la glie radiaire ont un faible potentiel prolifératif. La décision du passage prolifération/différenciation est régulée par des mécanismes autonomes mais également dépendants des signaux extracellulaires. Les cellules postmitotiques influencent notamment la génération de nouveaux neurones par un signal de rétrocontrôle sur les cellules en division. D'autre part, les cellules immunitaires et vasculaires, qui se mettent en place conjointement aux réseaux neuronaux, sont également à la source de signaux qui influencent l'état prolifératif des cellules progénitrices. Dans ce travail, je me suis intéressée aux conséquences d'une dérégulation des programmes développernentaux embryonnaires, et en particulier, j'ai étudié le comportement prolifératif des progéniteurs dans le néocortex suite à une perte de neurones induite génétiquement. Notre travail se base sur un modèle murin qui présente une importante mort neuronale qui touche plus particulièrement les neurones générés pendant la première moitié de la neurogénèse du néocortex. Nous avons pu montrer, par des techniques d'immunohistochimie sur des coupes de cerveau, qu'une perte de ces neurones engendre une amplification du pool des progéniteurs intermédiaires et un raccourcissement de la longueur de leur cycle cellulaire chez l'embryon. L'état prolifératif des cellules de la glie radiaire n'étant pas modifié. Par traçage des progéniteurs en division, en utilisant des injections d'EdU à différents stades de développement, nous avons également pu montrer que l'amplification des progéniteurs intermédiaires entraine la génération plus importante des neurones des couches superficielles. En conséquence de la mort neuronale, nous avons observé une importante neuro-inflammation, mise en exergue par l'activation des cellules de la microglie. En éliminant les cellules microgliales, nous avons pu montrer qu'elles n'étaient pas la cause d'un changement du mode de prolifération des progéniteurs. De plus nous avons pu montrer la génération d'un nombre plus important de cellules de la glie radiaire basale, cellules qui ont connu une particulière expansion au cours de l'évolution des mammifères. Mes résultats illustrent une capacité du cortex cérébral et notamment des progéniteurs à compenser une perte de neurones des couches profondes pendant la période embryonnaire. Mes données montrent également que l'inflammation déclenchée, n'est pas la cause du changement de prolifération des progéniteurs basaux mais plutôt la perte spécifique des neurones qui sont générés pendant la première moitié de la neurogénèse
The neocortex, recently acquired by mammals during evolution, is a highly organized structure of the cerebral cortex. Its development during neurogenesis follows a very strict temporal and spatial program of events. Neurons are sequentially generated by the proliferative and neurogenic divisions of progenitor cells. The decision to switch from proliferative to differentiative divisions is controlled by both intrinsic and extrinsic mechanisms. Notable extrinsic regulation is provided by postmitotic neurons, which exert a regulatory feedback to progenitor cells to influence this decision. Immune and vascular cells, which penetrate the cerebral cortex during early neurogenesis, are also a source of extracellular signals influencing the proliferative state of progenitor cells. Growing evidence highlights that intrauterine brain injury contributes to neurological pathologies in patients after birth. One common cause of brain injury is a lack of oxygen supply from blood vessels, leading to tell death and inflammation in the brain. We employed a murine model to study this process by generating a transgenic mouse line in which extensive tell death of cortical neurons is induced for 4 days during early embryonic development (E10. 5 to E14. 5), through the action of the diphtheria toxin. As a consequence of tell death, these mutants display a significant reduction in the number of postmitotic neurons in the cortical plate. Furthermore, an activation of microglia, immune sentinels of the brain, is observed in the area afflicted by tell death, suggesting that this results in inflammation, together with a reduction of the vascular network. To understand how this impacts brain development, we looked 4 days after the induced inflammation, at E 1 8. 5, and could observe that the number of deep-layer neurons was decreased as expected. However, interestingly, the number of superficial layer neurons was increased in the mutant. These results suggest that progenitor cells compensate for tell death by precociously proliferating/over-proliferating to produce more neurons. This was consistent with the observation of a significant increase in dividing intermediate progenitors within the germinal subventricular zone at E14. 5, as shown by EdU labeling, which fardier showed a reduction in their cell-cycle length and in their increased generation of superficial layer neurons. Furthermore, we could observe an increased number of basal radial glia cells, which comprise progenitor cells that have particularly expanded during mammalian evolution. To understand more deeply whether the microglia were mediating this phenotype, we depleted the brain of microglia. No changes were found either in intermediate progenitor proliferation or in the blood vessel network. Our data demonstrate that massive neuronal tell death results in non-tell-autonomous changes in the mode of division of the proliferative compartment and in particular in the abventricular divisions, to generate the correct number of neurons after a major hypoxie insult. Together these results demonstrate that the cerebral cortex has the capacity to compensate and to adapt in accordance with its environment and is able to recover before birth